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Universitätsklinikum Ulm Zentrum für Innere Medizin Klinik für Innere Medizin II Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. med. W. Rottbauer Detektion und Charakterisierung der kardialen Beteiligung bei idiopathischen inflammatorischen Muskelerkrankungen mittels kardialer Magnetresonanztomographie Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm Nora Katharina Gerischer Berlin 2015 Amtierender Dekan: Prof. Dr. rer. nat. Thomas Wirth 1. Berichterstatter: Prof. Dr. med. Peter Bernhardt 2. Berichterstatter: Prof. Dr. med. Albert C. Ludolph Tag der Promotion: 17.06.2016 Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis ................................................................................................ 1. Einleitung ............................................................................................................. 1 1.1 Idiopathische inflammatorische Muskelerkrankungen .................................... 2 1.1.1 Polymyositis und Dermatomyositis ............................................................ 3 1.1.2 Nicht-spezifische Myositis .......................................................................... 8 1.1.3 Granulomatöse Myositis............................................................................. 9 1.2 Kardiale Beteiligung .......................................................................................... 9 1.2.1 Veränderungen in der kardialen Routinediagnostik ................................ 10 1.2.2 Labor ......................................................................................................... 11 1.2.3 Folgerungen ............................................................................................. 12 1.3 Magnetresonanztomographie (MRT) ............................................................. 12 1.3.1 Grundlagen der Magnetresonanztomographie ....................................... 13 1.3.2 Die kardiovaskuläre Magnetresonanztomographie................................. 15 1.4 Ziel der Studie ................................................................................................. 19 2. Material und Methoden ...................................................................................... 20 2.1 Patientenkollektiv ............................................................................................ 20 2.2 Allgemeine Diagnostik .................................................................................... 20 2.3 Durchführung der CMR-Untersuchung .......................................................... 21 2.3.1 Untersuchungsablauf ............................................................................... 21 2.3.2 Kontrastmittel ............................................................................................ 21 2.3.3 CMR-Protokoll .......................................................................................... 21 2.4 Datenauswertung ............................................................................................ 25 2.5 Laborchemische Parameter ........................................................................... 26 2.6 Neuromuskuläre Charakterisierung der Patienten ........................................ 26 2.7 Statistische Auswertung ................................................................................. 27 2.8 Einwilligung und Ethikvotum........................................................................... 27 3. Ergebnisse ......................................................................................................... 29 3.1 Patientenkollektiv ............................................................................................ 29 3.2 CMR- Beobachtungen im Gesamtkollektiv .................................................... 34 3.3 Laborparameter .............................................................................................. 37 3.4 Vergleich der Ergebnisse für Patienten mit und ohne LGE .......................... 37 3.5 Vergleich der Ergebnisse für Patienten mit normaler und verminderter LVEF ............................................................................................................................... 42 3.6 Vergleich der Ergebnisse für Patienten mit und ohne EGE >45% ............... 45 3.7 Vergleich der Myositis-Subgruppen ............................................................... 45 4. Diskussion .......................................................................................................... 49 4.1 Diskussion der Ergebnisse des Gesamtkollektivs ......................................... 49 4.2 Diskussion des Vergleichs von Patienten mit und ohne LGE ....................... 50 4.3 Diskussion des Vergleichs von Patienten mit LVEF>60% und <60% .......... 51 4.4 Charakterisierung des LGE ............................................................................ 53 4.5 Vergleich mit anderen Studien ....................................................................... 54 4.6 Schlussfolgerungen ........................................................................................ 55 4.7 Limitationen ..................................................................................................... 56 5. Zusammenfassung ............................................................................................ 58 6. Literaturverzeichnis .............................................................................................. 60 Danksagung.............................................................................................................. 67 Lebenslauf ................................................................................................................ 68 Abkürzungsverzeichnis BL Baseline BMI Body Mass Index BNP Brain Natriuretic Peptide CMR kardiovaskuläre Magnetresonanztomographie DICOM Digital Imaging and Communications in Medicine EGE Early Gadolinium Enhancement EGER Early Gadolinium Enhancement Ratio FU Follow-Up GM granulomatöse Myositis gRE globales relatives Enhancement LGE Late Gadolinium Enhancement LV linker Ventrikel LVDD linksventrikulärer enddiastolischer Diameter LVEDV linksventrikuläres enddiastolisches Volumen LVEF linksventrikuläre Ejektionsfraktion MRT Magnetresonanztomographie NSM nicht-spezifische Myositis NT-proBNP N-terminales Fragment von Brain Natriuretic Peptide RV rechter Ventrikel RVEDV rechtsventrikuläres enddiastolisches Volumen RVEF rechtsventrikuläre Ejektionsfraktion SSFP Steady-State Free Precession T1/T2 Zeitkonstanten in der Magnetresonanztomographie TSE Turbo Spin-Echo Einleitung 1. Einleitung Die idiopathischen inflammatorischen Skelettmuskelerkrankungen sind seltene Erkrankungen, bei denen es zur Beteiligung des Herzens kommen kann. Die Häufigkeit und das Ausmaß der pathologischen kardialen Veränderungen insgesamt werden in der vorhandenen Literatur mit 6%-75% sehr unterschiedlich angegeben [21, 34]. Abhängig davon, ob eine klinisch manifeste oder subklinische Beteiligung beschrieben wird, wie sich das Patientenkollektiv zusammensetzt, welche Definitionen für die Herzbeteiligung verwendet und welche Diagnostik genutzt wird, kommen die einzelnen Studien zu sehr unterschiedlichen Ergebnissen. Laut einiger Studien sind kardiale Veränderungen die häufigste Todesursache bei Patienten mit Myositiden [13, 32, 48]. Die wenigen vorhandenen Studien mit Patienten mit idiopathischen inflammatorischen Skelettmuskelerkrankungen zeigen, dass die kardiale Routine-Diagnostik, bestehend aus dem Elektrokardiogramm, der Echokardiographie und der Bestimmung von Herzenzymen im Blut, die zumeist subklinische kardiale Beteiligung im Rahmen dieser Erkrankungen unzureichend diagnostiziert. Es wäre bei den langjährigen Krankheitsverläufen der Myositiden wünschenswert, eine sichere Methode zur frühzeitigen Diagnostik einer kardialen Beteiligung zu haben, die auch eine gute Beobachtung des Krankheitsverlaufs am Herzen zulässt. Die kardiovaskuläre Magnetresonanztomographie hat sich als wichtige Methode zur Darstellung von Veränderungen am Herzen im Rahmen der koronaren Herzkrankheit, von Klappenerkrankungen, aber auch von Entzündungsprozessen am Herzen wie Myokarditiden etabliert [5, 18, 35]. Bisher gibt es nur vereinzelte Studien an kleinen Kollektiven, in denen Veränderungen am Herzen von Patienten mit Myositiden mit der kardialen Magnetresonanztomographie untersucht wurden. Mit der vorliegenden deskriptiven Arbeit haben wir nun erstmals an einem größeren Kollektiv untersucht, ob die kardiale Magnetresonanztomographie eine gute diagnostische inflammatorischen Methode ist, um Muskelerkrankungen bei eine Patienten mit idiopathischen kardiale Beteiligung früh zu 1 Einleitung erkennen, und wie sich diese kardialen Veränderungen in der magnetresonanztomographischen Bildgebung darstellen. 1.1 Idiopathische inflammatorische Muskelerkrankungen In einem ersten Versuch im Jahr 1975 zur Kategorisierung der Myositiden wurden diese von Bohan und Peter [6] in Polymyositis, Dermatomyositis, Juvenile idiopathische inflammatorische Myositis, Krebs-assoziierte Myositis und OverlapMyositis unterteilt. Die heute mögliche, bessere histopathologische Charakterisierung zeigt, dass die von Bohan und Peter erarbeiteten Kriterien nicht ausreichen, um Myositiden eindeutig zu klassifizieren [28]. Heute werden die Myositiden allgemein nach Ätiologie und Pathogenese in vier Gruppen unterteilt [29]: (1) idiopathische Myositiden (2) sekundäre Myositiden (3) kongenitale Myositiden (4) sonstige Myositiden Die idiopathischen entzündlichen Muskelerkrankungen (Gruppe 1) sind dabei heterogene, chronische Autoimmunerkrankungen, deren häufigste Vertreter die Polymyositis, Dermatomyositis und Einschlusskörperchenmyositis sind. Die Einschlusskörperchenmyositis wurde zunächst als Unterform der Polymyositis beschrieben, gilt heute aber als eigenständige Erkrankung im Formenkreis der idiopathischen Myositiden [22]. Alle Myositiden haben als gemeinsames Hauptsymptom eine progressive Muskelschwäche, oft begleitet von einem schweren allgemeinen Erschöpfungszustand. Zusätzliche Manifestationen außerhalb des Skelettmuskels sind häufig: Bei der Dermatomyositis gehört die Hautbeteiligung schon zu den Diagnosekriterien; Gelenkbeteiligungen, daneben kommen gastrointestinale bei Myositiden Manifestationen, aber auch Raynaud-Syndrom, pulmonale Manifestationen wie eine interstitielle Lungenerkrankung und kardiale Beteiligung vor. Pulmonale und kardiale Beteiligungen sind mit einer deutlich schlechteren Prognose assoziiert [30, 34]. 2 Einleitung Histopathologisch finden sich inflammatorische Zellinfiltrate mit Immunzellen im Skelettmuskel, die je nach Untergruppe unterschiedlich aussehen und lokalisiert sind. Typisch sind ein Nebeneinander von Degeneration, Regeneration, Nekrose und interstitiellen, mononuklearen Infiltraten [30]. Für die vorliegende Arbeit wurden Patienten mit Polymyositis, Dermatomyositis und nicht-spezifischer Myositis untersucht. Zum besseren Verständnis der Schwierigkeiten bei der Detektion einer kardialen Beteiligung bei diesen Erkrankungen sollen zunächst die in der Studie untersuchten Myositiden mit ihrer komplexen Klinik und der gängigen Diagnostik genauer vorgestellt werden. Im Anschluss wird die kardiale Beteiligung bei idiopathischen inflammatorischen Muskelerkrankungen mit den bisher üblichen Untersuchungsmethoden und der vorhandenen Literatur dargestellt, bevor die Magnetresonanztomographie und ihre Möglichkeiten in der kardialen Diagnostik erläutert werden. 1.1.1 Polymyositis und Dermatomyositis Äthiopathogenese und Epidemiologie Eine auslösende Ursache dieser Autoimmunerkrankungen ist nicht bekannt [12]. Die Polymyositis und die Dermatomyositis kommen gehäuft assoziiert mit Malignomen vor; nach Metaanalysen steigt bei Dermatomyositis-Patienten das Karzinomrisiko um das Vierfache [25, 62], bei Polymyositis-Patienten um das Doppelte. Dabei kann sich die Myositis bis zu 5 Jahre vor der malignen Erkrankung manifestieren. Beide Erkrankungen kommen häufiger bei Frauen vor und haben eine beschriebene Inzidenz von 4-10 Fällen pro 1 Million Einwohner pro Jahr. Die Dermatomyositis hat zwei Manifestationsgipfel, im Kindesalter und zwischen 50 und 70 Lebensjahren, während die Polymyositis in der Regel erst nach dem 50. Lebensjahr auftritt [30]. Diagnostik und Klinik Traditionell werden die von Bohan und Peter [6] entwickelten Diagnosekriterien zur Definition von Polymyositis und Dermatomyositis verwendet: (1) Progressive, symmetrische, proximale Muskelschwäche 3 Einleitung (2) Erhöhte Creatinkinase, Laktatdehydrogenase (3) Elektromyographische Veränderungen (4) Pathologische Muskelbiopsie (5) Charakteristische Hautveränderungen bei Dermatomyositis. Klinik Klinisch steht eine symmetrische, proximale Muskelschwäche im Vordergrund, vor allem die Muskulatur von Becken- und Schultergürtel ist davon betroffen. Die Muskelschwäche entwickelt sich langsam über Wochen bis Monate [6], ohne Beeinträchtigung der Sensibilität oder der Muskeleigenreflexe. Typischerweise fallen den Patienten alltägliche Tätigkeiten wie zum Beispiel das Aufstehen von einem Stuhl schwer. Bis zu 50% der Betroffenen leiden an Muskelschwund, Muskelkrämpfen und ausgeprägtem Muskelkater nach geringer körperlicher Belastung. Im Verlauf kann es zur Beteiligung der Rachenmuskulatur mit Schluckbeschwerden (19,1%) und Schwäche der respiratorischen Muskulatur (16%) kommen [13]. Pulmonale und kardiale Komplikationen zählen zu den häufigsten Todes ursachen bei Myositis-Patienten [30]. Die kardiale Beteiligung wird in einem späteren Abschnitt (Kapitel 1.2) detailliert für alle Myositiden gemeinsam vorgestellt. Pathognomonisch für die Dermatomyositis sind die Gottron-Papeln, die bei 80% der Patienten zu finden sind und sich als erythematös-violette, flache Papeln über der Dorsalseite der Interphalangeal- und Metacarpophalangealgelenke zeigen. Des Weiteren gilt ein heliotropes Exanthem der Augenlider als charakteristisch. Extramuskuläre Manifestationen sind häufig und legen nahe, dass einige Myositiden systemische inflammatorische Bindegewebserkrankungen sind [11]. Assoziierte Malignome, Vaskulitiden und Kollagenosen, dann als Overlap-Myositis bezeichnet, sind häufig [29]. Creatinkinase Patienten mit Polymyositis und Dermatomyositis zeigen zumeist erhöhte Werte für Muskelenzyme, von denen die Creatinkinase der wichtigste Marker ist. Die Creatinkinasen sind Enzyme im Sarkoplasma von Muskelzellen, die bei Schädigung derselben in den Blutkreislauf gelangen können [34]. Die Gesamt4 Einleitung Creatinkinase kann bei diesen Krankheitsbildern bis auf das 50fache erhöht sein [29]. Man unterscheidet drei Isoenzyme, die aus unterschiedlichen Geweben stammen: Die Creatinkinase-MM wird hauptsächlich im Skelettmuskel gebildet, die Creatinkinase-BB kommt in glatten Muskelzellen und im zentralen Nervensystem vor und die Creatinkinase-MB in Herzmuskelzellen. Die Creatinkinase-MB kann allerdings nicht als spezifischer Marker für kardiale Beteiligung bei Myositiden verwendet werden, da sie auch im embryonalen Skelettmuskel und im Skelettmuskel nach Verletzung gefunden worden ist. So zeigen auch Patienten mit Muskeldystrophie, mit inflammatorischer Myositis und im Zustand nach Operationen erhöhte Creatinkinase-MB-Werte [15, 26, 34, 41, 58]. EMG Die Elektromyographie zeigt bei 70-90% der Patienten myopathische Veränderungen. Häufig finden sich Spontanaktivitäten mit Fibrillationen oder auch positiven scharfen Wellen, polyphasische, kleine Motor-Unit-Potentiale und repetitive, hochfrequente Entladungen [30]. Muskelbiospie Die Muskelbiopsie ist obligat zur definitiven Diagnose einer Myositis und zum Ausschluss anderer Myopathien. Polymyositis und Dermatomyositis unterscheiden sich histologisch deutlich voneinander. So setzen sich die inflammatorischen Immunzellinfiltrate bei der Dermatomyositis vornehmlich aus CD4+ T-Zellen, Makrophagen, dendritischen Zellen und vereinzelten CD20+ B-Zellen zusammen. Sie befinden sich perifaszikulär und im Perimysium, das einen Muskelfaszikel umschließt [34]. Ein typisches Beispiel für die Histologie einer Dermatomyositis bei einem unserer Patienten ist in der Abbildung 1 gezeigt. Bei Polymyositis-Patienten dominieren CD8+ T-Zellen und Makrophagen im Infiltrat, das man innerhalb der Muskelfaszikel im Endomysium findet, das einzelne Muskelfasern umgibt [11]. Siehe dazu Abbildung 2. Zusätzlich finden sich bei beiden Entitäten Veränderungen wie Muskelfaserdegeneration, Nekrose und Regeneration [34]. 5 Einleitung Entzündungszellen im Perimysium Mittelgroßes Gefäß Abbildung 1: Bild einer Dermatomyositis in der Hämatoxylin-Eosin-Färbung: Entzündungszellen im Perimysium, wechselnde Kaliber der Muskelfasern (blaue Pfeile). Mit freundlicher Genehmigung von: Dr. Angela Rosenbohm, Neurologische Universitätsklinik am RKU, Ulm, 2012 6 Einleitung Abbildung 2: Bild einer Polymyositis mit typischem, geballten Infiltrat in der CD8Immunfluoreszenz-Anfärbung zur Darstellung der zytotoxischen T-Zellen im inflammatorischen Infiltrat im Perimysium. Mit freundlicher Genehmigung von: Dr. Angela Rosenbohm, Neurologische Universitätsklinik am RKU, Ulm, 2012 7 Einleitung Ein Frühzeichen der Entzündungsreaktion im Skelettmuskel ist neben den Infiltraten ein Ödem. Bei längerem Krankheitsverlauf kann es auch zu Muskelatrophien kommen [10]. Therapie Vor dem Hintergrund einer Autoimmunpathogenese beruht die Behandlung der Polymyositis und Dermatomyositis auf der Suppression des Immunsystems. Dies wird durch den Einsatz von Kortikosteroiden in Kombination mit Azathioprin und Methotrexat erreicht. Der Erfolg der Behandlung ist sehr unterschiedlich. In 40% der Fälle kann eine Remission erreicht werden, in 43% zumindest eine Verbesserung der Symptome [37]. 1.1.2 Nicht-spezifische Myositis Alle Patienten mit klinischen Symptomen einer entzündlichen Muskelerkrankung und entzündlichen histologischen Veränderungen in der Muskelbiopsie, die zwar die sichere Diagnose einer Myositis zulassen, aber die Kriterienkataloge für eine eindeutigere Klassifizierung nicht vollständig erfüllen, werden als „nicht-spezifische Myositis“ klassifiziert. Darunter fallen auch sekundäre Myositiden, die im Rahmen von systemischen oder Bindegewebs-Erkrankungen oder auch im Zusammenhang mit Infektionen auftreten können [29]. Die genaue Klassifizierung einer Myositis ist oft schwierig. Zum einen können im Krankheitsverlauf zusätzliche Merkmale auftreten, zum anderen sind die entzündlichen Veränderungen im Skelettmuskel oft nicht spezifisch genug. Eine retrospektive Studie von 2004 mit 165 Patienten macht diese Problematik deutlich: Bei 5% der Patienten war anfangs anhand der Histopathologie eine Polymyositis diagnostiziert worden, zum Zeitpunkt der nächsten Untersuchung hatten 5 von ihnen Merkmale einer Einschlusskörperchenmyositis entwickelt. Bei 58% der Patienten konnte keine eindeutige Zuordnung zu Polymyositis oder Dermatomyositis getroffen werden, im Laufe der Zeit entwickelten 25% dieser Patienten eine Bindegewebserkrankung [28, 51]. 8 Einleitung 1.1.3 Granulomatöse Myositis Die granulomatöse Myositis als Sonderform der „nicht-spezifischen Myositiden“ kann als Overlap-Syndrom im Rahmen einer systemischen Sarkoidose auftreten. Seltener tritt die granulomatöse Myositis auch ohne jegliche Anzeichen einer systemischen Sarkoidose auf, dann in der Regel bei Frauen in der Postmenopause [29]. Die Patienten mit granulomatöser Myositis können symptomfrei sein oder an einer klinisch manifesten Myopathie unterschiedlicher Ausprägung leiden. In der Muskelbiopsie sieht man nicht-verkäsende Granulome mit Riesenzellen [29]. Bei den in unserer Studie eingeschlossenen Patienten mit granulomatöser Myositis konnte nach gründlicher Diagnostik eine Sarkoidose ausgeschlossen werden. 1.2 Kardiale Beteiligung Vermehrte kardiovaskuläre Komplikationen bei Patienten mit Polymyositis und Dermatomyositis wurden erstmals 1899 beschrieben [42]. Die klinisch manifeste kardiale Beteiligung ist selten, gelegentlich wird von Fällen mit Herzinsuffizienz oder symptomatischen Reizleitungsstörungen bis zum kompletten atrioventrikulären Block berichtet. Hierbei ist zu bedenken, dass die Patienten durch ihre Grunderkrankung stark eingeschränkt sind und sich somit oft nicht mehr in dem Maße belasten, dass klinische Zeichen einer Herzinsuffizienz im Frühstadium auftreten könnten. Trotz mangelnder Symptome kann die Herzinsuffizienz also eine mögliche Todesursache darstellen. In einer AutopsieStudie von 1979 an 20 Polymyositis-Patienten hatten sich bei 45% der Patienten vor ihrem Tod klinische Zeichen von Herzversagen und bei 30% morphologische Myokardveränderungen bei der Autopsie gezeigt [14]. Laut einiger neuerer Studien bilden kardiale Ursachen mit 14,7%-55% die häufigste Todesursache bei diesem Patientenkollektiv [13, 32, 48]. So kam es bei den Myositis-Patienten einer Langzeit-studie von Danko et al. vermehrt zu kardial bedingtem Tod durch Herzversagen, Arrhythmien, Herzstillstand und Myokardinfarkt [13]. Andere Studien konnten diese hohen Inzidenzen einer klinisch manifesten Herzbeteiligung nicht bestätigen: So zeigten in einer Studie mit 32 Polymyositis-Patienten nur zwei 9 Einleitung Patienten klinische Symptome einer Herzbeteiligung [20, 45]. Subklinische Manifestation zeigen sich dagegen häufig im Zusammenhang mit der Polymyositis und Dermatomyositis, allen voran Reizleitungsstörungen und Arrhythmien [34]. 1.2.1 Veränderungen in der kardialen Routinediagnostik In der Routinediagnostik bekommen Patienten mit idiopathischen inflammatorischen Muskelerkrankungen in der Regel eine Elektrokardiographie und eine Echokardiographie, um eine kardiale Beteiligung auszuschließen beziehungsweise zu diagnostizieren. In Studien reichen die Auffälligkeiten in der Elektrokardiographie bei Patienten mit Polymyositis, Dermatomyositis oder Einschlusskörperchenmyositis von atrialen und ventrikulären Arrhythmien über Schenkelblock, atrioventrikulären Block, ventrikulären Extrasystolen, P-WellenVeränderungen und pathologischen Q-Wellen bis zu unspezifischen ST-StreckenVeränderungen [34]. Die Angaben über die Häufigkeit des Auftretens von elektrokardiographische Veränderungen variieren in den verschiedenen Studien zwischen 17,3%-81% [14, 21, 31, 49]. Insgesamt sind die im Elektrokardiogramm gefundenen Auffälligkeiten also bunt und unspezifisch. In der Echokardiographie konnten Veränderungen bei bis zu 42% [49] beziehungsweise 65% [21] der Patienten gefunden werden. Andere Studien wiederum stellten lediglich eine mit der Normalbevölkerung übereinstimmende Häufigkeit von Veränderungen (8%) fest. Vergrößerte linksventrikuläre enddiastolische Diameter (LVDD), hyperdynamische Kontraktionsmuster und Mitralklappenprolaps waren dabei die am häufigsten gefundenen Veränderungen [34]. Die variierenden Ergebnisse in bisherigen Studien können durch die stark divergenten Studienkollektive erklärt werden oder auch durch andere Ursachen wie abweichende Standards in der Diagnostik. Bisher konnte mit diesen Methoden keine einheitliche Inzidenz für eine kardiale Beteiligung bei idiopathischen inflammatorischen Muskelerkrankungen beschrieben werden. 10 Einleitung 1.2.2 Labor Troponin und Creatinkinase-MB Herzenzyme sind wichtige Marker für akute Herzmuskelschädigung, allen voran das Troponin und die Creatinkinase-MB. Der Troponinkomplex besteht aus den drei Untereinheiten Troponin C, Troponin T und Troponin I und liegt an Aktinfilamente gebunden im Muskel vor. Nach Calcium-Einstrom in die Muskelzelle reguliert der Troponinkomplex die Kontraktionsantwort der Muskelzelle. Laborchemisch hat sich das Troponin I als sensitivster Marker für eine kardiale Beteiligung bei Myositiden gezeigt. [58]. Das Troponin T, der geläufigste Herzmarker in der kardialen Routine-Diagnostik, ist ebenfalls ein guter Marker für Myokardschädigung, wird aber wie die Creatinkinase-MB auch in regenerierenden Skelettmuskelfasern exprimiert [9]. Sowohl das Troponin T als auch die Creatinkinase-MB sind deswegen bei Patienten mit Polymyositis und Dermatomyositis regelmäßig erhöht und korrelieren auch mit der Schwere der Myositis [16]. Für die Polymyositis und die Dermatomyositis wurden in einer Studie erhöhtes Troponin T bei 41% und erhöhtes Troponin I bei 2,5% der Patienten beschrieben. Erhöhte Werte für die Creatinkinase-MB zeigten 51% der Patienten [16]. Das Troponin T und die Creatinkinase-MB, die geläufigsten SerumMarker im klinischen Alltag für akute kardiale Schädigung, haben bei Myositis-Patienten also nur eine eingeschränkte Aussagekraft NT-ProBNP Das NT-ProBNP hat sich neben BNP (Brain Natriuretic Peptide, B-Typ Natriuretic Peptide) als Marker für eine eingeschränkte linksventrikuläre Pumpfunktion beziehungsweise eine Herzinsuffizienz etabliert. Die Marker besitzen einen hohen negativ prädiktiven Wert, so dass bei unterschwelligen Werten bei symptomatischen Patienten eine Herzinsuffizienz weitgehend ausgeschlossen werden kann. Bei Patienten mit diagnostizierter Herzinsuffizienz werden sie zur Risikoeinschätzung und zur Verlaufskontrolle bestimmt. Die Höhe der ermittelten Werte korreliert direkt mit der NYHA-Klassifikation für Herzinsuffizienz [33]. Das 11 Einleitung BNP wurde zuerst im Gehirngewebe nachgewiesen, später erst in deutlich höheren Konzentrationen im Herzmuskel [3, 47]. Pro-BNP ist das Vorläuferenzym zu BNP und wird in den Kardiomyozyten synthetisiert. Stimulus für Synthese und Ausschüttung können der mechanische Reiz bei vermehrter Wandspannung und die neurohumorale Stimulation durch vermehrt angeschwemmtes Noradrenalin und Angiotensin II sein [40]. BNP führt zu Vasodilatation, Natriurese, Diurese und Inhibition des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und senkt somit akut die Vor- und Nachlast des linken Ventrikels bei Volumenüberlastung desselben [40]. Bei der Sekretion wird vom Pro-BNP das N-terminale Ende, das NT-ProBNP, abgespalten und gemeinsam mit dem hormonaktiv wirksamen BNP sezerniert. NT-Pro-BNP und BNP zirkulieren also in derselben Konzentration im Blut, die Spiegel beider Parameter sind gleichermaßen aussagekräftig und können laborchemisch bestimmt werden. 1.2.3 Folgerungen Obwohl die häufigste Todesursache bei Patienten mit Polymyositis und Dermatomyositis kardiovaskuläre Ereignisse sind [13, 32, 48] und trotz der anerkannten Tatsache, dass autoimmune Entzündungen der Skelettmuskulatur auch den Herzmuskel angreifen können [54], ist die subklinische kardiale Mitbeteiligung bei Myositiden schwierig zu diagnostizieren und wird oft übersehen. Die in der kardialen Elektrokardiographie und Routinediagnostik Echokardiographie verwendeten zeigen Methoden meist keine wie oder unspezifische Veränderungen, während die Aussagekraft der laborchemischen Parameter bei Skelettmuskelerkrankungen eingeschränkt ist. Die Standarddiagnostik ist somit nicht ausreichend, um eine kardiale Beteiligung bei Myositiden sicher zu detektieren. 1.3 Magnetresonanztomographie (MRT) Die Magnetresonanztomographie hat sich in den letzten Jahren zu einem wichtigen Diagnoseinstrument entwickelt. Wie eingangs beschrieben, ist sie für den Nachweis und die Darstellung vieler Erkrankungen des Herzens bereits etabliert. Bevor wir die kardiovaskuläre Magnetresonanztomographie und ihre 12 Einleitung Anwendung in unserer Arbeit vorstellen, soll zunächst auf die Grundlagen der Magnetresonanztomographie näher eingegangen werden. 1.3.1 Grundlagen der Magnetresonanztomographie Der menschliche Körper besteht zu 46-75% (alters- und geschlechtsabhängig) aus Wasser; wobei die meisten Gewebe einen Wassergehalt von durchschnittlich 73% haben, Fettgewebe nur einen Anteil von 20% [46]. Der unterschiedlich hohe Wasser- und Fettgehalt von Geweben wird in der MRT-Bildgebung zur Gewebedarstellung genutzt. Sowohl wasserreiche, als auch fettreiche Gewebe enthalten einen großen Anteil an Wasserstoff, dem einfachsten chemischen Element. Die Wasserstoffatome besitzen einen Kern, ein positiv geladenes Proton, um das ein einzelnes negativ geladenes Elektron kreist. Die Protonen besitzen einen sogenannten Spin, der ihnen ein magnetisches Moment gibt. Dies macht sich die Magnetresonanztomographie zu Nutze: Durch Einwirkung eines starken äußeren Magnetfeldes und durch Einstrahlung eines Hochfrequenzimpulses kann die Ausrichtung der Spins geändert und somit das gesamte System angeregt werden. Dabei wird ein (relativ geringer) Teil der ursprünglich ungerichtet vorliegenden magnetischen Dipole parallel ausgerichtet (longitudinale Magnetisierung) und durch den eingestrahlten Hochfrequenzpuls kohärent ausgelenkt (transversale Hochfrequenzimpulses Magnetisierung). kehren die Protonen in Beim Abschalten des den Ruhezustand zurück (Relaxation). Dabei wird elektromagnetische Energie abgestrahlt, die wiederum von Antennen (sogenannten Spulen) detektiert wird, zum Beispiel bei 1, 5Tesla mit einer 60Mhz-Empfangsspule. Durch die Einstrahlung weiterer räumlich variierender Magnetfelder, der sogenannten Gradienten, kann das Signal letztendlich ortsaufgelöst und als Bild dargestellt werden [57]. Die Kontraste der MRT Bilder können sehr unterschiedlich sein und hängen von verschiedenen Parametern ab, von denen die wichtigsten nachfolgend kurz erläutert werden. Relaxationskonstanten T1 und T2 Die Zeit bis zur Rückkehr der Protonen in die ursprüngliche Ausrichtung des äußeren Magnetfeldes B0 ist für jedes Gewebe und jede Magnetfeldstärke 13 Einleitung spezifisch. Die longitudinale Relaxationskonstante T1 beschreibt die benötigte Zeit, um 63% der ursprünglichen longitudinalen Magnetisierung wiederzuerlangen [27]. Zusätzlich kommt es nach dem Abschalten des Hochfrequenzimpulses durch Spin-Spin-Wechselwirkungen und durch mikroskopische magnetische Fluktuationen zum Verlust der Kohärenz zwischen den angeregten Spins. Somit geht die durch die Anregung entstandene transversale Magnetisierung wieder verloren. Die Zeit, zu der nur noch 37% der anfänglichen transversalen Magnetisierung messbar sind, wird durch die transversale Relaxationskonstante T2 beschrieben [27, 44]. Die Erzeugung eines Bildes erfordert bei der überwiegenden Mehrzahl der Sequenzen eine mehrfache Anregung, bei der eine oder mehrere Bildzeilen aufgenommen werden. Die Zeit bis zur erneuten Anregung derselben Schicht nennt man Repetitionszeit [57]. Durch die Wahl von unterschiedlich langen Echound Repetitionszeiten können unterschiedliche Kontraste erzeugt werden. Klinisch spielen vor allem sogenannte T1- und T2-gewichtete sowie Protonen-Dichtegewichtete Bilder die Hauptrolle. In T1-gewichteten Bildern werden vor allem Gewebe mit kurzen Relaxationszeiten wie Fett mit hohem Signal (hyperintens) dargestellt. Die Zugabe von Kontrastmittel verkürzt lokal die Relaxationszeit, so dass auch hier meist T1-gewichtete Sequenzen angewendet werden. T2-gewichtete Sequenzen sind sensitiv für Gewebe mit langen Relaxationszeiten. Daher werden zur Darstellung von erhöhtem Wassergehalt in Gewebe (wie bei Ödemen oder Entzündungsprozessen) T2-gewichetete Sequenzen eingesetzt. Blut hat einen hohen Eisengehalt, so dass dort die Relaxationszeiten wiederum verkürzt sind und die entsprechenden Strukturen in der Regel mit speziellen Sequenzen untersucht werden [57]. Spin-Echo und Gradienten-Echo Die am häufigsten verwendeten Magnetresonanztomographie-Bildgebung Sequenzen sind zur kardiovaskulären Spin-Echo-Sequenzen und Gradienten-Echo-Sequenzen. 14 Einleitung Spin-Echo-Sequenzen werden durch Einstrahlung von zwei aufeinander folgenden Hochfrequenzimpulsen, einem 90° Anregungspuls gefolgt von einem 180° Refokussierungspuls, generiert. Durch die Veränderung der Repetitionszeit und der Echozeit wird der Einfluss von T1 und T2 eines Gewebes auf den Kontrast kontrolliert. Um die Aufnahmezeiten zu verkürzen, werden unter anderem Turbo Spin-Echo (TSE) Sequenzen verwendet. Dabei werden durch Einstrahlung multipler 180° Pulse nach dem initialen 90° Anregungspuls mehrere Echos generiert und die Bildaufnahmezeiten verkürzt. Bei Gradienten-Echo-Sequenzen werden wiederholt Magnetfeldgradientenpulse eingestrahlt, um Echos zur erzeugen [44]. Um bei den kurzen Repetitionszeiten ein ausreichend intensives Signal zu erhalten, werden hier reduzierte Pulswinkel verwendet. Die Spins werden dann nicht mehr um 90°, sondern zum Beispiel nur noch um 30° ausgelenkt [57]. 1.3.2 Die kardiovaskuläre Magnetresonanztomographie Die kardiovaskuläre Magnetresonanztomographie (englisch: Cardiovascular Magnetic Resonanance, CMR) bietet viele Vorteile im Vergleich zu anderen Untersuchungsmethoden am Herzen. In der magnetresonanztomographischen Bildgebung wird keine ionisierende Strahlung verwendet und sie gilt -unter Beachtung der Kontraindikationen- als sicher [39]. Damit eignet sich diese Untersuchungsmethode hervorragend für Verlaufsstudien, die regelmäßige Kontrolluntersuchungen notwendig machen. Für die Erforschung von langsam voranschreitenden Erkrankungen wie die Myositiden ist die Magnetresonanztomographie somit sehr gut geeignet. Zusätzlich ist es mit der CMR möglich gute bewegte Bilder vom Herzen zu machen und eine gesamte Herzaktion darzustellen. Aufgrund der guten Reproduzierbarkeit ist die CMR heute der Goldstandard für die funktionelle Analyse am Herzen [39]. Diese beinhaltet die Bestimmung der links- und rechtsventrikulären Volumina und Massen sowie der globalen und regionalen links- und rechtsventrikulären Funktion und Wanddicke. 15 Einleitung Die CMR ist außerdem eine wichtige Methode zur hochaufgelösten Darstellung des physiologischen Zustandes des kardialen Gewebes und bietet bei der Ischämiediagnostik auch gegenüber der nuklearmedizinischen Diagnostik wichtige Vorteile [39]. Aufgrund der beschriebenen Vorteile hat sich somit die kardiovaskuläre Magnetresonanztomographie als wertvolle und komplikationsarme Untersuchungsmethode für die Diagnose und Verlaufskontrolle von Myokarditiden und Perikarditiden [5, 35] etabliert. In einigen Studien wird sie bereits zur Detektion einer kardialen Beteiligung bei systemischen, inflammatorischen Erkrankungen wie Sarkoidose [53], Lupus erythematodes [2] oder systemischer Sklerodermie [52] genutzt. Auch in der Diagnostik von kardialen Veränderungen bei Muskeldystrophien wie Limb-Girdle-Muskeldystrophie 21 [19], Duchenne-Muskeldystrophie, Muskeldystrophie Becker-Kiener hat sich die CMR als nützlich gezeigt. So konnte in der Fallvorstellung einer Patientin mit Duchenne-Muskeldystrophie in der CMRBildgebung eine kardiale Beteiligung im Sinne von linksventrikulärer Dilatation, verminderter links- und rechtsventrikulärer Ejektionsfraktion sowie Kontrastmittelanreicherung gezeigt werden [55]. Patienten mit Muskeldystrophie Typ Becker-Kiener profitieren von der CMR für die frühe Diagnose von pathologischen Herzveränderungen wie Verschlechterung der linksventrikulären Ejektionsfraktion und Nachweis einer späten Kontrastmittelanreicherung als Indikator für Gewebeumbau [59, 60]. Es wurden einige Fälle publiziert, in denen die CMR zur Diagnostik von kardialer Mitbeteiligung bei Myositiden genutzt wurde. So wurden in einer Fallbeschreibung drei Patienten mit Myositis untersucht, bei zwei Patienten konnten späte Kontrastmittelanreicherungen und somit eine kardiale Mitbeteiligung durch die CMR gezeigt werden [50]. In einer anderen Studie wurden zwei Patienten mit Polymyositis und zwei mit Dermatomyositis mittels CMR evaluiert. Bei allen Patienten fanden sich späte Kontrastmittelanreicherungen mit zusätzlichen Hypokinesen in den von später Kontrastmittelanreicherung betroffenen Bereichen [4]. Aus der Klinik für Neurologie der Universität Ulm wurde schon von einem Patienten mit Overlap16 Einleitung Myositis berichtet, bei dem Kontrastmittelanreicherungen in den CMR-Aufnahmen beobachtet wurden signifikante bei grenzwertig späte niedriger Ejektionsfraktion und fehlender kardialer Klinik [43]. Bisher gibt es keine größeren Studien, die versuchen mittels CMR die Inzidenz der kardialen Mitbeteiligung bei Myositis-Patienten objektiv an einer Kohorte zu quantifizieren und die Veränderungen am Herzen zu charakterisieren. Kontrastmittel-verstärkte Aufnahmen Bei entzündlichen Prozessen am Herzen kann es zu verschiedenen Gewebeveränderungen kommen: Von Hyperämie, erhöhter Kapillarpermeabilität und Ödem als reversible Veränderungen bis hin zu irreversiblen Schäden wie Nekrose und Fibrose der Myozyten [61]. Diese reversiblen und irreversiblen Myokardschäden gemacht können werden. Kontrastmittelgabe Je in kontrastmittelverstärkten nachdem, ob aufgenommen die werden, Bilder Aufnahmen früh können oder sie sichtbar spät nach unterschiedliche Gewebeveränderungen darstellen [17]. Die Verwendung von Kontrastmittel kann eine Signalveränderung im untersuchten Gewebe bewirken. Für die CMR klinisch zugelassen sind Kontrastmittel, die auf paramagnetischem dreiwertigem Gadolinium Gd 3+ basieren. Dies wird, zur besseren biologischen Verträglichkeit eingebunden in Diethylentriaminpentaessigsäure, als Chelator verwendet. Das Kontrastmittel wird intravenös verabreicht und über die Niere unverändert ausgeschieden [27]. Bei eingeschränkter Nierenfunktion kann es zur Anreicherung des Kontrastmittels im Körper kommen. In sehr seltenen Fällen kann sich dann als schwere Nebenwirkung eine nephrogene systemische Fibrose ausbilden. Deswegen muss vor der Gabe von Gadolinium-haltigem Kontrastmittel die Nierenfunktion anhand des Kreatinin-Wertes bestimmt werden. Early Gadolinium Enhancement Frühe Kontrastmittelanreicherungen (englisch: Early Gadolinium Enhancement, EGE) in T1-gewichteten Sequenzen werden zur Darstellung von erhöhter Kapillarpermeabilität und Hyperämie genutzt, wie Entzündungen auftreten können [61]. Bereits sie im Rahmen von eine Minute nach der 17 Einleitung Kontrastmittelgabe werden die Bilder aufgenommen. Das Kontrastmittel verteilt sich in dieser frühen Phase in den intravaskulären und interstitiellen Raum. Normalerweise wird die Early Gadolinium Enhancement Ratio zur Diagnostik verwendet. Dabei wird zur Quantifizierung die Signalintensität des Myokards in T1gewichteten Sequenzen auf die Signalintensität des Skelettmuskels normalisiert. Bei Patienten mit Myositis würde die Normalisierung der Signalintensität des Myokards jedoch die Ergebnisse verfälschen, da der Wert für den Skelettmuskel durch Entzündung ebenfalls erhöht ist. Deswegen wird für Myokarditiden mit begleitender Myositis empfohlen, stattdessen den relativen Anstieg der Signalintensität des Myokards vor und nach Gadoliniumgabe auszuwerten und einen Anstieg von >45% als eindeutig pathologisch zu werten [18]. Late Gadolinium Enhancement Späte Kontrastmittelanreicherungen (englisch: Late Gadolinium Enhancement, LGE) in T1-gewichteten Late Gadolinium ermöglichen Enhancement (LGE)–Sequenzen Aussagen über myokardiale Umbauzonen und erlauben eine Quantifizierung der betroffenen Areale bei Myokarditis [1, 23, 61]. Die verstärkte Kontrastmittelanreicherung wird sowohl beim Infarkt als auch bei einer Inflammation durch eine Schrankenstörung der Myozyten im geschädigten Gewebe erklärt. Unterscheiden lassen sich die beiden Ursachen anhand von Ausprägung und Lokalisation des LGE: Bei einer Entzündung kommt es zu einer fleckig-diffusen, weniger intensiven Kontrastmittelanreicherung in den mittleren Wandschichten, während beim Zustand nach Myokardinfarkt subendokardiale oder transmurale Wandschichten mit einer intensiven, lokal begrenzten Kontrastmittelanreicherung betroffen sind [50]. Zur fleckig-diffusen Anreicherung kommt es in entzündlichen Arealen, weil dort noch viele lebende Herzmuskelzellen zwischen abgestorbenen vorhanden sind, während in einer Infarkt-Narbe alle Zellen nekrotisch sind [35]. Zur Diagnostik von entzündlichen Herzerkrankungen wird neben der funktionellen CMR-Bildgebung die Trias aus T2-gewichteten Sequenzen, T1-gewichteten Sequenzen vor und nach der Gabe von Gadolinium-haltigem Kontrastmittel (EGE) sowie aus Kontrastmittelspätaufnahmen (LGE) empfohlen [18]. 18 Einleitung 1.4 Ziel der Studie Mit der vorliegenden Studie sollten erstmals die Charakteristika einer kardialen Beteiligung in der kardiovaskulären Magnetresonanztomographie an einem größeren Kollektiv von Patientin mit idiopathischen inflammatorischen Myositiden beschrieben werden. Hierzu wurden 34 Patienten mit histologisch gesicherter Polymyositis, 13 Patienten mit Dermatomyositis, vier Patienten mit nicht- spezifischer Myositis und zwei Patienten mit granulomatöser Myositis untersucht. Zur Diagnostik einer Herzbeteiligung bei einer myositischen Grunderkrankung standen in den CMR-Untersuchungen die Veränderungen der Herzleistung und der Herzvolumina sowie das Verhalten des Gewebes bezüglich der frühen und späten Kontrastmittelanreicherung im Vordergrund. Mit den vorliegenden Daten sollte zudem an dem untersuchten Kollektiv zum ersten Mal die Inzidenz einer mittels kardiovaskulärer Magnetresonanztomographie erkannten, kardialen Beteiligung bei idiopathischen inflammatorischen Myositiden erfasst werden. 19 Material und Methoden 2. Material und Methoden 2.1 Patientenkollektiv Alle Patienten dieser prospektiven Studie wurden über das Muskellabor oder die Muskelambulanz der Neurologischen Universitätsklinik am RKU in Ulm rekrutiert. Einschlusskriterien für die Studie waren das Vorliegen einer entzündlichen Muskelerkrankung, die Sicherung der Diagnose durch eine positive Histologie, die Einwilligungsfähigkeit der Patienten über 18 Jahre, beziehungsweise das Einverständnis schriftlichen eines Erziehungsberechtigten Einverständniserklärung. sowie Zusätzlich das wurden Vorliegen beim einer Einschluss eventuell vorhandene Kontraindikationen für die CMR-Untersuchung wie das Tragen eines Herzschrittmachers, eines nicht-CMR gängigen Clips, eine Schwangerschaft oder auch Platzangst erfragt und ausgeschlossen. Alle Patienten erhielten eine primäre CMR Baseline-Untersuchung und einen Termin für eine erneute CMR-Kontrolluntersuchung (Follow-Up) nach circa sechs Monaten. Zeitnah zu der primären CMR-Untersuchung wurden die zu untersuchenden Laborparameter abgenommen. Waren die Zusatzuntersuchungen zum ersten Untersuchungstermin nicht durchführbar, so wurde versucht, sie bei der Follow-Up-Untersuchung zu gewinnen. 2.2 Allgemeine Diagnostik Bei allen Patienten wurde eine Anamnese erhoben. Die Patienten wurden nach bekannten kardiovaskulären Risikofaktoren [arterielle Hypertonie, Hyperlipoproteinämie, Diabetes Mellitus, familiäre Disposition für frühzeitige Koronare Herzkrankheit (bei Verwandten 1. Grades; männlich >55 Jahre, weiblich <65 Jahre), Raucheranamnese], kardialen Vorerkrankungen (Koronare Herzkrankheit, Akuter Myokardinfarkt), Klinik der Myositis (Muskelschmerzen, Muskelschwäche, allgemeine Erschöpfung) sowie dem aktuellen Befinden gefragt. 20 Material und Methoden 2.3 Durchführung der CMR-Untersuchung 2.3.1 Untersuchungsablauf Alle Patienten wurden mündlich aufgeklärt und mussten auf einem standardisierten Aufklärungsbogen ihr schriftliches Einverständnis für die CMRUntersuchung geben. Nach Überprüfung möglicher Kontraindikationen (wie MRTinkompatible Implantate, metallische Einschlüsse, großflächige Tätowierungen, bekannte Allergien auf Gadolinium-haltiges Kontrastmittel, Vorliegen einer Schwangerschaft, stillende Mütter) wurden sie in der Klinik für Innere Medizin II der Uniklinik Ulm untersucht. Die CMR-Untersuchung erfolgte nach dem StandardMyokarditis-Protokoll. Teil der Untersuchung ist die Gabe von Gadoliniumhaltigem Kontrastmittel über einen kubitalen Venenzugang. Die Untersuchung wurde auf einem Intera 1,5-Tesla Ganzkörper-Kernspintomographen (Philips Medical Systems, Best, Niederlande) mit 32-Kanal kardialer Oberflächenspule (Philips Medical Systems) durchgeführt. Während der Untersuchung wurden der arterielle Blutdruck, die Herzfrequenz und die Sauerstoffsättigung kontinuierlich und nicht-invasiv gemessen. Ein erfahrener Kardiologe war für die gesamte Untersuchungsdauer anwesend. 2.3.2 Kontrastmittel Als Kontrastmittel wurde Dotarem®-Injektionslösung (Guerbet, Cedex, Frankreich) mit Gadotersäure (als Megluminsalz) in der Konzentration von 0,5mmol/ml verwendet. 1ml Injektionslösung enthält 279,32mg Gadotersäure als Meglumingadoterat (aus DOTA 202,46mg und Gadoliniumoxid 90,62mg). Die empfohlene Dosierungsmenge beträgt 0,1-0,2mmol/kg Körpergewicht. Wir applizierten den Patienten eine gewichtsadaptierte Dosis von 0,2mmol/kg Körpergewicht, verteilt auf zwei Boli, über einen kubitalen Zugang. 2.3.3 CMR-Protokoll Zur Planung der Untersuchung erfolgten initial Steady State Free PrecessionSurveys (SSFP) in drei Raumrichtungen (axial, coronal und sagittal). 21 Material und Methoden SSFP-Sequenzen erzeugen mit kurzen Repetitionszeiten ein größeres Blutsignal und erlauben somit eine schnelle Abbildung des Blutes in den Herzkammern mit einer guten Kontrastierung zum Herzmuskel [57]. Cine-Aufnahmen erfassen die verschiedenen Herzphasen im gesamten Herzzyklus; die Bilder können am Ende als Film angesehen werden. Dies ermöglicht die funktionelle Analyse des Herzens, der Wandbewegungen und des Blutflusses [44]. Funktionsaufnahmen Für die Volumetrie wurden in Exspiration Cine-SSFP– Sequenzen (Repetitionszeit 3,4 ms, Echozeit 1,7 ms, Voxelgröße 1,9 x 1,9 mm, Flipwinkel α=55°, Schichtdicke 8 mm, kontinuierliche Schichten) in kontinuierlichen kurzen Achsen über den gesamten rechten und linken Ventrikel aufgenommen sowie Einzelschichten im 2-, 3- und 4-Kammerblick akquiriert. Gewebecharakterisierung Für die Gewebecharakterisierung wurden zunächst fünf parallele, T1-gewichtete Turbo Spin-Echo- (TSE-) Sequenzen (mit Body Spule) in transversaler Schnittführung aufgenommen (Repetitionszeit 1xRR, Echozeit 25 ms, Voxelgröße 1,4 x 1,5 mm, Flipwinkel α=90°, Schichtdicke 8 mm), den kompletten Thorax erfassend. Dann erfolgte die Gabe des ersten Bolus von Gadolinium-haltigem Kontrastmittel (0,1mmol/kg Körpergewicht). Eine Minute nach der Kontrastmittelgabe wurde die oben beschriebene Sequenz wiederholt. Hieraus lässt sich die frühe Kontrastmittelanreicherung des Myokards bestimmen. Im Anschluss erfolgte die zweite Kontrastmittelapplikation. Zehn Minuten nach der ersten Kontrastmittelgabe wurde die späte Kontrastmittelanreicherung mittels 3D Phasen-sensitiver Inversion Recovery Gradienten-Echo-Sequenz in der kurzen Achse über den gesamten linken Ventrikel sowie im 2-, 3- und 4-Kammerblick (Repetitionszeit 7,1 ms, Echozeit 3,2 ms, Voxelgröße 1,6 x 1,6 mm, Schichtdicke 8mm) erfasst. Diese Sequenzen sind Elektrokardiographie-getriggert. Der Inversionspuls erniedrigt die Signalantwort von normalem Myokard-gewebe und hebt dadurch Bereiche mit erhöhter Gadoliniumanreicherung hervor [18]. Gesundes Herzmuskelgewebe erscheint also dunkel, Myokard mit vermehrter später Kontrastmittelanreicherung (LGE) dagegen hell. 22 Material und Methoden Abbildung 3: Auswertung von Volumina und Funktion des linken und rechten Ventrikels in der kurzen Achse im CMR42-Analyseprogramm mit eingezeichneten endokardialen (rot im linken Ventrikel, gelb im rechten Ventrikel) und epikardialen (grün im linken Ventrikel, blau im rechten Ventrikel) Konturen. (Universitätsklinik Ulm, 2012) 23 Material und Methoden T1-gewichtete Aufnahme des Herzens, vor Gabe des Kontrastmittels. T1-gewichtete Aufnahme des Herzens, eine Minute nach Gabe des Kontrastmittels. Abbildung 4: T1-gewichtete Sequenzen mit angezeichneter myokardialer Kontur (pink) und Referenzkontur im Skelettmuskel (gelb) bei Patient B29. Das Analyseprogramm errechnet aus den beiden Aufnahmen vor und eine Minute nach Kontrastmittelgabe die veränderten Signalintensitäten im Myokard und im Skeletmuskel und damit das myokardiale Early Gadolinium Enhancement. (Universitätsklinik Ulm, 2012) 24 Material und Methoden 2.4 Datenauswertung Die akquirierten Bilder wurden pseudonymisiert und als DICOM-Bilder auf den Analyse-Computer übertragen. Mit Hilfe des kommerziell erwerblichen, kardialen Analysesoftware-Programms CMR42 3.4.1 (von Circle Cardiovascular Imaging Inc., Calgary, Canada) wurden die Aufnahmen von der Autorin ausgewertet. Funktionsanalyse Für die Volumetrie wurden die enddiastolische und die endsystolische Phase in den SSFP-Cine-Sequenzen in der kurzen Achse definiert und in diesen Bildserien manuell die endokardiale und epikardiale Kontur im linken und im rechten Ventrikel nachgezeichnet (Abbildung 3). Das Analyseprogramm errechnete daraus mit Hilfe von Scheibchensummation (Σ(Fläche*Schichtdicke)) die enddiastolischen und endsystolischen Volumina beider Ventrikel sowie die Ejektionsfraktion, das Schlagvolumen und die myokardiale Masse. Auswertung der Gewebecharakterisierung Für die Analyse des LGE im linken Ventrikel wurden im Kurzachsenpaket der LGE-Sequenzen ebenfalls manuell die endo- und epikardialen Konturen nachgezeichnet und Artefakt-haltige Areale von der Analyse ausgeschlossen. Anschließend wurde visuell ein Areal bestimmt, das sicher keine Kontrastmittelanreicherung zeigte, und als „myokardiale Referenzkontur“ für das Analyseprogramm markiert. Daraus konnte die Kontrastmittelanreicherung im restlichen Myokardgewebe prozentual auf die Myokardmasse bezogen (+/- 5fache Standardabweichung [7] ermittelt werden. Zur Beschreibung der Lokalisation des LGE im linken Ventrikel wurde das Standard-Linker-Ventrikel-17-Segment-Modell der American Heart Association [8] verwendet und der Befall der betroffenen Wandschicht mit subepikardial, intramural, transmural beziehungsweise subendokardial angegeben. In den T1-gewichteten Signalintensität im Transversal-Schnitten Myokard und im wurde Skelettmuskel der vor Anstieg und der nach Kontrastmittelgabe verglichen. Dazu wurden in den äquivalenten Schichten an denselben Stellen eine myokardiale Referenzkontur sowie eine SkelettmuskelReferenzkontur manuell eingezeichnet (Abbildung 4). Anschließend wurde der prozentuale Signalintensitätsanstieg des Myokards vor und nach 25 Material und Methoden Kontrastmittelgabe berechnet. Als Schwellenwert für einen pathologischen Signalintensitätsanstieg wurde ein prozentualer Signalintensitätsanstieg von mehr als 45% (>45%) definiert [18]. 2.5 Laborchemische Parameter Die Blutabnahme aus einer peripheren Vene für die laborchemischen Parameter Creatinkinase, Creatinkinase-MB, Troponin T oder Troponin I und NT-ProBNP erfolgte während des ambulanten Besuchs in der Klinik für Innere Medizin II der Uniklinik Ulm zur Untersuchung im Kardio-MRT oder auch während des stationären Aufenthaltes in der Neurologischen Klinik; Die Proben wurden im Labor des Instituts für Klinische Chemie der Uniklinik Ulm ausgewertet. Normwerte für die einzelnen Marker waren: Creatinkinase <200 U/I (Männer), <180 U/I (Frauen); Creatinkinase-MB (Masse) <6,73µg/l (Männer), < 3,77 µg/l (Frauen); Troponin T ≤14ng/l; Troponin I <0,05ng/l; NT-ProBNP ≤ 125pg/ml. 2.6 Neuromuskuläre Charakterisierung der Patienten Die Charakterisierung der Patienten beziehungsweise die Zuordnung der Erkrankung zu den Untergruppen Polymyositis, Dermatomyositis und nichtspezifische Myositis erfolgte in Zusammenarbeit mit der Muskelsprechstunde, dem Muskellabor und dem stationären Bereich der Neurologischen Universitätsklinik Ulm im Rahmen der klinischen neuromuskulären Routinediagnostik. Im ambulanten Bereich, teilweise auch im Zuge eines stationären Aufenthaltes, erfolgte die detaillierte klinisch-neurologische Untersuchung sowie die ausführliche elektrophysiologische Diagnostik (vor allem die Elektromyographie). Die definitive Diagnose wurde histologisch anhand der Muskelbiopsie gestellt. Im hauseigenen Muskellabor der Neurologischen Klinik wurden dazu alle zur Diagnosefindung notwendigen histologischen und immunhistochemischen Färbungen durchgeführt. Zur histologischen Routinediagnostik bei Muskelerkrankungen gehören dabei zunächst folgende Färbungen: Hämatoxylin-Eosin, Modified Gomori’s Trichrome, Cytochrome-c-oxidase/SDH (Cox-SDH), Myoadenylatdesaminase, ATPasen bei einem pH von 4,3/4,6/10,35, Saure Phosphatase, Perjodsäure-Schiff und Oil red 0. Zur genaueren Charakterisierung der vorhandenen Immunzellen wurden im 26 Material und Methoden Rahmen der immunhistochemischen Routinediagnostik noch weitere Färbungen verwendet: CD 20 B-Zell, CD 4+ T-Zell, CD 8+ T-Zell, CD 68+, C5b9 (Membrane attack complex), MHC I (Mean histocompatibility complex I). Zum Ausschluss einer Einschlusskörperchenmyositis als Differenzialdiagnose wurden in einigen Fällen zusätzlich noch Vimentin-, Ubiquitin, SMI 31-, TDP 43- und p62-Färbungen genutzt. 2.7 Statistische Auswertung Folgende Methoden wurden zur Reduzierung statistischer Fehler angewendet: Die Patienten wurden nach Diagnosestellung des Muskellabors und ohne Kenntnis der Klinik in die Studie aufgenommen. Ein formales Zufallsverfahren konnte aufgrund der geringen Fallzahlen nicht angewendet werden. Die Messungen wurden standardisiert und von unabhängigen Untersuchern durchgeführt. Die statistischen Analysen wurden mit MedCalc®12.1.4.0 und Graph Prism Version 5 durchgeführt. Für dichotome und kategoriale Variablen sind absolute und relative Häufigkeiten angegeben. In den univariaten Analysen von Gruppenunterschieden wurde für dichotome und kategoriale Analysen der zweiseitige exakte Fischer-Test durchgeführt. Da nicht von einer Normalverteilung ausgegangen werden kann, wurden für den Vergleich stetiger Zielgrößen der Median und die interquartile range [IQR] angegeben. In den univariaten Analysen für stetige Zielgrößen wurde der Mann-Whitney-U-Test (MWU-Test) durchgeführt. Alle statistischen Tests wurden anhand des Signifikanzniveaus 5% beurteilt. 2.8 Einwilligung und Ethikvotum Ein Teil der Patienten wurde bei Verdacht auf eine Myositis oder bei bekannter Myositis-Erkrankung in der Muskelsprechstunde nach seiner Bereitschaft gefragt, an dieser Studie teilzunehmen. In den meisten Fällen wurden nach positiver Muskelbiopsie die Patienten telefonisch kontaktiert und zu einer möglichen Studienteilnahme befragt. Bei Einwilligung zur Studienteilnahme wurde dann ein Termin zur Untersuchung im Kardio-MRT ausgemacht. Beim ersten Besuch des 27 Material und Methoden Kardio-MRTs erhielten alle Patienten zusätzlich standardisierte, schriftliche Einverständniserklärungen zur Unterschrift vorgelegt. Vor Beginn der Studie wurde ein Ethikantrag gestellt und die Bewilligung des Ethikrates der Universität Ulm eingeholt (angenommener Antrag Nr. 13/10). 28 Ergebnisse 3. Ergebnisse 3.1 Patientenkollektiv In der Studie wurden n=53 Patienten mit histologisch nachgewiesener idiopathischer inflammatorischer Muskelerkrankung untersucht. Insgesamt wurden 102 Patienten gefragt, ob sie an der Studie teilnehmen wollten, davon willigten 67 Patienten ein. Von den 35 Patienten, die eine Teilnahme absagten, waren n=5 gesundheitlich nicht in der Lage eine CMR-Untersuchung durchzuhalten, n=3 Patienten hatten einen Herzschrittmacher und n=1 Patient hatte einen Gefäß-Clip unklaren Materials im Gehirn. N=26 Patienten wollten sich nicht zur Verfügung stellen. Nach dem Ausschluss von Patienten mit Einschlusskörperchenmyositis (n=7) sowie der Korrektur der Diagnosen von weiteren n=7 Patienten durch das Muskellabor verblieben am Ende n=53 Patienten in der Studie. (Abbildung 5) Nicht alle Patienten schlossen die Studie ab. Abbildung 6 zeigt Anzahl und Gründe der Studienabbrüche. Anzahl Patienten im PM: N=34 Gesamtkollektiv DM: N=13 N=53 NSM: N=4 GM: N=2 Abbildung 5: Untersuchte Patienten und Diagnosen (Universitätsklinik Ulm, 2012) PM = Polymyositis, DM = Dermatomyositis, NSM = nicht-spezifische Myositis, GM = granulomatöse Myositis 29 Ergebnisse Anzahl Patienten mit BaselineCMR-Untersuchung: N=53 Anzahl Patienten, die keine Follow-UpCMR-Untersuchung erhielten: N=7 Begründung: 1) Patient nicht mehr erreichbar: N=2 2) Patient bricht Teilnahme ab: N=3 3) Follow-Up außerhalb des Studienzeitraums: N=1 4) Sehr schlechter Allgemeinzustand: N=1 Anzahl Patienten mit Baseline und Follow-UpCMR- Untersuchung: N=46 Abbildung 6: Flussdiagramm zu Studienabbrüchen (Universitätsklinik Ulm, 2012) CMR = Kardiovaskuläre Magnetresonanztomographie, 30 Ergebnisse Patientencharakteristika Die Histologie zeigte bei N=34 Patienten (64%) eine Polymyositis, bei N=13 Patienten (25%) eine Dermatomyositis, bei N=4 Patienten (8%) eine nichtspezifische Myositis und bei N=2 Patienten (4%) eine granulomatöse Myositis. Das mediane Alter der Patienten betrug 55 Jahre, die älteste Patientin war 82 und der jüngste Patient 17 Jahre alt zur Zeit des Einschlusses. 57% der Studienteilnehmer waren weiblichen Geschlechts. Die Patienten-Charakteristika inklusive der kardiovaskulärer Risikofaktoren, der Blutwerte für Creatinkinase, Creatinkinase-MB und NT-Pro-BNP sowie der myopathischen Symptome finden sich in Tabelle 1. Todesfälle N=1 Patient mit Polymyositis verstarb während des Studienzeitraumes, nach Abschluss der Studienteilnahme, aufgrund von Herzversagen im kardiogenen Schock. Dieser Patient hatte zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses bereits eine fulminante kardiale Beteiligung mit einer verminderten LVEF von 54% und LGE in 16% der linken Herzmuskelmasse. 31 Ergebnisse Tabelle 1: Patientencharakteristika und Laborwerte Angaben in Anzahl (%) oder Median [IQR] BMI = Body Mass Index NT-proBNP = N-terminales Fragment von Brain Natriuretic Peptide (Universitätsklinik Ulm, 2013) Alle Patienten N=53 Alter, Jahren 55,3 [45-66] Anzahl Frauen, n(%) 30 (57) Anzahl Männer, n(%) 23 (43) BMI, kg/m² 26,2 [22,6-29,1] kardiovaskuläre Risikofaktoren, anamnestisch Arterieller Hypertonus, n(%) 21 (40) Hyperlipidämie, n(%) 9 (17) Diabetes Mellitus, n(%) 4 (8) Rauchen, n(%) 10 (19) Familiäre Disposition, n(%) 13 (25) Anamnese Myalgien, n(%) 41 (77) Paresen, n(%) 44 (83) Erschöpfung, n(%) 36 (68) Labor Creatinkinase, U/I Creatinkinase-MB, μg/l NT-ProBNP, pg/ml 135 [87-342] 6,3 [2,3-12,9] 79 [38-262] 32 Ergebnisse Tabelle 2: CMR-Ergebnisse für das Gesamtkollektiv Angaben in Anzahl (%) oder Median [IQR]; CMR = Kardiovaskuläre Magnetresonanztomographie, LVEDV = linksventrikuläres enddiastolisches Volumen, LVEF = linksventrikuläre Ejektionsfraktion, LV Masse = linksventrikuläre Masse, RVEDV = rechtsventrikuläres enddiastolisches Volumen, RVEF = rechtsventrikuläre Ejektionsfraktion, EGE = Early Gadolinium Enhancement, LGE = Late Gadolinium Enhancement (Universitätsklinik Ulm, 2013) CMR-Parameter Alle Patienten (N=53) LVEDV, ml 134 [115-170] LVEF, % 66,6 [61,6-71,7] LV Masse, g 86 [73-107] RVEDV, ml 116 [100-139] RVEF, % 63,1 [60,6-67,2] EGE (%) 50,4 [38,6-59,4] EGE >45%, n(%) 31 (59) LGE, n(%) 33 (62) LGE, % der LV-Masse 4,4 [0-8,0] 33 Ergebnisse 3.2 CMR- Beobachtungen im Gesamtkollektiv Die CMR-Untersuchungen konnten bei allen Patienten ohne Komplikationen durchgeführt werden. Die mittleren links- und rechts-ventrikulären Volumina und die Funktionen unserer Kohorte waren gut. Eine reduzierte linksventrikuläre Funktion (Ejektionsfraktion <60%) wurde bei n=9 (17%) Patienten gemessen. Der Median für EGE im Gesamtkollektiv, gemessen als prozentueller Signalintensitätsanstieg nach Kontrastmittelgabe, lag bei 50,4%. N=31 Patienten (58%) zeigten dabei pathologische EGE Werte mit >45% Signalintensitätsanstieg nach der Kontrastmittelgabe. Beobachtung von LGE im Gesamtkollektiv LGE war bei n=33 (62%) der Patienten nachweisbar, im medianen Wert waren 4,4% der linken Herzmuskelmasse betroffen. Dabei wurde LGE bei 65% der Patienten mit Polymyositis, 54% der Patienten mit Dermatomyositis und 75% der Patienten mit nicht-spezifischer Myositis oder granulomatöser Myositis beobachtet. Bei der Aufteilung des Herzens nach dem Standard Linker Ventrikel-17-SegmentModell der American Heart Association [8] sahen wir die verstärkte Kontrastmittelanreicherung vor allem in inferioren und inferolateralen Bereichen des Herzens, wie dargestellt in Abbildung 7. LGE wurde in den lateralen Segmenten signifikant häufiger beobachtet als in den anterioren (p=0,0006) und septalen (p=0,01) Segmenten. Die lateralen und inferioren Segmente unterschieden sich nicht signifikant in der Häufigkeit des beobachteten LGE (p=0,15). Am häufigsten betroffen waren die Segmente 11 und 12 (mittventrikulär inferolateral und mittventrikulär anterolateral, in 22 von 33 Fällen), gefolgt von den Segmenten 4 (basal inferior, 18 von 33 Fällen), 5 (basal inferolateral, 19 von 33 Fällen) und 10 (mittventrikulär inferior, 17 von 33 Fällen). Unterschiede in der regionalen Verteilung des LGE zwischen den Subgruppen wurden nicht gefunden. Fast alle betroffenen Patienten zeigten das LGE in subepikardialen Bereichen des Herzmuskels (30 von 33 Fällen). Die meisten hatten zusätzlich noch eine diffuse, intramurale Anreicherung (28 von 33 Fällen). 34 Ergebnisse 17-Segment-LV-Modell LGE Verteilung bei Baseline Untersuchung Abbildung 7: Darstellung des 17-Segmentmodells für den linken Ventrikel nach dem Vorbild der American Heart Association (links) und Darstellung der von LGE betroffenen Segmente in der Baseline-CMR-Untersuchung mit Angabe der Häufigkeitsverteilung des beobachteten LGE in Prozenten, bezogen auf n=33 Patienten mit LGE (rechts). (Universitätsklinik Ulm, 2013) Bezeichnung der Segmente: 1=basal anterior, 2=basal anteroseptal, 3=basal inferoseptal, 4=basal inferior, 5=basal inferolateral, 6=basal anterolateral, 7=mittventrikulär anterior, 8=mittventrikulär anteroseptal, 9=mittventrikulär inferoseptal, 10=mittventrikulär inferior, 11=mittventrikulär inferolateral, 12=mittventrikulär anterolateral, 13=apical anterior, 14=apical septal, 15=apical inferior, 16=apical lateral, 17=Apex LV = linker Ventrikel, LGE = Late Gadolinium Enhancement 35 Ergebnisse Kontrastmittelspätaufnahme im Kurzachsenschnitt mit Anzeichnung der Areale mit LGE im linken Ventrikel. LGE ist braun markiert. Kontrastmittelspätaufnahme im Kurzachsenschnitt ohne Anzeichnung der Areale mit LGE im linken Ventrikel. LGE erscheint hell. Abbildung 8: Vermehrte Kontrastmittelanreicherung mittventrikulär inferior (orangener Pfeil) und mittventrikulär Kontrastmittelspätaufnahmen anterior (blauer (LGE) bei Pfeil) Patient in den N4, mit T1-gewichteten und ohne Gewebecharakterisierung. LGE erscheint in den Aufnahmen hell, durch Charakterisierung des CMR42-Programmes orange. Manuell eingezeichnet wurden die epikardiale (grün) und endokardiale (rot) Kontur sowie die myokardiale Referenzkontur (blau). Letztere in einem Bereich des Myokards, in dem optisch LGE ausgeschlossen wurde. (Universitätsklinik Ulm, 2012) LGE = Late Gadolinium Enhancement . 36 Ergebnisse 3.3 Laborparameter Für alle erhobenen Laborparameter lagen die median ermittelten Werte im Normbereich. Der für die Creatinkinase ermittelte Median lag bei 135 U/l, bei n=23 Patienten fanden sich pathologisch erhöhte Creatinkinase-Werte. N=20 Patienten hatten erhöhte Creatinkinase-MB-Werte über dem Schwellenwert von Creatinkinase <200 U/I (m) <180 U/I (w). Pathologisch erhöhte Troponin T-Werte im Blut (cut off: Troponin T ≤14ng/l) hatten nur n=7 Patienten. Der mediane Wert für NT-ProBNP war bei unserem Kollektiv 79,1 pg/ml. Insgesamt wurde nur bei n=12 Patienten ein erhöhter NT-ProBNP-Wert (NTProBNP> 125pg/ml) gemessen. 3.4 Vergleich der Ergebnisse für Patienten mit und ohne LGE Anamnese und Klinik Die Ergebnisse der n=33 Patienten mit LGE in den CMR-Untersuchungen wurden mit den Ergebnissen der n=19 Patienten ohne LGE verglichen. N=1 Patient wurde bei dieser Analyse nicht berücksichtigt, da starke Bildartefakte einen eindeutigen Ausschluss von LGE nicht zuließen. In der Gruppe mit LGE hatten 67% (22/33) eine Polymyositis, 21% (7/33) eine Dermatomyositis und 12% (4/33) eine NSM/GM. In der Gruppe ohne LGE war die Verteilung ähnlich, 63% (12/19) der Patienten hatten eine Polymyositis, 32 % (6/19) eine Dermatomyositis und 11% (2/19) eine NSM/GM. In der Patientencharakteristik konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen den zwei Gruppen gefunden werden (Tabelle 3). Die Altersverteilung war in beiden Gruppen sehr ähnlich, die Gruppe mit LGE hatte einen etwas niedrigeren, medianen BMI (25 im Vergleich zu 28). 37 Ergebnisse Tabelle 3: Vergleich der Patientencharakteristika zwischen Patienten mit und ohne LGE Angaben in Anzahl (%), oder Median [IQR]; LGE = Late Gadolinium Enhancement, BMI = Body Mass Index (Universitätsklinik Ulm, 2013) Patienten mit LGE n=33 Patienten ohne LGE (N=19) P Alter, Jahren 55,3 [ 43,9-64,8] 55,0 [ 46-768,9] 0,429 Frauen, n (%) 18(55) 12(63) 0,704 BMI, kg/m² 25 [ 22-28] 28 [ 23-32] 0,155 Kardiovaskuläre Risikofaktoren, anamnestisch: Arterieller Hypertonus, n(%) 10 (30) 11 (58) 0,090 Hyperlipidämie, n(%) 3 (9) 6 (32) 0,067 Diabetes Mellitus, n(%) 2 (6) 2 (11) 0,627 Rauchen, n(%) 5 (15) 5 (26) 0,475 Familiäre Disposition, n(%) 9 (27) 4 (21) 0,774 38 Ergebnisse CMR In den Ergebnissen für die CMR-Parameter (Tabelle 4) konnten deutliche Unterschiede zwischen den zwei Gruppen festgestellt werden. So hatten Patienten mit LGE signifikant niedrigere Werte für die LVEF (p<0,01). Zwar lagen sowohl der Median als auch die 25% und 75%-Perzentilen der LVEF im normwertigen Bereich. Jedoch war die LVEF mit 63,8% [60,4-70,54] von Patienten mit LGE im Vergleich zu 69,9%[66,9-73,3] für Patienten ohne LGE deutlich niedriger. Für die RVEF konnte im Gegensatz dazu kein großer Unterschied ausgemacht werden. Beim Vergleich der gefundenen Gesamt-EGE-Werte in Prozent für beide Gruppen zeigten sich keine deutlichen Unterschiede. Verglich man dagegen nur die pathologisch auf >45% erhöhten EGE-Werte, so zeigte sich ein signifikanter Unterschied (p=0,024): Patienten mit LGE hatten deutlich höhere pathologische EGE-Werte>45%. Im Gesamtkollektiv wurde somit bei n=20 Patienten (37,7%) sowohl LGE als auch EGE>45% beobachtet. Labor Beim Vergleich der Laborwerte zwischen den zwei Gruppen wurden keine signifikanten Unterschiede beobachtet. Patienten ohne LGE hatten tendenziell höhere Werte für alle erhobenen Parameter und häufiger Werte im pathologischen Bereich. Für NT-ProBNP konnte ein Trend hin zu höheren Werten für die Gruppe ohne LGE gezeigt werden (p=0,054). Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 dargestellt. 39 Ergebnisse Tabelle 4: Vergleich der CMR-Ergebnisse für Patienten mit und ohne LGE Angaben in Anzahl (%) oder Median [IQR]; CMR = Kardiovaskuläre Magnetresonanztomographie, LVEDV = linksventrikuläres enddiastolisches Volumen, LVEF = linksventrikuläre Ejektionsfraktion, LV-Masse = linksventrikuläre Masse, RVEDV = rechtsventrikuläres enddiastolisches Volumen, RVEF = rechtsventrikuläre Ejektionsfraktion, EGE = Early Gadolinium Enhancement, LGE = Late Gadolinium Enhancement (Universitätsklinik Ulm, 2013) CMR-Parameter Patienten mit LGE (N=33) Patienten ohne LGE (N=19) P LVEDV, ml 128 [119-152] 150 [109-177] 0,270 LVEF, % 63,8 [60,4-70,4] 69,9 [66,9-73,3] 0,008 LV Masse, g 83 [73-99] 104 [79-112] 0,100 RVEDV, ml 116 [100-134] 119 [100-167] 0,313 RVEF, % 62,8 [60,5-66,6] 63,5 [61,1-68,2] 0,218 EGE (%) 52,5 [39,7-66,6] 49,1 [35,1-54,9] 0,074 EGE >45%, n(%) 20 (61) 11 (58) 1,0 EGE>45%, % 59,4 [54,3-74,3] 52,7 [50,2-59,8] 0,024 LGE, n(%) 33 (100) 0 (0) - LGE, % der LVMasse 6,5 [5,2-9,8] 0[0] - 40 Ergebnisse Tabelle 5: Vergleich der Laborparameter für Gruppen mit und ohne LGE Angaben in Anzahl (%) oder Median [IQR]; NT-proBNP = N-terminales Fragment von Brain Natriuretic Peptide (Universitätsklinik Ulm, 2013) Laborparameter Patienten mit LGE, n=33 Patienten ohne LGE, n=19 P Creatinkinase, U/l 126 [82-245] 245 [110-779] 0,123 Creatinkinase >200(m)/>180(w)U/l, n(%) 11 (33) 12 (63) 0,087 Creatinkinase-MB (Masse), μg/l 3,0 [1,9-9,9] 11,5 [6,6-61,9] 0,991 Creatinkinase-MB >6,73(m)/ >3,77(w)μg/l, n(%) 10 (30) 11 (58) 0,090 NT-proBNP, pg/ml 78 [32-166] 88 [50-594] 0,054 NT-proBNP>125 pg/ml, n(%) 7 (21) 5 (26) 1,0 41 Ergebnisse 3.5 Vergleich der Ergebnisse für Patienten mit normaler und verminderter LVEF In weiteren Analysen wurden die Unterschiede zwischen n=9 Patienten mit einer erniedrigten LVEF <60% und n=44 Patienten mit LVEF>60% untersucht. Patienten mit erniedrigter LVEF hatten im Durchschnitt eine LVEF von 56,9% und eine höhere durchschnittliche Myokardmasse. Bei allen Patienten mit erniedrigter LVEF fand sich LGE und somit signifikant häufiger (P=0.001) als bei Patienten mit normwertiger LVEF. Der auf die Myokardmasse bezogene, prozentuale LGE-Medianwert für die Gruppe mit erniedrigter LVEF war mit 6,3% im Vergleich zu 3,4% im Restkollektiv deutlich höher und hatte ebenfalls Signifikanz (P=0,042). Im Vergleich zu Patienten mit normaler LVEF fanden sich bei den Patienten mit reduzierter LVEF signifikant mehr EGE, beschrieben als prozentualer Signalintensitätsanstieg zwischen prä- und post-Kontrastmittelgabe (p=0.027) und bei ausschließlicher Einbeziehung von EGE-Signalintensitätsanstiegen >45% (P=0.014). Weitere Vergleiche zwischen gefundenen Parametern bei Patienten mit reduzierter und normwertiger LVEF sind in Tabelle 6 dargestellt. Beim Vergleich der Laborwerte wurden auch in dieser Analyse keine signifikanten Unterschiede beobachtet. Interessanterweise zeigte die Gruppe mit normaler LVEF eine Tendenz hin zu höheren Creatinkinase- und Creatinkinase-MB-Werten. Lediglich für NT-ProBNP hatten die Patienten mit reduzierter LVEF im Vergleich höhere Werte. Die Laborwerte hierzu finden sich in Tabelle 7. 42 Ergebnisse Table 6: Vergleich der Ergebnisse für Patienten mit normaler und reduzierter linksventrikulärer Funktion Angaben in Anzahl (%) oder Median [IQR] LVEDV = linksventrikuläres enddiastolisches Volumen, LVEF = linksventrikuläre Ejektionsfraktion, LV Masse = linksventrikuläre Masse, RVEDV = rechtsventrikuläres enddiastolisches Volumen, RVEF = rechtsventrikuläre Ejektionsfraktion, EGE = Early Gadolinium Enhancement, LGE = Late Gadolinium Enhancement (Universitätsklinik Ulm, 2013) Alle Patienten (N=53) Patienten mit LVEF ≥60% (N=44) Patienten mit LVEF <60% (N=9) LVEDV, ml 134 [115-170] 127 [110-155] 173 [131-180] 0,298 LVEF, % 66,6 [61,6-71,7] 67,7 [63,9-72,4] 56,9 [54,6-59,4] <0,001 LV-Masse,g 86 [73-107] 85 [73-106] 97 [76-115] 0,119 RVEDV, ml 116 [100-139] 119 [100-141] 113 [98-139] 0,685 RVEF, % 63,1 [60,6-67,2] 63,0 [60,8-67,5] 63,1 [59,1-64,3] 0,036 EGE ,% 50,4 [38,6-59,4] 50,2 [37,2-58,9] 56,8 [41,1-63,7] 0,027 EGE >45%, n(%) 31 (58) 25 (57) 6 (67) LGE, n(%) 33 (62) 24 (55) 9 (100) LGE,% der LV-Masse 4,4 [0-8] 3,4 [0-7,3] 6,3 [3,9-8,3] P 0,014 0,001 0,042 43 Ergebnisse Table 7: Vergleich der Laborergebnisse für Patienten mit normaler und reduzierter linksventrikulärer Funktion Angaben in Median [IQR] NT-proBNP = N-terminales Fragment von Brain Natriuretic Peptide, LVEF = linksventrikuläre Ejektionsfraktion (Universitätsklinik Ulm, 2013) Alle Patienten (N=53) Patienten mit LVEF ≥60% (N=44) Patienten mit LVEF <60% (N=9) P Creatinkinase, U/l 135 [87-342] 163 [92-309] 108 [73-519] 0,873 CreatinkinaseMB, µg/l 6,3 [2,3-12,9] 7,2 [2,3-16] 3,3 [2,3-10] 0,075 NT-proBNP, pg/ml 79 [38-262] 61 [34-216] 257 [101-514] 0,118 44 Ergebnisse 3.6 Vergleich der Ergebnisse für Patienten mit und ohne EGE >45% In einer weiteren Analyse wurden nach etwaigen Unterschieden zwischen n=31 Patienten mit pathologisch erhöhten Werten Kontrastmittelspeicherung (EGE >45%) und n=21 Patienten für die frühe mit normwertigen EGE-Werten gesucht. N=1 Patient wurde bei der Analyse nicht berücksichtigt, da aufgrund zu starker Bildartefakte der EGE-Wert nicht sicher bestimmt werden konnte. Bei der Untersuchung zeigte sich als einziger signifikanter Unterschied, dass Patienten mit EGE>45% ein etwas niedrigeres enddiastolisches rechtsventrikuläres Volumen aufwiesen (p=0,024). Zusätzlich wurde bei diesen Patienten ein Trend zu einem niedrigeren enddiastolischen linksventrikulären Volumen(p=0,066) beobachtet. Auch die Werte für die LVEF und RVEF waren in der Gruppe mit pathologischen EGE-Werten niedriger, statistisch gesehen aber nicht relevant (p=0,164 und p=0,112). Alle weiteren Ergebnisse sind in Tabelle 8 aufgeführt. 3.7 Vergleich der Myositis-Subgruppen Es wurden keine signifikanten Unterschiede beim Vergleich der LGE-Werte der Patienten mit Polymyositis beziehungsweise Dermatomyositis gefunden (p=0,096). Aufgrund von mangelnder Aussagekraft bei niedrigen Fallzahlen wurde ein Vergleich mit den anderen Subgruppen nicht statistisch analysiert. Die Häufigkeiten des gefundenen LGE in den verschiedenen Myositis-Subgruppen sind absolut und prozentual in Abbildung 9 und 10 dargestellt. 45 Ergebnisse Table 8: Vergleich der Ergebnisse für Patienten mit und ohne EGE>45% Angaben in Anzahl (%) oder Median [IQR] NT-proBNP = N-terminales Fragment von Brain Natriuretic Peptide, LVEDV = linksventrikuläres enddiastolisches Volumen, LVEF = linksventrikuläre Ejektionsfraktion, LV Masse = linksventrikuläre Masse, RVEDV = rechtsventrikuläres enddiastolisches Volumen, RVEF = rechtsventrikuläre Ejektionsfraktion, EGE = Early Gadolinium Enhancement, LGE = Late Gadolinium Enhancement (Universitätsklinik Ulm, 2013) EGE >45% (N=31) EGE≤45% (N=21) P Alter, Jahren 53,0 [44,0-66,8] 56,0 [48,9-65,6] 0,569 Anzahl Frauen, n (%) 18 (58) 11 (52) 0,779 122 [85-266] 3,4 [2,2-10,0] 94 [40-220] 126 [117-153] 64,9 [60,9-70,0] 86 [72-104] 113 [101-130] 62,3 [60,6-65,9] 207 [101-573] 9,8 [2,7-19,8] 77 [22-452] 151 [121-175] 69,3 [62,8-73,5] 85 [74-127] 135 [100-165] 66,1 [60,9-70,8] LGE, n (%) 20 (65) 13 (62) 1,0 LGE, % der LV-Masse 5,4 [0-7,8] 3,3 [0-8,4] 0,616 Creatinkinase, U/l Creatinkinase-MB, µg/l NT-proBNP, pg/ml LVEDV, ml LVEF, % LV Masse, g RVEDV, ml RVEF, % 0,113 0,157 0,890 0,066 0,164 0,236 0,024 0,112 46 Ergebnisse Vergleich der Anzahl von Patienten mit LGE in den Myositis-Subgruppen 25 LGE bei n Patienten absolut 22 20 15 10 6 5 3 1 0 PM DM NSM GM Abbildung 9: Vergleich der absoluten Anzahl der Patienten mit beobachtetem LGE in den Myositis-Subgruppen. (Universitätsklinik Ulm, 2013) LGE = Late Gadolinium Enhancement, PM = Polymyositis, DM = Dermatomyositis, NSM = nicht-spezifische Myositis, GM = granulomatöse Myositis 47 Ergebnisse Vergleich des Anteils von Patienten mit LGE in den Myositis-Subgruppen LGE bei n Patienten in Prozent 80,00% 70,00% 75,0% 64,7% 60,00% 50,0% 50,00% 45,2% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00% PM DM NSM GM Abbildung 10: Vergleich des prozentualen Anteils der Patienten mit beobachtetem LGE in den Myositis-Subgruppen. (Universitätsklinik Ulm, 2013) LGE = Late Gadolinium Enhancement, PM = Polymyositis, DM = Dermatomyositis, NSM = nicht-spezifische Myositis, GM = granulomatöse Myositis CMR=Kardiovaskuläre Magnetresonanztomographie 48 Diskussion 4. Diskussion Dies ist nach unserem Wissen die erste prospektive Studie dieser Größe, die Patienten mit idiopathischen Myositiden mittels CMR auf kardiale Beteiligung hin untersucht. Der Fokus der Arbeit lag auf der Myokardgewebscharakterisierung mittels der frühen (EGE) und späten (LGE) Kontrastmittelanreicherungen im Myokard als Marker für eine kardiale Inflammation. 4.1 Diskussion der Ergebnisse des Gesamtkollektivs LGE und EGE In unserer Studie fanden wir bei 62% der Patienten LGE als Zeichen für eine kardiale Beteiligung des Herzmuskels im Rahmen der Myositis-Erkrankung. LGE in der CMR-Bildgebung hat eine hohe Spezifität für den Nachweis irreversibler Schädigung des Myokards, insbesondere in Form von Nekrose oder Fibrose [17]. 58,5% der Patienten zeigten pathologische EGE-Werte als Nachweis für entzündliche Veränderungen am Herzen im Sinne von erhöhter Kapillarpermeabilität und Hyperämie. In einem Positionspapier für die Diagnostik von Myokarditiden der „International Consensus Group on CMR in Myocarditis“ [18] wird bei klinischem Verdacht auf eine Myokarditis dazu geraten, die Patienten überproportionalen Signalintensitätsanstieg mittels CMR auf nach Kontrastmittelgabe LGE, in T1- gewichteten Sequenzen (EGE) und in T2-gewichteten Sequenzen zu untersuchen. Wenn zwei dieser drei Kriterien positiv sind, so sei eine kardiale Inflammation im Sinne einer aktiven Myokarditis nachgewiesen. Die Myositis als Grunderkrankung geht mit Myalgien, Paresen und Schwäche einher. Die Symptome einer kardialen Inflammation können von den myositischen Symptomen der Grunderkrankung maskiert werden beziehungsweise treten nicht auf, weil die Patienten körperliche Belastungen meiden. Wenn man die Myokarditis-Kriterien auf die MyositisPatienten unserer Studie überträgt, erfüllen 37,7% der Patienten zwei von drei Kriterien für den Nachweis einer Entzündung im Herzmuskel. 49 Diskussion Labor Der Herzmarker Creatinkinase war erwartungsgemäß oft deutlich erhöht, insgesamt zeigten jedoch weniger als die Hälfte (23 von 51) der Patienten auffällige Werte für die Creatinkinase und nur 20 von 31 Patienten für die Creatinkinase-MB. Diese Ergebnisse stützen die Aussagen anderer Autoren, nach denen die Creatinkinase und die Creatinkinase-MB nur eine eingeschränkte Aussagekraft über den Zustand des Herzens bei Myositiden haben [58]. NTproBNP war kein guter Marker für eine kardiale Beteiligung; nur 12 von 32 untersuchten Patienten zeigten erhöhte Werte. 4.2 Diskussion des Vergleichs von Patienten mit und ohne LGE Beim Vergleich der Patienten mit und ohne LGE zeigte sich, dass LGE deutlich mit anderen diagnostischen Merkmalen für eine kardiale Beteiligung korreliert. Patienten mit LGE hatten höhere EGE-Werte, bei 20 Patienten waren sie pathologisch, und aktive entzündliche Prozesse am Herzen konnten sicher diagnostiziert werden. In der Gruppe ohne LGE hatten zwar signifikant weniger, aber immer noch 11 Patienten pathologisch erhöhte EGE-Werte. Bei der Analyse von Patienten mit und ohne pathologische EGE-Werte zeigten sich dagegen keine signifikanten Unterschiede im Hinblick auf die Beobachtung von LGE. Das Auftreten von LGE und EGE unabhängig voneinander könnte darin begründet liegen, dass die hier sichtbar gemachten pathologischen Prozesse und ihre Ausprägung zu unterschiedlichen Zeiten im Entzündungsgeschehen entstehen und abklingen. So könnte es sein, dass Hyperämie und erhöhte Kapillarpermeabilität (EGE) bereits abgeklungen sind, während stärkere Schäden (LGE) persistieren. Umgekehrt könnte EGE das Frühstadium einer Entzündung am Herzen darstellen, während spätere Schäden durch Nekrose oder Fibrose (LGE) noch nicht aufgetreten sind [1]. Zusätzlich hatten die Patienten mit LGE eine signifikant niedrigere LVEF, neun Patienten hatten sogar eine leicht eingeschränkte systolische linksventrikuläre Funktion<60% (leicht eingeschränkte LVEF: 40-60%, [24]). Die niedrigen Werte für die LVEF sind am wahrscheinlichsten als Folge der kardialen Beteiligung zu sehen, wie sie durch LGE und EGE nachgewiesen wurde. 50 Diskussion Altersunterschiede zwischen den beiden Gruppen spielten keine Rolle. Die Gruppe mit LGE war im Schnitt sogar ein Jahr jünger als die Gruppe ohne LGE. Anders als erwartet hatte die Gruppe ohne LGE deutlich höhere Werte für die Creatinkinase, die Creatinkinase-MB und NT-proBNP als die Gruppe mit LGE. Dies ist umso erstaunlicher, da die Patienten mit LGE auch eine ausgeprägtere Myositis-Klinik angaben. Die Verteilung der verschiedenen Myositis-Entitäten in beiden Gruppen war sehr ähnlich. Sie kann deshalb zur Erklärung der höheren Laborwerte in der Gruppe ohne LGE nicht herangezogen werden. Autoren schlugen als Erklärung für Andere eine fehlende Korrelation zwischen Laborwerten und LGE bei Myokarditiden folgendes vor: LGE stelle fibrotisch umgebaute Fokusse dar, die durch vorangegangene entzündliche Prozesse entstanden seien. Ähnlich einer Narbe nach einem Infarkt komme es zu LGE ohne gleichzeitig erhöhte Herzenzym-Werte. Umgekehrt könne es bei zu kleinen, entzündlichen Fokussen zu Laborwerterhöhung kommen, ohne dass LGE in der Bildgebung sichtbar werde [1]. Toong et al. konnten in drei Fallbeispielen von Patienten mit idiopathischen Myositiden ebenfalls keinen Zusammenhang zwischen Laborwerten und kardialen Gewebeveränderungen in der CMRBildgebung finden [50]. Auch bei anderen Skelettmuskelerkrankungen wie der Becker-Kiener- Muskeldystrophie [59] und der Duchenne-Muskeldystrophie [55] wurde die fehlende Korrelation zwischen einer kardialen Beteiligung und den Laborwerten beschrieben. Im Einklang mit anderen Studien untermauern unsere Ergebnisse beim Vergleich von Patienten mit und ohne Nachweis von LGE somit den Nutzen der CMRBildgebung zur Diagnose beziehungsweise zum Ausschluss einer kardialen Beteiligung bei Myositiden. 4.3 Diskussion des Vergleichs von Patienten mit LVEF>60% und <60% Eine leicht reduzierte LVEF<60%, die gegebenenfalls auch in der Echokardiographie hätte erkannt werden können, zeigten neun Patienten unseres Kollektivs. Im Vergleich zu den Patienten mit normwertiger LVEF hatte die Gruppe 51 Diskussion mit leicht reduzierter LVEF signifikant häufiger (p=0,001) und prozentual mehr (p=0,042) LGE. Auch für EGE beobachteten wir signifikant höhere (p=0,027) und häufiger pathologische EGE-Werte (p=0,014). Diese Beobachtungen unterstützen die These, dass die in der Gruppe mit LGE gefundenen niedrigeren Werte für die LVEF maßgeblich durch die mittels LGE und EGE diagnostizierte kardiale Beteiligung zu erklären sind. Zwar konnte bei allen Patienten mit einer LVEF<60% LGE nachgewiesen werden, umgekehrt jedoch zeigten nur 27,3% der Patienten mit LGE eine reduzierte linksventrikuläre Funktion. Dies legt die Annahme nahe, dass irreversible myokardiale Veränderungen, wie zum Beispiel eine Fibrose, schon lange vor der Einschränkung der linksventrikulären Funktion beginnen könnte. Wie schon bei der Analyse der Laborparameter der Gruppen mit und ohne LGE konnten auch beim Vergleich der Werte für Patienten mit normaler und reduzierter LVEF keine signifikanten Unterschiede beobachtet werden. Die tendenziell höheren Werte für die Creatinkinase und die Creatinkinase-MB für Patienten mit normaler LVEF könnten in der deutlich größeren Patientenzahl in dieser Gruppe begründet liegen. Für NT-proBNP-Werte wurden in der Gruppe LVEF<60% etwas höhere Werte beobachtet, der Unterschied war aber nicht groß genug, um Rückschlüsse daraus ziehen zu können (p=0,365). Nur vier der Patienten mit reduzierter LVEF hatten auch pathologische NT-proBNP-Werte. Anders als erhofft konnten wir in unseren Beobachtungen somit keinen Anhalt dafür finden, dass NT-proBNP ein besserer alternativer Marker für die kardiale Beteiligung bei Myositis sein könnte als Creatinkinase und Creatinkinase-MB. Dies könnte zum einen daran liegen, dass die LVEF bei keinem unserer Patienten stark eingeschränkt war. Die beobachtete Reduktion der linksventrikulären Funktion war eventuell nicht schwerwiegend genug, um eine höhere NT-proBNP-Ausschüttung zu verursachen [33, 59]. Zum anderen geht man davon aus, dass die NT-proBNP-Ausschüttung vor allem eine Reaktion auf schnelle Änderungen der Druckgradienten in den Ventrikeln ist [59]. Im Rahmen einer Myositis muss man von langsamem Gewebeumbau aufgrund von andauernden inflammatorischen Prozessen als Ursache einer erniedrigten linksventrikulären Funktion ausgehen. Schnelle Änderungen der Füllungsdrücke der Ventrikel wären dadurch nicht zu erwarten. 52 Diskussion 4.4 Charakterisierung des LGE In unserem Kollektiv konnte eine Inzidenz für LGE mit 62% anhand der BaselineUntersuchungen beschrieben werden. Die Häufigkeit von LGE stieg zwischen Baseline- und Follow-Up-Untersuchung von 62% auf 65% minimal an. Unter Einbeziehung einer Fehlerwahrscheinlichkeit von 3% gab es innerhalb des kurzen Beobachtungszeitraums von circa 6 Monaten somit keine großen Veränderungen der Inzidenz. Zwischen Polymyositis, Dermatomyositis und NSM/GM konnten weder bedeutende Unterschiede in der Häufigkeit des LGE-Befundes noch in der Lokalisation im linken Ventrikel gefunden werden. Unterschiede in der Häufigkeit waren aufgrund der niedrigen Fallzahlen aber auch nicht zu erwarten. Für alle untersuchten Myositis-Entitäten galt, dass das LGE hauptsächlich subepikardial, teils mit intramuraler Ausbreitung, in den inferioren und lateralen Bereichen des linken Ventrikels beobachtet wurde. Die mittventrikulären inferioren, inferolateralen und anterolateralen Segmente sowie die basalen inferioren und inferolateralen Segmente waren in über der Hälfte der Fälle betroffen. Mavrogeni et al. fand bei drei von 16 Patienten die inferiore Wand betroffen, bei fünf von 16 die laterale Wand und bei acht von 16 das interventrikuläre Septum. Interessanterweise wird auch für Myokarditiden eine bevorzugte LGE-Verteilung subepikardial oder intramural in der lateralen freien Wand beschrieben [17, 35, 61]. Auch für andere Skelettmuskelerkrankungen wie die Becker-Muskeldystrophie wurden subepikardiale Anteile der inferolateralen Wand als häufigstes Verteilungsmuster für LGE beschrieben [59]. Verschiedene Erkrankungen, von denen ein diffuser Befall des Herzmuskels erwartet werden würde, zeigen dieses Verteilungsmuster für LGE. So ist die inferolaterale Wand außer bei der Myokarditis auch bei anderen nicht ischämischen Kardiomyopathien wie Sarkoidose, Chagas-Krankheit oder Anderson-Fabry-Krankheit [36] besonders häufig betroffen. All diese Beobachtungen stützen die These von Yilmaz et al., nach der die inferolaterale Wand des linken Ventrikels eine „Schwachstelle“ am Herzen darstellen könnte. Möglicherweise ist dieser Bereich besonders starken mechanischen Belastungen ausgesetzt und reagiert deswegen stärker auf pathophysiologische Prozesse wie myokardiale Inflammation durch Myokarditiden oder Myositiden, 53 Diskussion Akkumulation von Abbauprodukten in den Zellen. Als Ergebnis kommt es früher zu einem fribrotischen Umbau oder Nekrose, sichtbar gemacht durch LGE als Korrelat in der inferolateralen Wand [59]. 4.5 Vergleich mit anderen Studien Die von uns ermittelten Zahlen für eine Herzbeteiligung liegen im oberen Bereich der bisher in anderen Studien durch unterschiedliche diagnostische Methoden ermittelten Zahlen von 6-75% [4, 34, 38]. Soweit uns bekannt, gibt es bisher nur eine Studie von Mavrogeni et al. mit 16 Patienten mit idiopathischen Myositiden, in der die Patienten hinsichtlich einer kardialen Beteiligung mittels CMR untersucht wurden. In ihrem Kollektiv hatten neun Patienten eine Polymyositis und sieben Patienten eine Dermatomyositis, andere Entitäten der idiopathischen Myositiden wurden nicht untersucht. Im Gegensatz zu den Werten aus unserer Kohorte waren die ermittelten links- und rechtsventrikulären Volumina sowie Funktionen bei allen Patienten dieser Studie normwertig. LGE wurde bei 56,3% der Patienten beobachtet mit einem medianen Befall von 4,4% der Herzmuskelmasse. Es waren ausschließlich epikardiale und intramyokardiale Segmente des linken Ventrikels betroffen [38]. Unser Ergebnis für den prozentualen Anteil der Myokardmasse, die vermehrt späte Kontrastmittelanreicherungen zeigte, stimmte somit mit dem von Mavrogeni et al. gefundenen überein (Median 4,4%). Die höhere Häufigkeit von LGE in unserer Studie kann zum einen auf unsere größere Kohorte und das höhere Alter unserer Patienten zurückzuführen sein - das mediane Alter bei Mavrogeni et al. war 44 Jahre, 10 Jahre jünger als in unserem Kollektiv - zum anderen auf die unterschiedlichen Einschlusskriterien: So wurden unsere Patienten ohne Kenntnis der Myositis-Klinik und etwaiger bekannter eingeschlossen, während bei Mavrogeni et al. kardialer Veränderungen ausschließlich Patienten eingeschlossen wurden, die weder klinisch noch laborchemisch Hinweise auf eine mögliche kardiale Beteiligung hatten. In ihrer Studie sahen Mavrogeni et al. den Trend, dass eine kardiale Beteiligung häufiger im Zuge einer Polymyositis auftreten würde als eine Dermatomyositis. Im Gegensatz dazu konnten wir keinen signifikanten Unterschied beim Vergleich der 54 Diskussion LGE-Werte zwischen den Patienten mit Polymyositis und Dermatomyositis hinsichtlich einer kardialen Beteiligung beobachten. 4.6 Schlussfolgerungen Bei einer beginnenden Herzinsuffizienz sollte eine Therapie möglichst frühzeitig eingeleitet werden. Laut American College of Cardiology/American Heart Assocation-Leitlinien von 2005 zu Management und Therapie von Herzversagen sollte eine Therapie sogar ohne bestehende Klinik eingeleitet werden, falls strukturelle Veränderungen im Herzen zusammen mit einer reduzierten linksventrikulären Funktion nachgewiesen werden können [39]. Bisher fehlt es an einer zuverlässigen Methode, um die kardiale Beteiligung bei Patienten mit idiopathischen inflammatorischen Muskelerkrankungen frühzeitig und sicher zu diagnostizieren. In bisherigen Studien sind in der Regel die Elektrokardiographie und die Echokardiographie verwendet worden, mit stark variierenden Ergebnissen, um eine kardiale Beteiligung bei Myositiden zu diagnostizieren [4, 13, 34]. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass die CMR eine sinnvolle, ergänzende Untersuchung zur Früherkennung einer kardialen Beteiligung im Rahmen von idiopathischen inflammatorischen Muskelerkrankungen ist. Sie legt nahe, dass die Häufigkeit der kardialen Beteiligung bei Patienten mit idiopathischen inflammatorischen Muskelerkrankungen bisher eher unterschätzt wird. Durch die CMR können die Gewebeveränderungen am Myokard nicht invasiv diagnostiziert werden, bevor es zu klinischen Symptomen durch eine Einschränkung der kardialen Funktion kommt. Der Nachweis von LGE, gemeinsam mit dem Nachweis von pathologischen EGE-Werten, ermöglicht dabei die Diagnostik einer kardialen Beteiligung sowie einer floriden Entzündung im Sinne einer Myokarditis. Wir konnten zudem mit der Beobachtung von LGE in unserer Studie zeigen, dass stärkere Veränderungen des Herzmuskelgewebes im Rahmen von idiopathischen Myositiden vor allem in den subepikardialen und intramuralen Wandschichten der inferolateralen Wand des linken Ventrikels stattfinden. 55 Diskussion 4.7 Limitationen Die Ergebnisse dieser Arbeit unterliegen Einschränkungen, die eine Verallgemeinerung limitieren. So wurde die Studie nicht randomisiert und nur an einem Zentrum durchgeführt. Positiv für ein möglichst repräsentatives Kollektiv war, dass die Patienten aus dem ambulanten und dem stationären Bereich der neurologischen Klinik am RKU der Uniklinik Ulm rekrutiert wurden. Auch befanden sich einige Patienten in ambulanter Behandlung bei niedergelassenen Neurologen, mit zusätzlicher Anbindung an die Muskelambulanz. Zudem wurde die Studie an einem der wenigen deutschen Zentren für Muskelerkrankungen durchgeführt; der Einzugsbereich von Patienten war dementsprechend groß. Insgesamt nehmen wir an, dass trotz der monozentrischen Rekrutierung ein ausgeglichenes Patientenkollektiv untersucht worden ist. Die Patienten wurden ohne Vorkenntnisse der Myositis-Klinik oder einer etwaigen kardialen Beteiligung eingeschlossen. Voraussetzung für eine CMR-Untersuchung war jedoch ein relativ guter Allgemeinzustand der Patienten, damit sie die 45minütige Untersuchung in beengtem Raum liegend durchhielten. Schwerkranke Patienten konnten nicht untersucht werden. Dadurch ist ein methoden-immanenter „Selektions-bias“ in unserer Studie anzunehmen. Der Schwerpunkt der Studie lag auf der CMR-Untersuchung zur Erforschung der Inzidenz und der Charakterisierung der kardialen Beteiligung bei Patienten mit idiopathischen inflammatorischen Muskelerkrankungen. Anhand unserer Ergebnisse kann nicht ausgesagt werden, ob die CMR eventuell eine bessere Methode zur Früherkennung von kardialer Beteiligung bei Myositis-Patienten sein könnte als die kardiale Standarddiagnostik. Dafür fehlt in dieser Arbeit der Vergleich mit Echokardiographie und Elektrokardiogrammen. In zukünftigen Studien wäre dieser Vergleich für den weiteren Erkenntnisgewinn wünschenswert. Der Nachweis von Ödem im Herzmuskel in T2-gewichteten Sequenzen, wie er für die CMR-Diagnostik von Myokarditiden empfohlen wird [18], konnte im Rahmen unserer Studie nicht durchgeführt werden. Bei Myokarditiden wird zum Nachweis des Ödems die Signalintensität des Herzmuskels mit der des Skelettmuskels verglichen. Bei Myositis-Patienten würde dieses Vorgehen wie auch bei der 56 Diskussion einleitend beschriebenen EGE-Ratio zu falsch negativen Ergebnissen führen [1, 18]. Als neue Methode wird inzwischen das T2-Mapping untersucht, bei dem kein Vergleich mit der Signalintensität des Skelettmuskels zur Evaluation von Ödem mehr nötig ist.[56] In zukünftigen Studien zur kardialen Beteiligung bei Myositis könnte eventuell die Trias aus LGE, T1-gewichteten Sequenzen (EGE) und T2Mapping zur Diagnostik genutzt werden. Als Goldstandard zur Diagnose einer Myokarditis gilt noch immer die Myokardbiopsie. Zur Verifizierung der CMR-Ergebnisse bei idiopathischen inflammatorischen Muskelerkrankungen wäre eine Myokardbiopsie wichtig. In dieser erstmaligen, größeren CMR-Studie an Myositis-Patienten haben wir diese invasive Diagnostikmethode bewusst weggelassen. Zunächst sollte die Inzidenz für eine kardiale Beteiligung in der CMR-Bildgebung bei idiopathischen inflammatorischen Muskelerkrankungen erhoben und eine Charakterisierung der Veränderungen in den CMR-Aufnahmen angestrebt werden, bevor den Patienten eine mit Risiken verbundene Untersuchung zugemutet wird. In zukünftigen Studien wäre es interessant, zusätzlich eine CMR-gesteuerte Myokardbiopsie durchzuführen, um Histologien aus den Arealen mit LGE zu entnehmen. Schließlich sind die idiopathischen inflammatorischen Muskelerkrankungen seltene Erkrankungen. Deswegen ist die innerhalb von zwei Jahren untersuchte Kohorte klein. Die niedrigen Fallzahlen mindern die Validität unserer Ergebnisse im Hinblick auf die statistischen Analysen. Um eine größere Kohorte untersuchen zu können, wäre es sinnvoll, zukünftige Studien multizentrisch, wenn nicht sogar international zu organisieren. Dabei wäre es wichtig, dass Untersuchungen alle Patienten zusätzlich zu den konsekutiven CMR- eine standardisierte kardiale Routinediagnostik erhalten, bestehend aus Labor, Echokardiographie und Langzeit-Elektrokardiogramm, um festzustellen ob die CMR der kardialen Routinediagnostik bei der Detektion von kardialer Beteiligung bei Myositis eventuell überlegen ist. 57 Zusammenfassung 5. Zusammenfassung Die Beteiligung des Muskelerkrankungen ist Herzens eine bei der idiopathischen Hauptursachen inflammatorischen für die niedrigere Lebenserwartung von Patienten mit dieser Diagnose. Die kardiale Affektion ist in der Regel subklinisch, ein Umstand, der die Diagnose erschwert. Bisherige Studien zeigen, dass es an einer zuverlässigen Methode zur Detektion der kardialen Beteiligung fehlt. Auch eine Beschreibung der Art und Weise der Veränderungen am Herzen in vivo wurde noch nicht erbracht. Es gibt einige Studien, in denen die kardiale Inflammation im Rahmen von Myositiden als eine Form von Myokarditis betrachtet wird. In diesen werden in der Regel das Elektrokardiogramm und die Echokardiographie verwendet, um eine kardiale Beteiligung zu diagnostizieren. Studien, in denen die kardiovaskuläre Magnetresonanztomographie (CMR) zur Diagnostik verwendet wird, gibt es bisher kaum. Die CMR ist für die Darstellung von Gewebeveränderungen am Herzen bei vielen Herzerkrankungen bereits etabliert. Mit der vorliegenden Studie wollten wir erstmals an einer größeren Kohorte untersuchen, ob die CMR bei idiopathischen inflammatorischen Muskelerkrankungen eine sinnvolle Untersuchung zur Detektion einer kardialen Beteiligung ist. Wir strebten die Charakterisierung der Herzveränderungen und die erstmalige Beschreibung der Inzidenz der kardialen Beteiligung in der CMR-Bildgebung an. Für diese prospektive Studie wurden Patienten mit idiopathischen inflammatorischen Muskelerkrankungen konsekutiv eingeschlossen, die in der Neurologie am RKU der Uniklinik Ulm histologisch untersucht worden waren und dort in Behandlung sind. 53 Patienten verblieben im endgültigen Studien-Kollektiv, davon hatten 34 Patienten eine Polymyositis, 13 Patienten eine Dermatomyositis und sechs Patienten eine nicht-spezifische Myositis oder granulomatöse Myositis. Alle Patienten wurden mit zwei konsekutiven CMR-Bildgebungen in der Klinik für Innere Medizin II der Uniklinik Ulm auf Hinweise für eine Beteiligung des Herzmuskels untersucht. Zusätzliche wurden die Anamnese und die Laborwerte erhoben. 58 Zusammenfassung Die Ergebnisse dieser deskriptiven Arbeit zeigten, dass die CMR eine gute Methode zur Früherkennung einer kardialen Beteiligung bei idiopathischen inflammatorischen Muskelerkrankungen im noch subklinischen Stadium ist. In unserem Kollektiv wurde bei 62% der untersuchten Patienten LGE (Late Gadolinium Enhancement) als Zeichen für schwerere Schäden am Herzmuskel beobachtet, 58% hatten pathologische EGE-Werte (Early Gadolinium Enhancement) als Korrelat für eine erhöhte Kapillarpermeabilität im Herzgewebe. Bei der Analyse von Subgruppen zeigte sich, dass LGE gut mit erniedrigten Werten für die LVEF (linksventrikuläre Ejektionsfraktion) und erhöhten EGEWerten korrelierte. Alle Patienten mit leicht reduzierter LVEF (LVEF<60%) hatten LGE und im Vergleich mit dem Restkollektiv höhere Werte für EGE. Im Einklang mit anderen Studien wurde LGE fast ausschließlich in subepikardialen und intramuralen Wandschichten des Myokards beobachtet, mit hauptsächlichem Befall der inferioren lateralen Anteile des linken Ventrikels. Trotz einiger Limitationen unserer Studie liefern unsere Ergebnisse Hinweise, dass die CMR eine sinnvolle ergänzende Untersuchung für Patienten mit idiopathischen inflammatorischen Muskelerkrankungen ist. Umfassendere Studien mit größeren Kohorten zur Bestätigung dieser Ergebnisse wären sehr wünschenswert. Zusätzlich könnte die kardiale Magnetresonanztomographie auch genutzt werden, um unter CMR-Kontrolle gezielt Biopsien aus Myokardarealen mit Gewebeveränderungen bei Patienten mit Myositiden zu entnehmen und histologisch weiter zu untersuchen. Die CMR zeigte sich als eine gute Methode, um die subklinische Herzbeteiligung bei idiopathischen inflammatorischen Muskelerkrankungen zu erkennen und zu beobachten. Patienten mit leicht verminderter linksventrikulärer Funktion könnten nach Detektion einer solchen Beteiligung in Zukunft von einer frühzeitigen Herzinsuffizienztherapie profitieren, um ein Fortschreiten der kardialen Entzündungs- und Umbauprozesse zu verhindern und die Lebenserwartung dieser Patienten zu verbessern. 59 Literaturverzeichnis 6. Literaturverzeichnis 1. Abdel-Aty H, Boye P, Zagrosek A, Wassmuth R, Kumar A, Messroghli D, Bock P, Dietz R, Friedrich M G, Schulz-Menger J: Diagnostic performance of cardiovascular magnetic resonance in patients with suspected acute myocarditis: comparison of different approaches. J.Am.Coll.Cardiol., 45: 18151822(2005) 2. Abdel-Aty H, Siegle N, Natusch A, Gromnica-Ihle E, Wassmuth R, Dietz R, Schulz-Menger J: Myocardial tissue characterization in systemic lupus erythematosus: value of a comprehensive cardiovascular magnetic resonance approach. Lupus, 17: 561-567(2008) 3. Aburaya M, Hino J, Minamino N, Kangawa K, Matsuo H: Isolation and identification of rat brain natriuretic peptides in cardiac atrium. Biochem.Biophys.Res.Commun., 163: 226-232(1989) 4. Allanore Y, Vignaux O, Arnaud L, Puechal X, Pavy S, Duboc D, Legmann P, Kahan A: Effects of corticosteroids and immunosuppressors on idiopathic inflammatory myopathy related myocarditis evaluated by magnetic resonance imaging. Ann.Rheum.Dis., 65: 249-252(2006) 5. Bernhardt P, Engels T, Knuf B, Strohm O: Cardiac magnetic resonance in outpatients in Germany--indications, complications and protocol suggestions from a high-volume center. Int.J.Cardiol., 111: 86-91(2006) 6. Bohan A, Peter J B: Polymyositis and Dermatomyositis. N.Engl.J.Med., 292: 403-407(1975) 7. Bondarenko O, Beek A M, Hofman M B, Kuhl H P, Twisk J W, van Dockum W G, Visser C A, van Rossum A C: Standardizing the definition of hyperenhancement in the quantitative assessment of infarct size and myocardial viability using delayed contrast-enhanced CMR. J.Cardiovasc.Magn.Reson., 7: 481-485(2005) 8. Cerqueira M D, Weissman N J, Dilsizian V, Jacobs A K, Kaul S, Laskey W K, Pennell D J, Rumberger J A, Ryan T, Verani M S, American Heart 60 Literaturverzeichnis Association Writing Group on Myocardial Segmentation and Registration for Cardiac Imaging: Standardized myocardial segmentation and nomenclature for tomographic imaging of the heart. A statement for healthcare professionals from the Cardiac Imaging Committee of the Council on Clinical Cardiology of the American Heart Association. Int.J.Cardiovasc.Imaging, 18: 539-542(2002) 9. Cox F M, Delgado V, Verschuuren J J, Ballieux B E, Bax J J, Wintzen A R, Badrising U A: The heart in sporadic inclusion body myositis: a study in 51 patients. J.Neurol., 257: 447-451(2010) 10. Dalakas M C: Muscle biopsy findings in inflammatory myopathies. Rheum.Dis.Clin.North Am., 28: 779-98, vi(2002) 11. Dalakas M C: Polymyositis, dermatomyositis and inclusion-body myositis. N.Engl.J.Med., 325: 1487-1498(1991) 12. Dalakas M C, Hohlfeld R: Polymyositis and dermatomyositis. Lancet, 362: 971-982(2003) 13. Danko K, Ponyi A, Constantin T, Borgulya G, Szegedi G: Long-term survival of patients with idiopathic inflammatory myopathies according to clinical features: a longitudinal study of 162 cases. Medicine (Baltimore), 83: 3542(2004) 14. Denbow C E, Lie J T, Tancredi R G, Bunch T W: Cardiac involvement in polymyositis: a clinicopathologic study of 20 autopsied patients. Arthritis Rheum., 22: 1088-1092(1979) 15. DeVere R, Bradley W G: Polymyositis: its presentation, morbidity and mortality. Brain, 98: 637-666(1975) 16. Erlacher P, Lercher A, Falkensammer J, Nassonov E L, Samsonov M I, Shtutman V Z, Puschendorf B, Mair J: Cardiac troponin and beta-type myosin heavy chain concentrations in patients with polymyositis or dermatomyositis. Clin.Chim.Acta, 306: 27-33(2001) 17. Friedrich M G: Tissue characterization of acute myocardial infarction and myocarditis by cardiac magnetic resonance. JACC Cardiovasc.Imaging, 1: 652-662(2008) 61 Literaturverzeichnis 18. Friedrich M G, Sechtem U, Schulz-Menger J, Holmvang G, Alakija P, Cooper L T, White J A, Abdel-Aty H, Gutberlet M, Prasad S, Aletras A, Laissy J P, Paterson I, Filipchuk N G, Kumar A, Pauschinger M, Liu P, International Consensus Group on Cardiovascular Magnetic Resonance in Myocarditis: Cardiovascular magnetic resonance in myocarditis: A JACC White Paper. J.Am.Coll.Cardiol., 53: 1475-1487(2009) 19. Gaul C, Deschauer M, Tempelmann C, Vielhaber S, Klein H U, Heinze H J, Zierz S, Grothues F: Cardiac involvement in limb-girdle muscular dystrophy 2I : conventional cardiac diagnostic and cardiovascular magnetic resonance. J.Neurol., 253: 1317-1322(2006) 20. Gonzalez-Lopez L, Gamez-Nava J I, Sanchez L, Rosas E, Suarez-Almazor M, Cardona-Munoz C, Ramos-Remus C: Cardiac manifestations in dermatopolymyositis. Clin.Exp.Rheumatol., 14: 373-379(1996) 21. Gottdiener J S, Sherber H S, Hawley R J, Engel W K: Cardiac manifestations in polymyositis. Am.J.Cardiol., 41: 1141-1149(1978) 22. Greenberg S A: Pathogenesis and therapy of inclusion body myositis. Curr.Opin.Neurol., 25: 630-639(2012) 23. Gutberlet M, Spors B, Thoma T, Bertram H, Denecke T, Felix R, Noutsias M, Schultheiss H P, Kuhl U: Suspected chronic myocarditis at cardiac MR: diagnostic accuracy and association with immunohistologically detected inflammation and viral persistence. Radiology, 246: 401-409(2008) 24. Herold G: Innere Medizin. In: Herold G (Hrsg) Innere Medizin, 1.Auflage, Köln, S. 186-193 (2008) 25. Hill C L, Zhang Y, Sigurgeirsson B, Pukkala E, Mellemkjaer L, Airio A, Evans S R, Felson D T: Frequency of specific cancer types in dermatomyositis and polymyositis: a population-based study. Lancet, 357: 96-100(2001) 26. Hochberg M C, Feldman D, Stevens M B: Adult onset polymyositis/dermatomyositis: an analysis of clinical and laboratory features and survival in 76 patients with a review of the literature. Semin.Arthritis Rheum., 15: 168-178(1986) 62 Literaturverzeichnis 27. Hombach V (Hrsg) Kardiovaskuläre Magnetresonanztomographie. Schattauer, Stuttgart, (2009) 28. Hoogendijk J E, Amato A A, Lecky B R, Choy E H, Lundberg I E, Rose M R, Vencovsky J, de Visser M, Hughes R A: 119th ENMC international workshop: trial design in adult idiopathic inflammatory myopathies, with the exception of inclusion body myositis, 10-12 October 2003, Naarden, The Netherlands. Neuromuscul.Disord., 14: 337-345(2004) 29. Karpati G, Hilton-Jones D, Bushby K, Griggs R C: Inflammatory myopathies. In: Cambridge University Press C (Hrsg) Disorders of voluntary muscle, 8th, Cambridge University Press, Cambridge, S. 427-451 (2010) 30. Khan S, Christopher-Stine L: Polymyositis, dermatomyositis, and autoimmune necrotizing myopathy: clinical features. Rheum.Dis.Clin.North Am., 37: 143-58, v(2011) 31. Koh E T, Seow A, Ong B, Ratnagopal P, Tjia H, Chng H H: Adult onset polymyositis/dermatomyositis: clinical and laboratory features and treatment response in 75 patients. Ann.Rheum.Dis., 52: 857-861(1993) 32. Limaye V, Hakendorf P, Woodman R J, Blumbergs P, Roberts-Thomson P: Mortality and its predominant causes in a large cohort of patients with biopsy-determined inflammatory myositis. Intern.Med.J., 42: 191-198(2012) 33. Luchner A, Holmer A, Schunkert H, Riegger G A: , Bedeutung der Herzinsuffizienzmarker BNP und NT-proBNP für die Klinik. 2003-last update. Available: http://www.aerzteblatt.de/archiv/39816/Bedeutung-der- Herzinsuffizienzmarker-BNP-und-NT-proBNP-fuer-die-Klinik [7/4/2013, 2013] 34. Lundberg I E: The heart in dermatomyositis and polymyositis. Rheumatology (Oxford), 45 Suppl 4: iv18-21(2006) 35. Mahrholdt H, Goedecke C, Wagner A, Meinhardt G, Athanasiadis A, Vogelsberg H, Fritz P, Klingel K, Kandolf R, Sechtem U: Cardiovascular magnetic resonance assessment of human myocarditis: a comparison to histology and molecular pathology. Circulation, 109: 1250-1258(2004) 63 Literaturverzeichnis 36. Mahrholdt H, Wagner A, Judd R M, Sechtem U, Kim R J: Delayed enhancement cardiovascular magnetic resonance assessment of nonischaemic cardiomyopathies. Eur.Heart J., 26: 1461-1474(2005) 37. Marie I, Hachulla E, Hatron P Y, Hellot M F, Levesque H, Devulder B, Courtois H: Polymyositis and dermatomyositis: short term and longterm outcome, and predictive factors of prognosis. J.Rheumatol., 28: 22302237(2001) 38. Mavrogeni S, Douskou M, Manoussakis M N: Contrast-enhanced CMR imaging reveals myocardial involvement in idiopathic inflammatory myopathy without cardiac manifestations. JACC Cardiovasc.Imaging, 4: 1324- 1325(2011) 39. Nagel E, Bauer W, Sechtem U, Schulz-Menger J, Silber S, Voigtländer T, Moshage W, Kramer H -, Ertl G, Fleck E: Klinische Indikationen für die kardiovaskuläre Magnetresonanztomographie (CMR). Clinical Research in Cardiology Supplements, 2: 77-99(2007) 40. Nakagawa O, Ogawa Y, Itoh H, Suga S, Komatsu Y, Kishimoto I, Nishino K, Yoshimasa T, Nakao K: Rapid transcriptional activation and early mRNA turnover of brain natriuretic peptide in cardiocyte hypertrophy. Evidence for brain natriuretic peptide as an "emergency" cardiac hormone against ventricular overload. J.Clin.Invest., 96: 1280-1287(1995) 41. Oka M, Raasakka T: Cardiac involvement in polymyositis. Scand.J.Rheumatol., 7: 203-208(1978) 42. Oppenheim H: Zur Dermatomyositis. Berl Klin Wochenschrift 1899; 36: 805-7, (1899) 43. Ponfick M, Gdynia H J, Kassubek J, Ludolph A C, Petscher K, Walcher T, Walcher D, Bernhardt P: Cardiac involvement in juvenile overlap-myositis detected by cardiac magnetic resonance imaging. Int.J.Cardiol., 152: e256(2011) 44. Ridgway J P: Cardiovascular magnetic resonance physics for clinicians: part I. J.Cardiovasc.Magn.Reson., 12: 71-429X-12-71(2010) 64 Literaturverzeichnis 45. Riemekasten G, Opitz C, Audring H, Barthelmes H, Meyer R, Hiepe F, Burmester G R: Beware of the heart: the multiple picture of cardiac involvement in myositis. Rheumatology (Oxford), 38: 1153-1157(1999) 46. Silbernagl S, Despedopulus A (Hrsg) Taschenatlas der Physiologie. 6., Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (2003) 47. Sudoh T, Kangawa K, Minamino N, Matsuo H: A new natriuretic peptide in porcine brain. Nature, 332: 78-81(1988) 48. Sultan S M, Ioannou Y, Moss K, Isenberg D A: Outcome in patients with idiopathic inflammatory myositis: morbidity and mortality. Rheumatology (Oxford), 41: 22-26(2002) 49. Taylor A J, Wortham D C, Burge J R, Rogan K M: The heart in polymyositis: a prospective evaluation of 26 patients. Clin.Cardiol., 16: 802-808(1993) 50. Toong C, Puranik R, Adelstein S: Use of cardiac MR imaging to evaluate the presence of myocarditis in autoimmune myositis: three cases. Rheumatol.Int., 32: 779-782(2012) 51. van der Meulen M F, Bronner I M, Hoogendijk J E, Burger H, van Venrooij W J, Voskuyl A E, Dinant H J, Linssen W H, Wokke J H, de Visser M: Polymyositis: an overdiagnosed entity. Neurology, 61: 316-321(2003) 52. Vignaux O, Allanore Y, Meune C, Pascal O, Duboc D, Weber S, Legmann P, Kahan A: Evaluation of the effect of nifedipine upon myocardial perfusion and contractility using cardiac magnetic resonance imaging and tissue Doppler echocardiography in systemic sclerosis. Ann.Rheum.Dis., 64: 12681273(2005) 53. Vignaux O, Dhote R, Duboc D, Blanche P, Devaux J Y, Weber S, Legmann P: Detection of myocardial involvement in patients with sarcoidosis applying T2-weighted, contrast-enhanced, and cine magnetic resonance imaging: initial results of a prospective study. J.Comput.Assist.Tomogr., 26: 762-767(2002) 54. Vignaux O, Dhote R, Duboc D, Blanche P, Dusser D, Weber S, Legmann P: Clinical significance of myocardial magnetic resonance abnormalities in patients with sarcoidosis: a 1-year follow-up study. Chest, 122: 18951901(2002) 65 Literaturverzeichnis 55. Walcher T, Kunze M, Steinbach P, Sperfeld A D, Burgstahler C, Hombach V, Torzewski J: Cardiac involvement in a female carrier of Duchenne muscular dystrophy. Int.J.Cardiol., 138: 302-305(2010) 56. Wassmuth R, Prothmann M, Utz W, Dieringer M, von KnobelsdorffBrenkenhoff F, Greiser A, Schulz-Menger J: Variability and homogeneity of cardiovascular magnetic resonance myocardial T2-mapping in volunteers compared to patients with edema. J.Cardiovasc.Magn.Reson., 15: 27-429X15-27(2013) 57. Weishaupt D, Köchli V D, Marincek B (Hrsg) Wie funktioniert MRI? 7., Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, (2014) 58. Yazici Y, Kagen L J: Cardiac involvement in myositis. Curr.Opin.Rheumatol., 14(6):663-5(2002) 59. Yilmaz A, Gdynia H J, Baccouche H, Mahrholdt H, Meinhardt G, Basso C, Thiene G, Sperfeld A D, Ludolph A C, Sechtem U: Cardiac involvement in patients with Becker muscular dystrophy: new diagnostic and pathophysiological insights by a CMR approach. J.Cardiovasc.Magn.Reson., 10: 50-429X-10-50(2008) 60. Yilmaz A, Gdynia H J, Mahrholdt H, Sechtem U: Cardiovascular magnetic resonance reveals similar damage to the heart of patients with Becker and limb-girdle muscular dystrophy but no cardiac symptoms. J.Magn.Reson.Imaging, 30: 876-877(2009) 61. Zagrosek A, Abdel-Aty H, Boye P, Wassmuth R, Messroghli D, Utz W, Rudolph A, Bohl S, Dietz R, Schulz-Menger J: Cardiac magnetic resonance monitors reversible and irreversible myocardial injury in myocarditis. JACC Cardiovasc.Imaging, 2: 131-138(2009) 62. Zantos D, Zhang Y, Felson D: The overall and temporal association of cancer with polymyositis and dermatomyositis. J.Rheumatol., 21: 1855-1859(1994) 66 Danksagung Ich danke Prof. Dr. Peter Bernhardt für die dauerhafte und humorvolle Betreuung und den MTAs und Studienschwestern im Kardio-MRT für ihre große Unterstützung. Bei Dr. Angela Rosenbohm bedanke ich mich sehr für die gute Zusammenarbeit und die hervorragende Arbeit im Muskellabor. Vor allem aber möchte ich mich bei meiner Familie für ihre immerwährende Unterstützung und meinen geduldigen Korrekturlesern für die vielen guten Verbesserungsvorschläge bedanken. 67 Lebenslauf Persönliche Daten Name: Nora Katharina Gerischer Geburtsdatum: 17.10.1986 Geburtsort: Berlin Anstellung als Assistenzärztin Seit dem 15.August 2014 als Assistenzärztin der Inneren Medizin -Schwerpunkte Angiologie und Gastroenterologie im Franziskus-Krankenhaus Berlin Publikation “Early diagnosis of cardiac involvement in idiopathic inflammatory myopathy by cardiac magnetic resonance tomography.” Rosenbohm A, Buckert D, Gerischer N, Walcher T, Kassubek J, Rottbauer W, Ludolph AC, Bernhardt P. In Journal of Neurology (2015) 262:949–956 Hochschulausbildung 2006-2013 Studium der Humanmedizin an der Universität Ulm 22.05.2013 2. Abschnitt der Ärztlichen Prüfung 17.09.2008 1. Abschnitt der Ärztlichen Prüfung Schulausbildung 1993-2006 Nora Gerischer Grundschule und Gymnasium in Berlin Berlin, den 27.06.2016 68 Teile dieser Dissertation wurden bereits in folgendem Fachartikel verwendet: Rosenbohm A, Buckert D, Gerischer N, Walcher T, Kassubek J, Rottbauer W, Ludolph AC, Bernhardt P: Early diagnosis of cardiac involvement in idiopathic inflammatory myopathy by cardiac magnetic resonance tomography. J.Neurology 262:949–956(2015) DOI 10.1007/s00415-014-7623-1 69
