SFB 490 A6 Lohse/Herkel Thema: Rolle der Antigen
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SFB 490 A6 Lohse/Herkel Thema: Rolle der Antigen-Präsentation in der Leber für die Viruspersistenz Projektleiter: Prof. Dr. A. Lohse, Dr. Johannes Herkel I. Medizinische Klinik und Poliklinik der Johannes GutenbergUniversität Hepatitis B und C Virusinfektionen unterscheiden sich von anderen Virusinfektionen durch den sehr hohen Grad der Viruspersistenz mit nur unvollständiger Kontrolle der Virusreplikation durch Antigen-spezifische T-Zellen. Eine mögliche Erklärung hierfür ist der strenge Hepatotropismus dieser Viren einerseits, und das Toleranz-induzierende Milieu der Leber andererseits. Ziel unseres Projektes ist es, die Rolle der Antigen-Präsentation in der Leber als Mechanismus der Immuntoleranz gegenüber den Hepatitis-Viren und damit der Viruspersistenz zu untersuchen, und neue Wege der Toleranzdurchbrechung als mögliche Therapie aufzuzeigen. Dem Projekt liegt die Hypothese zu Grunde, dass Hepatitisviren in der Leber durch die ortsständigen Antigen-präsentierenden Zellen auf tolerogene Weise T-Zellen präsentiert werden, und hierdurch eine wirksame antivirale T-Zellantwort verhindert wird. Als wichtigste Antigen-präsentierende Zellen (APC) der Leber waren bisher KupfferZellen (KC) und sinusoidale Endothelzellen (SEC) identifiziert worden, wobei diese eher Immuntoleranz, bzw. eine TH2-Antwort zu induzieren scheinen. Dies gilt sowohl für CD4 als auch für CD8-Antworten. Im murinen Modell der CMV-Infektion soll nun untersucht werden, inwiefern dies auch für viral infizierte KC und SEC gilt. Weiterhin sollen die Zytokine und Chemokine identifizert werden, die zur Toleranzentstehung beitragen. Hier konnten bisher TGFß und Interleukin 10 in vitro beschrieben werden, beides Faktoren, die lokal in der Leber vermehrt vorhanden sind. Anhand TGFß-transgener Mäuse sowie transgener Mäuse mit dominant-negativem TGFß-Rezeptor soll die Rolle von TGFß in vivo charakterisiert werden. Für die Untersuchung der Rolle von IL10 stehen uns IL10-knock-out Mäuse zur Verfügung. Hier lassen laufende Untersuchungen vermuten, dass das Fehlen von IL10 mit dem Verlust der tolerogenen APC-Funktion von SEC und KC einhergeht. Untersuchungen an humanen Leberzellen zeigten ein hohes Maß an Synthese und Freisetzung von Chemokinen; insbesondere Hepatozyten weisen eine hohe basale CCL2-Synthese auf. Dies könnte ein weiterer Mechanismus der Toleranzentstehung in der Leber sein. In der kommenden Antragsperiode sollen diese Daten im murinen System überprüft und auf ihre funktionelle Bedeutung hin untersucht werden (Zugabe von Chemokinen bzw. neutralisierenden Antikörpern). Nach der Untersuchung von SEC und KC haben sich unsere Arbeiten zunehmend auf die Rolle von Hepatozyten als APC konzentriert, da Hepatozyten die eigentlichen Wirtszellen der Hepatitiserreger sind. Durch Etablierung einer Klasse II Transaktivator (CIITA) transgenen Maus haben wir ein Instrument in der Hand, mit der wir die Situation der entzündeten Leber, in der Hepatozyten aberrant MHC-II auf der Oberfläche exprimieren, nachahmen können. Hier konnten wir kürzlich zeigen, dass auch Hepatozyten als parenchymatöse Zellen in der Lage sind, lösliche Antigene an CD4+ T-Zellen zu präsentieren. Sogar primäre CD4+ T-Zellen können durch CIITA-transgene Hepatozyten stimuliert werden, allerdings resultiert wiederum vornehmlich eine TH2-Antwort. Zugabe proinflammatorischer Zytokine kann dies anscheinend aber beeinflussen. Dies legt die Hypothese nahe, dass Infektion von Hepatozyten primär Immuntoleranz gegenüber dem infizierenden Agens auslöst, dass aber in Anwesenheit eines pro-inflammatorischen Milieus eine effektive Immunantwort induziert werden kann. Entsprechend dieser Hypothese haben wir in der Leber von Patienten mit akuter oder fulminanter Hepatitis Interleukin 12 p40 finden können, welches in der normalen Leber wie auch bei chronischer Hepatitis nicht zu identifizieren war. Diese Befunde sollen weiter charakterisiert und ihre Bedeutung in Modellen muriner Virusinfektionen überprüft werden. 1 SFB 490 A6 Lohse/Herkel Projektrelevante Publikationen seit 1999 1. Kanzler S, Baumann M, Schirmacher P, Dries V, Bayer E, Gerken G, Dienes HP, Lohse AW. 2001. Prediction of progressive liver fibrosis in hepatitis C infection by serum and tissue levels of transforming growth factor-ß. J. Viral Hepatitis 8: 430 – 437 2. Kanzler S, Lohse AW, Keil A, Henninger J, Dienes HP, Schirmacher P, Rose-John S, Meyer zum Büschenfelde KH, Blessing M. 1999. TGF-ß1 in liver fibrosis: an inducible transgenic mouse model to study liver fibrogenesis. Am J. Physiol. 276: G1059-1068 3. Knolle P, Schmitt E, Jin SC, Germann T, Duchmann R, Hegenbarth S, Gerken G, Lohse AW. 1999. Induction of cytokine production in naive CD4(+) T cells by antigen-presenting murine liver sinusoidal endothelial cells but failure to induce differentiation toward Th1 cells. Gastroenterology 116: 1428-1440 Prof. Dr. med. Ansgar W.Lohse Persönliche Daten Geburtsdatum, -ort: 4. März 1960 in Mainz Ausbildung und beruflicher Werdegang Studium in Göttingen, London und Boston, Promotion 1987 in Marburg 1987 - 1989 DFG-Stipendiat; Weizmann Institute of Science, Israel. 1989 - 1996 Wissenschaftlicher Mitarbeiter der I. Med. Klinik und Poliklinik der Joh. Gutenberg-Universität Mainz 1990-1999 Projektleiter im SFB 311 (Immunpathogenese) 6/1994 Habilitation im Fach Innere Medizin seit 7/1994 Oberarzt an der I. Med. Klinik und Poliklinik der Johannes GutenbergUniversität seit 4/1996 Hochschuldozent (C2) seit 1999 Projektleiter im SFB 548 seit 2000 Projektleiter im SFB 490 seit 3/2000 apl. Professor Originalpublikationen seit 1997 1. Kernebeck T, Lohse AW, Groetzinger J. 2001. A bioinformatical approach suggests the function of the autoimmune hepatitis target antigen SLA/LP. Hepatology 34: 230-233 2. Kanzler S, Baumann M, Schirmacher P, Dries V, Bayer E, Gerken G, Dienes HP, Lohse AW. 2001. Prediction of progressive liver fibrosis in hepatitis C infection by serum and tissue levels of transforming growth factor-ß. J Viral Hepatitis 8: 430 – 437 3. Wies I, Brunner S, Henninger J, Herkel J, Kanzler S, Meyer zum Büschenfelde KH, Lohse AW. 2000. Identification of target antigen for SLA/LP autoantibodies in autoimmune hepatitis. Lancet 355: 355: 1510-1515 4. Kanzler S, Lohse AW, Keil A, Henninger J, Dienes HP, Schirmacher P, Rose-John S, Meyer zum Büschenfelde KH, Blessing M. 1999. TGF-ß1 in liver fibrosis: an inducible transgenic mouse model to study liver fibrogenesis. Am J Physiol. 276: G1059-68 2 SFB 490 A6 Lohse/Herkel 5. Knolle P, Schmitt E, Jin SC, Germann T, Duchmann R, Hegenbarth S, Gerken G, Lohse AW. 1999. Induction of cytokine production in naive CD4(+) T cells by antigen-presenting murine liver sinusoidal endothelial cells but failure to induce differentiation toward Th1 cells. Gastroenterology 116: 1428-1440 6. Schramm C, Helmreich-Becker I, Schirmacher P, Gerken G, Meyer zum Büschenfelde KH, Lohse AW. 1999. Combined immunosuppressive therapy with azathioprine and prednisolone in primary sclerosing cholangitis. Ann Intern Med. 131: 943- 946 7. Lohse AW, Dienes HP, Meyer zum Büschenfelde KH. 1998. Suppression of murine experimental autoimmune hepatitis by T-cell vaccination or immunosuppression. Hepatology 27: 1536-1543 8. Bayer EM, Herr W, Kanzler S, Waldmann C, Meyer zum Büschenfelde KH, Lohse AW. 1998. Transforming growth factor-ß1 in autoimmune hepatitis: correlation of liver tissue expression and serum levels with disease activity. J Hepatol 28: 803-811 4 Originalpublikationen mit J. Herkel wurden hier nicht doppelt gelistet. 3 SFB 490 A6 Lohse/Herkel Dr. med. Johannes Herkel Persönliche Daten Geburtsdatum, -ort: 11.12.1964, in Trier Ausbildung und wissenschaftlicher Werdegang 1984 Abitur 1985 – 1992 Biologiestudium, Universität Mainz; Diplom: sehr gut 1992 – 1996 Doktorarbeit: „Charakterisierung der Zielantigene antilymphozytärer Autoantikörper“; Note: magna cum laude 1996-1999 Postdoc bei Prof. Dr. Irun.R.Cohen, Dept. of Immunology und Prof. Dr. Varda Rotter, Dept. of Molecular Cell Biology, am Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israel seit 04.1999 Wissenschaftlicher Mitarbeiter an der I. Medizinischen Klinik der Universität Mainz Stipendien: 1991-1992 Förderungsstipendium der Universität Mainz 1993-1996 Förderung durch die Studienstiftung des deutschen Volkes 1993-1996 Teilnahme am Graduiertenkolleg “Molekulare und zelluläre Mechanismen der Pathogenese” in Mainz 1996-1998 Postdoktoranden-Stipendium der Minerva-Stiftung Originalpublikationen seit 1997 1. Herkel J, Heidrich B, Nieraad N, Wies I, Rother M, Lohse AW. 2002. Fine specificity of autoantibodies to soluble liver antigen and liver/pancreas. Hepatology, in press. 2. Bäres M, Wies I, Czaja AJ, Herkel J, Kanzler S, Cancado ELR, Porta G, Nishioka M, Simon T, C Dähnrich, W Schlumberger, PR Galle, AW Lohse 2002. Antibodies to Soluble Liver Antigen/Liver-Pancreas in Autoimmune Hepatitis From Different Countries: Detection by Standardized Enzyme Immunoassay and Western Blotting. Gut, in press. 3. Herkel J, Mimran A, Erez-Alon N, Kam N, Lohse AW, Märker-Hermann E, Rotter V, Cohen IR. 2001. Autoimmunity to the p53 protein is a feature of systemic lupus erythematosus (SLE) related to anti-DNA antibodies. J Autoimmunity 17: 63-69. 4. Wies I, Brunner S, Henninger J, Herkel J, Kanzler S, Meyer zum Büschenfelde KH, Lohse AW. 2000. Identification of target antigen for SLA/LP autoantibodies in autoimmune hepatitis. Lancet 355: 1510-1515. 5. Herkel J, Erez-Alon N, Wolkowicz R, Harmelin A, Ruiz P, Rotter V, Cohen IR. 2000. Systemic lupus erythematosus in mice, spontaneous and induced, is associated with autoimmunity to the carboxy-terminal domain of p53 that recognizes damaged DNA. Eur J Immunol 30: 977-984. 6. Erez-Alon N, Herkel J, Wolkowicz R, Ruiz PJ, Waisman A, Rotter V, Cohen IR. 1998. Immunity to p53 induced by an idiotypic network of anti-p53 antibodies: generation of sequence-specific anti-DNA antibodies and protection from tumor metastasis. Cancer Res 58: 5447-5452. 7. Ruiz PJ, Wolkowicz R, Waisman A, Hirschberg DL, Carmi P, Erez N, Garren H, Herkel J, Karpuj M, Steinman L, Rotter V, Cohen IR. 1998. Idiotypic immunization induces immunity to mutated p53 and tumor rejection. Nat Medicine 4: 710-712. 4 SFB 490 8. A6 Lohse/Herkel Herkel J, Brunner S, Meyer zum Büschenfelde KH, Lohse AW. 1997. Humoral mechanisms in T cell vaccination: Induction and functional characterization of anti-lymphocytic autoantibodies. J Autoimmunity 10: 137-146 5 6
