Anxiolytika (Tranquillantien) Sedativa/Hypnotika
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Anxiolytika (Tranquillantien) Sedativa/Hypnotika U. Holzer Inst. f. Exp. u. Klin. Pharmakologie, Med. Uni Graz WS 2005/06 Angst emotioneller Zustand mit unangenehmen Gefühlen der unbestimmten Furcht, innerer Spannung, Unfähigkeit, klare Gedanken zu fassen oft mit vegetativen Symptomen (Schwindel, Herzklopfen, Übelkeit, Zittern, Hyperventilation) Angsterkrankungen (nach ICD-10 der WHO): Neurotische, Belastungs- und somatoforme Störungen (Auszug)  Phobische Störungen  Panikstörung  Generalisierte Angststörung  Angst und depressive Störung gemischt  Zwangsstörung  Akute Belastungsreaktion  Posttraumatische Belastungsstörung  Anpassungsstörung 1 Anxiolytisch/sedativ-hypnotisch wirkende Medikamente  Barbiturate (seit >100 Jahren) — nur mehr Thiopental u. Methohexital zur i.v. Narkose  Benzodiazepine nur anxiolytisch:  5-HT1A-Agonisten: Buspiron nur sedierend:  niedrig dosierte Antidepressiva oder Neuroleptika  ältere Sedativa: sedierende H1-Antihistaminika Meprobamat Clomethiazol  Melatonin pflanzliche Sedativa: Baldrian, Hopfen, Melisse, Passionsblume, (Kava) Metabolismus und Verteilung von GABA Glutamat GlutamatDecarboxylase γ-Aminobuttersäure (GABA) GABAGlutamatTransaminase SuccinatSemialdehyd GABA-Konzentration: Cortex > Mittelhirn > limbisches System > Rückenmark > Cerebellum > strio-nigrale Bahn 2 Struktur des GABAA-Rezeptors GABA Barbiturate ? Neurosteroide ? β γ GABA α Benzodiazepine Ethanol Konvulsiva Cl– N 1,4-Benzodiazepine R5= -Cl (7-Cl...) Chlordiazepoxid Diazepam Flurazepam Lorazepam Oxazepam Prazepam R5= -Br (7-Br...) Bromazepam R5= -NO2 (7-Nitro...) Clonazepam Nitrazepam Flunitrazepam R1 R2 N 1 8 7 CH 5 R5 4 R3 NH R4 Tetrazyklische Benzodiazepine 1,5Benzodiazepin R5= -Cl (7-Cl...) Clobazam Alprazolam Triazolam Midazolam Brotizolam 3 Wirkungen der Benzodiazepine in Abhängigkeit von der Dosierung hoch α1amnestisch α1 hypnotisch α1 α1 α2 Dosis: niedrig sedativ antikonvulsiv muskelrelaxierend α2 anxiolytisch Benzodiazepin-Antagonist N R1 R2 N CH Flumazenil (AnexateR) R3 NH R5 R4 BZ-Struktur 4 Metabolismus von Benzodiazepinen Chlordiazepoxid Halbwertszeit: 0.6 - 5 h 6 - 60 h 25 - 100 h Medazepam Demoxepam 1 Diazepam Clobazam Nordazepam Prazepam Flurazepam Flunitrazepam 1-Desalkylflurazepam 1-Desmethylflunitrazepam 1-Desalkyl3-hydroxyflurazepam 1-Desmethyl-3hydroxyflunitrazepam Clorazepat 2 Lorazepam 4 Oxazepam Temazepam 1-Desmethylclobazam Inaktivierung durch Konjugation Bromazepam Inaktivierung durch Ringspaltung schlafanstoßende Wirkung 3 Nitrazepam Clonazepam Inaktivierung durch Reduktion der Nitro-Gruppe und Acetylierung Triazolam Mißbrauchshäufigkeit Brotizolam Oxazepam Lormetazepam Bromazepam Flunitrazepam Lorazepam Nitrazepam Clonazepam Diazepam Temazepam Anxiolyse 0 10 20 30 40 50 Plasmaeliminations-Halbwertszeit (aktive Metaboliten Prazepam 60 h ) 5 Benzodiazepine — Indikationen Benzodiazepine sind KEINE Kausaltherapie! Grundprinzip: Kurzzeitige Anwendung / Einzeldosis: Langzeitanwendung: kurzwirkende Substanz langwirkende Substanz (z.B. Diazepam/Valium® ) (z.B. Oxazepam/Anxiolit® ) Schlafstörungen (<7 Tage) : auch längerwirkende BZ! Einschlafstörungen: kurzwirkende BZ! akute Angstzustände, Sedierung in Notfallmedizin Langzeit-Anxiolyse Narkoseprämedikation Narkoseeinleitung: Midazolam Krampfanfälle; Status epilepticus: Clonazepam, Diazepam antiepileptische Dauertherapie (petit mal): Clonazepam Muskelrelaxation (Lumbalgie, Spasmen) Neuroleptika-induzierte Akathisie jede chronische Anwendung bei älteren Patienten: Lorazepam, Oxazepam Benzodiazepine — unerwünschte Wirkungen vom Wirkmechanismus abzuleiten : Sedierung Î Somnolenz, Müdigkeit, verminderte Vigilanz in Kombination mit Alkohol auch atemdepressiv ! Verstärkung der ZNS-dämpfenden W. anderer Medikamente Muskelrelaxation Î Muskelschwäche (Sturzgefahr!), Koordinationsstörungen KI: Myasthenia gravis anterograde Amnesie (geringes) psychisches Abhängigkeitspotential KI: Patienten mit Suchtanamnese andere: physische Abhängigkeit Î Rebound bei abruptem Absetzen! Triazolam (sehr kurze Wirkdauer): Erregungszustände beim Aufwachen Toleranzentwicklung (eher gering); manchmal Î Dosissteigerung paradoxe Erregungszustände, v.a. bei Älteren Hautreaktionen, Schwindel, Obstipation, Appetitsteigerung, Libidoverlust relative KI: Leber- und Nierenerkrankungen 6 Bevorzugte Liganden für (α1)-GABAA-Rezeptoren sedativ-hypnotisch — nicht anxiolytisch! ähnlich: N H3C CH3 N O N CH3 Zopiclon, Eszopiclon Zaleplon — besonders schnell und kurz wirksam CH3 Zolpidem neu: cave! Alpträume, Erwachen als Entzugserscheinung Ramelteon Agonist an Melatonin-MT 1-und MT2-Rezeptoren Reguliert Schlaf-Wach-Zyklus im Nucleus suprachiasmaticus Indikation: Einschlafstörungen 7 5-HT1A-Agonisten ähnlich: O Ipsapiron Gepiron Tandospiron N N O N (CH2)4 N N Buspiron Antidepressiva Cl N N N C O (CH2)3 N N ähnlich: Nefazodon Trazodon nur gering antidepressiv wirksam Neuroleptikum Melperon / Buronil® (chem.: Butyrophenon) nur schwach antipsychotisch, aber akut sedierend und anxiolytisch wirksam 8 Sedierende H1-Antihistaminika CH O CH2 CH2 N nur in Kombinationspräparaten: CH3 CH3 Diphenhydramin Doxylamin Meclozin Cl CH N N CH2 CH2 O CH2 CH2 OH Hydroxyzin Clomethiazol CH3 N S CH2 CH2Cl zur Behandlung von Agitiertheit bei deliranten Zuständen 9 Valeriana officinalis L. Valerianae radix, Baldrianwurzel ätherisches Öl: Valerensäuren Valepotriate: lipophil, verdrängen Benzodiazepine aus Bindungsstelle cave! V. wallichii und V. edulis (indischer bzw. mexikanischer Baldrian) enthalten alkylierende Substanzen! Humulus lupulus L. Lupuli strobulus, Hopfenzapfen ätherische Öle wahrscheinlich wirksamer als oral eingenommene Stoffe keine positiven klinischen Studien in Schwangerschaft und bei Mammakarzinom kontraindiziert! Melissa officinalis L. Melissae folium, Melissenblätter ätherische Öle — geringe Konzentration! Terpenalkohole (Citronellal, Citral) in hohen Dosen im Tierversuch sedierend 10 Passiflora incarnata Passiflorae herba, Passionsblumenkraut Flavonoide, Maltol, Cumarin-Derivate sedativ-hypnotischer Effekt am Tier und bei Probanden beschrieben in Schwangerschaft kontraindiziert! Piper methysticum — Rhizoma Kava-Kava Kavapyrone (v.a. Kavain): lipophil, gut ZNS-gängig,verstärken Barbituratnarkose, antikonvulsiv, muskulotrop spasmolytisch cave! verstärkt zentral dämpfende Arzneimittel hohe Dosen wirken atemdepressiv schwere Leberschäden beschrieben Zulassung in Österreich aufgehoben! 11
