Bisphosphonate

Bisphosphonate in der klinischen
Onkologie
Gemeinsamkeiten und Unterschiede
NZW-Süd 2003
Dr. H.-P. Lipp
Universitätsklinikum Tübingen
Gliederung
• Tumor-induzierte Knochenkomplikationen
• Bisphosphonate (Struktur, Pharmakokinetik,
Verträglichkeit)
• Ziele einer Bisphosphonat-Therapie (aktuell
und zukünftig)
• Klinisch relevante Unterschiede zwischen
den Vertretern
• ASCO 2003 – aktuelle Topthemen zum
Einsatz von Bisphosphonaten
• Zusammenfassung
Tumor-induzierte
Knochenkomplikationen
Problematik der gesteigerten
Osteoklastenaktivität
Symptomatik und Komplikationen der
Hypercalcämie & Matrixdestabiliserung
Zahlen und Fakten zur Inzidenz
Hyperkalzämische Stoffwechsellage
korrigiertes Calcium (mM) = gemessenes Calcium (mM) + 0,02 x
(NW/Albumin g/l) –gemessenes Albumin (g/l)
• Leitsymptome:
• Adynamie, Müdigkeit, Obstipation, Übelkeit,
Polydipsie, Polyurie, psychische Alteration
• Bei einem weiteren Calcium-Anstieg
• Kardiale Symptome (Arrhythmien, DigitalisÜberempfindlichkeit, verkürzte QT-Dauer)
• Renale Symptomatik: Nykturie, Exsikkose
• Gastrointestinale Symptomatik (Erbrechen,
abdominelle Schmerzen, Obstipation)
• Neurologische Symptomatik (Muskelschwäche,
Hyporeflexie, Verwirrtheit, Bewußtseinsstörungen,
Depression, Verhaltensstörungen, Koma)
Mögliche Komplikation einer zunehmenden
Ausdünnung der Knochenmasse:
Oberschenkhalsfraktur
Inzidenz von Skelettmetastasen bei
verschiedenen Tumoren
Galasko 1996
•
•
•
•
•
•
•
Multiples Myelom
Mammakarzinom
Prostatakarzinom
Schilddrüsenkarzinom
Nierenzellkarzinom
Bronchialkarzinom
GIT Tumoren
79%
73%
68%
42%
35%
36%
5%
(47-85%)
(33-85%)
(28-60%)
(33-40%)
(30-55%)
(3-11%)
Häufigkeit der Komplikationen bei
Knochenmetastasen
Häufigkeit (%)
Knochenschmerzen
Pathologische Frakturen
Spinale Kompressionssyndrome
Knochenmarkkarzinose
Hyperkalzämie
50-90%
10-40%
<10%
<10%
10-20%
Bisphosphonate
Entwicklungsgeschichte
Wirkungsmechanismus
Einteilung in Generationen
Pharmakokinetische Aspekte
Verträglichkeit
Relative Wirkstärke verschiedener Bisphosphonate
(Med.Klin. 2000, 95 Suppl.II, 9-18)
Bisphosphonat (Handelsname)
Etidronsäure (DIPHOS, DIDRONEL)
Clodronsäure (OSTAC, BONEFOS)
Tiludronsäure (SKELID)
Pamidronsäure (AREDIA)
Alendronsäure (FOSAMAX)
Ibandronsäure (BONDRONAT)
Risedronsäure (ACTONEL)
Zoledronsäure (ZOMETA)
im Vergleich zu
Pyrophosphat
1
10
10
100
100-1.000
1.000-10.000
1.000-10.000
> 10.000
Therapeutisches Ziel mit Bisphosphonaten:
Apoptose der Osteoklasten
Clodronat: Nicht-hydrolysierbarer ATP-Antimetabolit
Zoledronat: Inhibition der Farnesyldiphosphat-Synthase
Pharmakokinetik der Bisphosphonate
• Geringe intestinale Absorption (1-5%). Absorption erfolgt im
proximalen Dünndarm über passive Diffusion
• Geringe Eliminationshalbwertszeit im Serum
(Schwankungsbereich: 30-120 min)
• Schnelle Aufnahme in den Knochen mit entsprechender
Anreicherung
• Sehr lange Halbwertszeit im Knochen (ca. 2 J.), skelettaler
First-Pass-Effekt: 30-70% (d.h. Einlagerung in die Knochen
während der 1. Passage)
• Rasche renale Elimination der nicht im Knochen
gebundenen Bisphosphonate (Anteil: 25-40%) via
glomerulärer Filtration und tubulärer Sekretion
• Keine Metabolisierung
Nebenwirkungen und Komplikationen der
Bisphosphonattherapie
• Verschlechterung der Nierenfunktion (v.a. bei
schneller Infusion ohne adäquate Hydrierung)
• Hypokalzämie (klinisch unbedeutend)
• Gastrointestinale Beschwerden (vor allem im
Rahmen der oralen Therapie; z.B.: Oberbauchschmerzen, Ösophagitis, Übelkeit & Erbrechen;
Häufigkeit: 5-10%)
• Osteomalazie (Etidronat, Pamidronat?)
• Akute-Phase-Reaktion (Aminobisphosphonate)
äußert sich in Abgeschlagenheit, Gelenkschmerzen
und Fieber
• Hautreaktion (selten)
Ziele einer Bisphosphonat-Therapie
• Behandlung der Hyperkalzämie
• Senkung der Knochenschmerzen (zusammen
mit anderen Therapieoptionen)
• Verminderung des Frakturrisikos und
Verringerung radiologischer Interventionen
(zusammen mit anderen Therapieoptionen)
• Verhinderung der Progression vorhandener
Skelettmetastasen
• Prävention der ossären Metastasierung
(adjuvante Therapie)
• Senkung des therapie-induzierten
Osteoporoserisikos
Phase-III-Studie 039: Effektivität von Zoledronat
(ZOMETA®) beim Prostatakarzinom1
4 mg ZOMETA
Prostata-Ca*
mit Knochenmetastasen
alle 3 Wochen (n= 214)
R
Placebo
alle 3 Wochen (n= 208)
Randomisiert
plazebokontrolliert
doppelblind
15 Monate
9 Monate Follow-Up
* steigender PSA-Wert an 3 aufeinander folgenden Terminen, systemische Therapie bei Einschluss, Baseline-Serumtestosteron <
50 ng/dL,
Serumkreatinin ≤ 3.0 mg/dL (265 µmol/L)
Prostatakarzinom: Reduktion der Skelettkomplikationen unter
Zoledronat im Detail1
33
Anteil der Patienten (%)
mit Ereignis
35
30
Zoledronat 4 mg (n= 214)
26
25
Placebo (n= 208)
25
20
17
15
8
10
6
7
4
5
4
2
0
1
0
Radiatio des Frakturen Spinal- Antineopl. Chirurg.
HyperkalKnochens
kompression Therapie Eingriffe am
zämie
Knochen
1. Data on file. Novartis Pharma
AG.
Zoledronic acid is effective in preventing and delayin
skeletal events in patients with bone metastases
secondary to prostate (PC) and renal cancer (RCC)
• Primärer Studienendpunkt: Patienten (%) mit skelettbedingten
Komplikationen SRE (pathologische Frakturen, Spinalkonpressionen,
Häufigkeit einer Strahlentherapie, Anzahl chirurgischer Eingriffe und
Chemotherapien)
• Sekundäre Endpunkte: Zeit bis zum ersten SRE, Morbiditätsrate, Zeit
zur Progression der skelettalen Läsionen
• Ergebnisse:
• Signifikante Reduktion der Patientenzahl mit SRE binnen 24 Monaten
(38% vs. 49%, p =0,029)
• Signifikante Verlängerung bis zum ersten Ereignis (488 Tage versus 321
Tage, p = 0,009)
• Zoledronat ist das erste Bisphosphonat, das sich gegenüber
Placebo im palliativen Setting bei Patienten mit Prostatakarzinom
oder Nierenzellkarzinom signifikant überlegen erwies.
Saad et al. ASCO 2003; A1523
Veränderung von Knochenmarkern unter
einer Therapie mit Bisphosphonaten
Pamidronat
Pamidronat
(Veränderung)
Plazebo
Plazebo
(Veränderung)
Signifikanz
Hydroxyprolin/
Kreatinin im
Urin
n = 116
Calcium/
Kreatinin im
Urin
n = 117
Alkalische
Phosphatase
im Serum
-20%
-27%
-29%
n = 109
+5%
n = 117
+19%
n = 114
+9%
p = 0,023
p < 0,001
p < 0,001
Hortobagyi et al. (J.Clin.Oncol. 1998; 16; 2038-2044)
n = 114
Prostatakarzinom:
Zusammenfassung der Ergebnisse1
 Zoledronat ist das einzige Bisphosphonat mit
bewiesener Effektivität in der Behandlung von
Skelettkomplikationen des fortgeschrittenen
Prostatakarzinoms
 Langzeiteffekte von Zoledronat:
- Weniger Skelettkomplikationen
- Mehr Zeit ohne Komplikationen (Frakturen
eingeschlossen)
- Bessere Schmerzkontrolle
- Gute Verträglichkeit
 Praktische Anwendung
- 4 mg über 15 Minuten
1. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer
or osteolytic lesions of multiple myeloma: A phase III, double-blind, comparative trial. Cancer J. 2001;7:377-387.
Randomized placebo-controlled trial of clodronate in
patients with primary operable breast cancer
(T.Powles et al. J.Clin.Oncol. 2002; 20; 3219-3224)
Parameter
Clodronate
Placebo
P-value
1600 mg/day
(not taken with food)
No of patients
530
539
Patients with bone metastases
11,9%
14,8%
0,127
Medication period (2 years)
2,3%
5,2%
0,016
Follow-up
9,6%
9,7%
0,73
Deaths (total)
18,5%
23,9%
0,047
Lost of follow-up
3,7%
2,0%
Median follow-up (days)
2011
2007
Effect of adjuvant clodronate on the incidence of bone metastases,
other metastases and survival in patients having surgery, radiotherapy
and/or drug treatment for primary operable breast cancer
Osteoporose-Prophylaxe mit Zoledronat i.v.?
(Reid IR et al. N.Engl.J.Med. 2002; 346; 653-661)
• Teilnahme von 352 postmenopausalen Frauen (45-80 J.)
mit einer Knochendichte an der LWS (L1-4) von 2 SD
unterhalb des Richtwerts für junge Erwachsene (höher
als bei diagnostizierter Osteoporose)
• Arme: Placebo, 0,25 mg q3M, 0,5 mg q3M, 1 mg q3M, 2
mg q6M, 4 mg einmalig zu Beginn der Studie
• Primärer Endpunkt: Knochendichte an der LWS
• Die Knochendichte-Werte (4,3%-5,1% nach 12 Monaten)
waren in allen Zoledronatgruppen (Z) signifikant höher
als in der Placebogruppe (p < 0,001). Zwischen den
Zoledronatgruppen gab es keine signifikanten
Unterschiede. Dieser Knochendichtezuwachs (von 5%)
wird auch durch Risedronat & Alendronat erreicht.
• Offene Frage: Welchen Einfluß hat das i.v.
Bisphosphonat auch das Frakturrisiko und die
Frakturrate?
Bisphosphonate
Gibt es klinisch relevante
Unterschiede?
Aktuelle Anwendungshinweise zum i.v. Einsatz
von Bisphosphonaten
BONEFOS
1500 mg einmalig oder 300 mg/Tag i.v. über max. 7
Tage. Anwendung mit 500 ml G5% oder NaCl 0,9%
über 2 Std.
AREDIA,
Dosis (15-90 mg) nach anfängl. Calciumspiegel im
PAMIDRONAT Serum. Inf.geschw. Richtet sich nach der
Konzentration und Indikation. Auf ausreichende
Rehydration bei Hyperkalzämiebehandlung achten
BONDRONAT
Dosis 4 mg (schwere Hyperkalzämie ≥ 3 mM), Dosis 2
mg (mäßiggradige Hypercalcämie (≤ 3mM);
Höchstdosis 6 mg; Infusion über 2 Std (500 ml NaCl
0,9%); nicht anwenden bei Serumkreatinin > 5 mg/dl)
ZOMETA
Dosis 4 mg (bei Hypercalcämie ≥ 3 mM): keine
Dosisanpassung bei leichter-mittelschwerer
Niereninsuffizienz (Serumkreatinin < 4,5 mg/dl).
Rekonstitution in 50 ml G5% od. NaCl 0,9% als 15 min
Inf.; auf ausreichende Hydratation achten
Indikation für Bisphosphonate
Aktueller Zulassungs-Status (09/2003)
• Morbus Paget
(Etidronat, Pamidronat, Alendronat)
• Tumor-Osteolysen
(Clodronat, Pamidronat, Zoledronat, Ibandronat)
• Tumor-Hyperkalzämie
(Clodronat, Pamidronat, Zoledronat, Ibandronat)
• Postmenopausale Osteoporosen
(Alendronat, Etidronat, Risedronat)
• Plasmozytom (Clodronat, Pamidronat)
• Heterotope Ossifikation (Etidronat)
Handelsübliche Bisphosphonate im Vergleich
Clodronat
OSTAC
Osteolyse
Hypercalcämie
Hypercalcämie:
Inf.dauer mind. 2 Stunden
(500 ml)
Oral: 1,6-2,4 g
Normocalcämie
nach 2-5 Tagen;
Wirkdauer: 2-3
Wochen
Pamidronat
AREDIA
Osteolyse
Hypercalcämie
TIH: 90 mg/6 h (500 ml)
MM: 90 mg/4 h
O.lysen: 90 mg/2 h
(20 mg/h bei Pat. Mit
Niereninsuffizienz)
Osteolysen, MM:
90 mg alle (3-)4
Wochen
Ibandronat
Hypercalcämie
BONDRONAT
Hypercalcämie:
2-4 mg/2 h (500 ml)
KI: Scr > 5 mg/dl
Normocalcämie:
innerhalb von 7
Tagen; Dauer bis
zum Rezidiv: 1819 Tage
Zoledronat
ZOMETA
Hypercalcämie bei Scr < 4,5
mg/dl:
TIH: 4 mg/15 min Inf.
(auseichende Hydrierung)
Osteolysen: Erfahrungen bei
> 3 mg/dl?
Anwendung in
Abständen von 34 Wochen
Osteolyse
Hypercalcämie
Mammakarzinom: Multiple-event-Analyse1
•Risiko einer SRE unter Zoledronat bei allen Patientinnen um 20%, bei
osteolytischen Läsionen sogar um 30% niedriger als unter Pamidronat
Osteolyt.
Läsionen
p = 0,010
Alle
Patientinnen
p = 0,037
0
0,2 0,4 0,6 0,8 1
1,2 1,4 1,6 1,8 2
Relatives Risiko (Zoledronat vs. Pamidronat)
Vorteil für Zoledronat
Vorteil für Pamidronat
SRE = Skelettkomplikationen ohne Hyperkalzämie
1. Rosen L, Gordon D, Dugan W, et al. Zoledronic acid (4 mg) is more effective than pamidronate (90 mg) for treating bone metastases in breast cancer
patients with at least one osteolytic lesion. European Society for Medical Oncology, Nice, France, 2002, Abstract
Einsatz von
Bisphosphonaten
Neues von der American
Society of Clinical Oncology
ASCO 2003
Bisphosphonates
Place in therapy (ASCO 2002)
• Oral ibandronate (20 mg & 50 mg/day) lowers
the incidence of skeletal complications in breast
cancer patients with bone metastases (ASCO #
176)
• Phase I study of high dose calcitriol (4-30 µg
day tiw) and zoledronic acid ( 4 mg q4w)
resulted in no significant hypercalcemia or
hypercalcuria (ASCO #777)
• Safety of long term administration of
pamidronate [cumulative PMT dose: 810 mg
(range: 90-4250 mg)] in cancer patients: a
retrospective review of 88 cases (ASCO #1948)
Highlights ASCO 2003
• Orale Anwendung von Ibandronat (50 mg p.o./Tag)
über 96 Wochen erweist sich als eine wirksame,
palliative Therapieoption bei Patientinnen mit MammaCa. (Tripathy et al. A185)
• Die Verträglichkeit der oralen Therapie erweist sich als
gut. Die Inzidenz gastrointestinaler Nebenwirkung wird
geringer eingestuft als unter Clodronat (Diel IJ. et al.
A186)
• Die Anwendung von Clodronat (1,6 g/Tag) in der
adjuvanten Therapie (Behandlungszeitraum: ca. 5,5
Jahre) erweist sich als sicher und gut verträglich (66%
GID unter Clodronat und 56% GID unter Placebo) (Atula
et al. A100)
Highlights ASCO 2003
Long-term efficacy and safety of zoledronic acid compared with
pamidronate in treatment of skeletal complications in patients with
advanced multiple myeloma or breast cancer
• Erweiterter Beobachtungszeitraum (25 Monate versus 1213 Monate).
• Unter Berücksichtigung aller Gesamtereignisse, die sich in
Verbindung mit einem Tumor auf den Knochen ergeben
können, erwies sich Zoledronat 4 mg dem Pamidronat 90 mg
signifikant überlegen.
• Die Nebenwirkungsrate (z.B. Knochenschmerzen, Übelkeit,
Fatigue) ist in beiden Gruppen verleichbar. Diese
Beobachtung gilt auch für die Erhöhung der
Serumkreatininwerte
• Bei Mammakarzinom-Patientinnen ergab sich unter
Zoledronat ein signifikanter Vorteil (20%i HR-Reduktion) in der
durch Tumorosteolysen bedingten Kollagendestruktion (NTelopeptide im Urin) Die Messung dieses Parameters ist
sehr empfindlich (SRE, Progression, Tod)
Gordon, Rosen et al., A188; Coleman et al. A187, Brown et al. A2969
ASCO Highlights
Significant detoriation in renal function with the new
bisphosphonate, zoledronic acid (Johnson et al. A2968)
Diagnosis
n = 60
n with
increased
SCr = 14
%
(total: 23%)
Multiple Myeloma
18
7
39%
Breast Cancer
Prostate Cancer
25
15
3
4
12%
27%
Lung Cancer
2
0
0%
Renal dyfunction: increase in serum creatinine of ≥ 0,5 mg/dl over baseline.
Average duration of treatment: 7,6 months (15 min-inf.). Need for close monitoring
of renal function
Highlights ASCO 2003: Einsatz von Zoledronat
• Die Nierenverträglichkeit des Zoledronat 4 mg ist gegenüber
Placebo nicht signifikant unterschiedlich (Tchekmedyian et al
A2532)
• Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ist eine regelmäßige
Messung vor jeder Zoledronatgabe wahrscheinlich unnötig.
Engmaschigere Untersuchungen sind sinnvoll bei Patienten mit
bereits eingeschränkter Nierenfunktion oder potentiell
nephrotoxischer Komedikation (Kloth et al. A3036)
• AUC-Erhöhung in Patienten mit moderater Nierenfunktionsstörung (50-80 ml/min + 15%) bzw. mit moderater-schwerer
Nierenfunktionsstörung (30-50 ml/min + 43%) (Booth A2970)
• Die maximale Steigerung des Serumkreatininwerts bei 638
Patienten (BC: 355, PC: 154; MM: 129) lag bei 0,3 mg/dl (6
Infusionen zu je 17 min). Es kam zu 4,1% Therapieabbrüchen
aufgrund veränderter Serumkreatininwerte (Vogel et al. A3031)
• Die schnelle Applikation erlaubt gegenüber Pamidronat einen
flexibleren Einsatz des Pflegepersonals (Wong et al. A2245)
Bisphosphonate – Gemeinsamkeiten & Unterschiede
Zusammenfassung
• Die handelsüblichen Bisphosphonate weisen Unterschiede in
ihrer Wirkstärke (Potenz), ihrem Indikationsspektrum bzw.
Studienspektrum (Hypercalcämie, ossäre Filiae; Tumorentität:
MM, Mamma-Ca., Prostata-Ca.) und ihrer
Applikationsmöglichkeit (oral, i.v. – Inf.geschw.) auf.
• In einer direkten Vergleichsstudien erwies sich Zoledronat 4 mg
dem Pamidronat 90 mg bei der Reduktion multipler skelettaler
Ereignisse als signifikant überlegen.
• Aktuelle Diskussionen in der klin.Onkologie beschäftigen sich
mit der langfristigen Wirksamkeit und Sicherheit
(Nierenverträglichkeit). Ein Routinemonitoring bei
Nierengesunden scheint nicht erforderlich
• Neue Indikationen könnten die i.v.-Gabe bei (therapieinduzierter) Osteoporose und der adjuvante Einsatz (z.B. beim
Mamma-Ca.) sein.