Angeborene Stoffwechselstörungen II
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Angeborene Stoffwechselstörungen - Fahrplan • Neugeborenen-Screening Angeborene Stoffwechselstörungen II Hyperammonämie • Allgemeines • Aminoazidopathien (PKU, MSUD, Harnstoffzyklusstörungen) • Organoazidurien (PA/MMA, GAI) Makrozephalie • Fettsäureoxidationsstörungen (MCAD-, LCHAD-Mangel) Intermediär-Stoffwechsel Therapie Akute Entgleisung (Notfall NG) • Galaktosämie Sabine Scholl-Bürgi Hypoglykämie • Peroxisomale Störungen (X-ALD) • Lysosomale Speicherkrankheiten Selektives Screening Organellen bezogene Stoffwechselstörungen • (Mitochondriopathien) Medizinische Universität Innsbruck • Liquordiagnostik Department für Kinder- und Jugendheilkunde Universitätsklinik für Pädiatrie I • Adipositas Diagnostische Schwierigkeiten • unspezifische Symptome • unspezifische/unauffällige Ergebnisse in den RoutineLaboruntersuchungen verfügbare Probe benötigter Parameter Diagnose Therapie Prognose Klinische Symptome – selektives Screening bei Patienten mit seltenen Erkrankungen Lysosomale Speichererkrankung - Mucolipidose II Keine spezielle SW-Diagnostik ist notwendig bei isoliertem Auftreten von: 1. Anamnese + klinische Untersuchung • mässiger Entwicklungsverzögerung 2. Routineparameter • mässiger Gedeihstörung • gehäuften Infektionen • isolierter Sprach-EWR im Kleinkindesalter • epileptischen Gelegenheitsanfällen oder definierten epileptischen Syndromen • bei gesunden Kindern eines an SIDS verstorbenen Kindes K O S T E N 3. Spezial-Routineparameter A N Z A H L 4. weitere Untersuchungen Wichtig ist das isolierte Auftreten von Symptomen! 1 Routineparameter - Blut Routineparameter - Harn • Blutbild, Differentialblutbild, Infektionsparameter • Farbe, Geruch • Blutzucker, Elektrolyte (ev. mit Magnesium und Phosphat) • übliche Teststreifen • Säure-Basenstatus (Anionenlücke) • Elektrolyte (Calcium, Phosphat, Creatinin, Harnsäure) • Leberenzyme (GOT, GPT, GlDH, y-GT, AP) • Nierenfunktionsparameter (Kreatinin, Harnstoff), Harnsäure • Creatin-Kinase, LDH • Cholesterin, Triglyceride, LDL, HDL • Laktat, (Pyruvat), (Ketonkörper), Ammoniak • Gerinnungsanalysen • T3, T4, TSH, Kupfer, Coeruloplasmin LEISTUNGSFÄHIGKEIT Diagnostische Schwierigkeiten Neugeborene akute Erkrankung nach der Neugeborenen-Periode PatientIn chronische Erkrankung • geistige Behinderung • metabolische (epileptische) En. • muskuläre Hypotonie • Belastungsintoleranz • Kardiomyopathie • Hepatopathie • Dysmorphien • Reye-ähnliches Syndrom Neurodegenerative Krankheiten Graue Substanz: Neuronenkrankheiten x ALTER X-chromosomale Adrenoleukodystrophie (X-ALD) Weiße Substanz: Leukodystrophien dysarthrische Sprache, visuellräumliche Schwierigkeiten, AugeHand-Koordination dysmetrisch, Exekutivfunktionen verlangsamt (Arbeitsgedächnis, kognitive Flexibilität, Planungsfähigkeit, semantische Assoziationsfähigkeit) Früh: Spät: Demenz, Krämpfe, Amaurose Bewegungsstörung Früh: Spät: Bewegungsstörung Demenz, Krämpfe 2 X-chromosomale Adrenoleukodystrophie (X-ALD) T2 WI Flair T1 post KM • Import von überlangkettigen Fettsäuren ins Peroxisom gestört • X-chromosomal rezessiv vererbt • Klinik: • schulischer Leistungseinbruch • Verhaltensstörung • Seh- und Hörstörung • Ataxie • Mentaler Abbau • Diagnose: Bestimmung der überlangkettigen Fettsäuren Zellweger-Spektrum Lysosomen – Funktionen und Aufbau • Durchmesser ca. 0,5 µm • einfache Membran • wenig strukturierte Matrix • saurer pH-Wert, saure Hydrolasen • Abbau von cytosolischen Molekülen und Organellen (Autophagozytose) • Abbau von Membranproteinen und –Lipiden • Abbau von extrazellullulären Molekülen (Endozytose) Überlangkettige Fettsäuren (VLCFA) (z.B. Zellweger-Syndrom, Störung der Peroxisomenbildung) • Schutz und Abwehrmechanismen • Bereitstellung wichtiger Nährstoffe Bild: www.thieme.de Zellorganellen Lysosomale Speichererkrankungen = Multisystem-Erkrankungen Membran Proteine und -Lipide Makromoleküle Nervensystem Herz Zellmembran Auge Mitochondrien Niere intrazelluläre Membranen Endoplasmatisches Retikulum, Golgi Apparat „Trans-Golgi Network“ Muskel Enzyme Lysosomen Knochen Leber Produkte Zellkern Lunge Blut Peroxisomen Kompartimentierung → geordneter ReakGonsablauf Klinik sehr variabel mit freundlicher Genehmigung E. Paschke, Graz 3 Lysosomale Erkrankungen Lysosomale Erkrankungen • Mukopolysaccharidosen • Oligosaccharidosen • Mucolipidosen • Sphingolipidosen Ca. 50 Erkrankungen Häufigkeit 1:7.000 • Glykogenosen intakte Lysosomen Lysosomale Erkrankungen • Lipidspeichererkrankungen • Neuronale Ceroidlipofuscinosen • Lysosomale Transportdefekte mit freundlicher Genehmigung E. Paschke, Graz Mukopolysaccharide • syn. für Glykosaminoglykane (GAG) • sulfatierte und acetylierte Aminozucker • bilden als Proteoglykane die extrazelluläre Matrix Mukopolysaccharidosen Typ Enzym Speichermaterial Genlocus Type I – Hurler/Scheie α-L-Iduronidase DS + HS 4p16.3 Type II - Hunter Iduronate-Sulfatase DS + HS Xq28 Type III –Sanfilippo -Type IIIA -Type IIIB -Type IIIC -Type IIID ß (1-3)-glykosidische Bdg. MPS IV – Morquio -Type IVA -Type IV B MPS VI – Maroteaux Lamy HS Heparan-Sulfamidase α-N-Acetylglucosaminidase AcCoA:α-N-Acetylglucosaminide-NAcetyltransferase N-Acetylglucosamine-6-Sulfatase 17q25.3 17q21 8p11-q11 12q14 N-Acetylgalactosamine-6-Sulfatase β-Galactosidase KS KS KS + GalactosylOS 16q24 3p21-pter Arylsulfatase B DS 5q13-q14 MPS VII - Sly β-Glucuronidase CS (CS+ DS +HS) 7q21-q22 MPS IX Hyaluronidase (HYAL1) Hyaluronsäure 3p21.3 Bsp.: Hyaluronsäure mit freundlicher Genehmigung E. Paschke, Graz Sphingolipide Mukopolysaccharidosen • ubiquitäres Vorkommen, besonders im Nervensystem • quantitative GAG-Ausscheidung (Dimethylenblau) • qualitative GAG-Ausscheidung (Elektrophorese) • Enzymatik • Biosynthese im ER und z.T. im Golgiapparat • Abbau in den Lysosomen • Sphingosin (Palmitoyl-CoA + Serin) • Molekulargenetik • Ceramid (Sphingosin + Linolsäure) • Sphingomyeline = Sphingophospholipide Lymphozytenvakuolen Cave: meistens wird eine maschinelle Zählung der Zellzahlen durchgeführt, daher im Labor nachfragen 4 Neuronale Ceroidlipofuscinosen Interneuronale Speicherung bei NCL Diagnose: • Oligosaccharid-Ausscheidung • Enzymatik • Chitotriosidase (v.a. Mb. Gaucher) • Molekulargenetik Granuläre Speicherg. (NCL1) „fingerprint“ (NCL3) Kurvilineäre Speicherg. (NCL2) „rectilineare“ Speicherg. M Haltia, Biochimica et Biophysica Acta, 2006 Gal, galactose; GalNAc, N-acetyl-D-galactosamine; Glc, glucose; NeuAc, N-acetylneuraminic acid Reproduced from Beck & Ries, Fabry disease: clinical manifestations, diagnosis and therapy. Oxford: OCC Europe Ltd; 2001 with permission Neuronale Ceroidlipofuscinosen Therapieoptionen bei LSD Synthese A CtsD= Cathepsin D PPT = Palmitoyl Protein Thioesterase TPP = Tripetidylpeptidase Uniformer neuropathologischer Phänotyp Abbau B C Synthese A SubstratReduktionstherapie Abbau B C EnzymErsatztherapie (KMT oder i.v.), Chaperone www.ncl-netz.de Spezialroutineparameter Spezial-Routineparameter - Blut • Aminosäuren, Homocystein (Plasma) • Sulfit-Test • Acylcarnitine, Carnitin (Trockenblut, Serum) • organische Säuren • überlangkettige Fettsäuren, Pipecolinsäure, Phytansäure (Serum) • Orotsäure • isoelektrische Fokussierung von Transferrin (Serum) • Aminosäuren (tubuläre Rückresorption) • 7-Dehydrocholesterol (Plasma) • Purine/Pyrimidine, Harnsäure (Creatinin) • Guanidinoacetat (TB, Urin), Creatin (Plasma) • Mukopolysaccharide, Oligosaccharide • Biotinidase (TB) • u.v.a.m. 5 Liquoranalytik ZNS Kompartimente plasma Liquor: • Produktion im Plexus choroidei der 4 Ventrikel • Drainage im „Bulk flow“ ins venöse Blut • Volumen 140 ml (Erwachsene) • Produktion 500 ml/d (Erwachsene) • Fluss 0,4 ml/min (Erwachsene) lumbaler Liquor ist weit von dem pathologischen 1 Chorioid plexus cerebrospinal fluid bulk flow Modified after Reiber, Rest Neurol Neurosci, 2003 brain extracellular space Ependyma Pia mater 3 Prozess im ZNS entfernt Brain capillaries 2 Neuronal and glial cell membranes 4 brain intracellular space modified after Felgenhauer, J Neurol, 1986 Arbeitsanleitung 0 - 1 Jahre: 2 - 12 Jahre: > 12 Jahre: 1 2 3 4 5 N NT AS ZL H 1 2 3 4 5 6 7 N NT AS ZL R NT H • mentale Retardierung • Epilepsie • Bewegungsstörung • Neurodegeneration • Neuroinflammation 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 N NT AS ZL R R R R NT H rostrokaudaler Gradient zeitgleiche venöse Punktion Übergewicht und Adipositas 6 30 kg/m² Definition Übergewicht und Adipositas Übergewicht (ca. 1 SD) 25 kg/m² • BMI = Body mass index (kg/m²) • Übergewicht: BMI > 25 kg/m² • Adipositas: BMI > 30 kg/m² Adipositas (ca. 2 SD) • bei Kindern und Jugendlichen BMI-Perzentilen Daten von 17 Untersuchungen (17.147 Buben, 17.275 Mädchen) 60 % der Kinder mit Übergewicht vor der Pubertät bleiben übergewichtig im frühen Erwachsenen-Alter (WHO, 2007) 30 kg/m² Übergewicht 25 kg/m² Adipositas Ergebnisse des KiGGS • Kinder- und Jugendgesundheitssurvey • 17.641 Jungen und Mädchen (3-17 Jahren) • Zeitraum: 05/03-05/06 • Übergewicht: – 15 % der Kinder und Jugendlichen (D: 1.9 Mio) • Adipositas: – 6,3 % der Kinder und Jugendlichen (D: 800.000) Kurth BM, Gesundheitswesen 2007;69:548-54 Ursachen der Adipositas Genetische Ursachen Ursachen Fehlernährung Geringe körperliche Aktivität Mißverhältnis Energiezufuhr - Energieverbrauch Multifaktoriell ↔ Monogenetisch 7 Familiäre Faktoren: beide Eltern adipös ein Elternteil adipös Kinder zu 80% auch Kinder zu 40% auch Folgeerkrankungen Komorbiditäten gemeinsame Mahlzeiten, Fernsehkonsum, ............., Vererbung Zielsetzung der Diagnostik: Die Adipositas 1. Bestimmung des Ausmaßes der Adipositas ist eine Multisystem-Erkrankung 2. Ausschluss einer ursächlichen Primärerkrankung 3. Erkennen des Gesundheitsrisikos und der und kein kosmetisches Problem! Folgeerkrankungen (Komorbidität) Adipositas – eine Multisystemerkrankung Acanthosis nigricans: Vergröberung des Hautfaltenreliefs Hyperpigmentierung Hinweis auf Insulinresistenz Striae distensae C. Ebbeling et al, Lancet, 360, 2002 8 Säulen der Adipositas-Therapie Therapie Ernährung Bewegung Prävention Verhalten (Medikamente (Orlistat, Metformin)) (Chirurgie) Das Setzen realistischer Ziele ist eine Grundlage in der AdipositasTherapie. Wieviel Bewegung täglich (WHO)? • 5- 17 Jahre: • mindestens 60 min. körperliche Belastung täglich • 18-64 Jahre: • mindestens 150 min. moderate körperliche Belastung pro Woche • älter als 65 Jahre: • mindestens 150 min. moderate körperliche Belastung pro Woche Ernährung Gesunde Ernährung ist einfach Es soll nicht das Gefühl einer Diät erweckt werden. Vielmehr soll es eine Umstellung der Gewohnheiten werden! 9
