bericht - Labor Berlin
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Liquor-Diagnostik I. Parameter und ihre klinische Bedeutung 1. Notfallparameter 1.1 Visuelle Beurteilung................................3 1.2 Zellzahl im Liquor....................................3 1.3 Zelldifferenzierung im Liquor .................4 1.4 Gesamteiweiß im Liquor........................5 1.5 Lactat im Liquor ......................................5 1.6 Bei V. a. eitrige Meningitis: Gram-Färbung und AntigenSchnelltest aus Liquor.............................5 1.6.1 Gram-Färbung................................5 1.6.2 Antigen-Schnelltests .....................5 2. Grundprogramm und weiterführende Analytik 2.1 Bakterien-Kultur und Antibiogramm .....6 2.2 Reiber-Diagramm (QAlb , QIgG , QIgA , QIgM)....6 2.2.1 Blut-Liquor-Schrankenfunktionsstörung ...........................6 2.2.2 Inrathekaler entzündlicher Prozess ...........................................8 2.2.3 Krankheitstypische Immunglobulinklassen-Muster.....9 2.3 Oligoklonales IgG in Liquor und Serum ...9 3. Spezielle Parameter 3.1 Nachweis erregerspezifischer Antikörper in Liquor und Serum (Antikörper-Spezifitäts-Index)...............11 3.2 Erreger-Nachweis im Liquor mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR)........12 3.3 Tumorzytologie (Differenzierung von Tumoren).........................................13 3.4 Demenzmarker / Destruktionsmarker ...13 3.4.1 Protein 14-3-3 ...............................13 3.4.2 Tau-Protein ...................................14 3.4.3 Phospho-Tau.................................14 3.4.4 ß-Amyloid .....................................14 3.4.5 S-100 .............................................14 3.4.6 NSE (Neuronenspezifische Enolase) ........................................14 4. Zusammenfassende Beurteilung 4.1 Veränderung der Liquorparameter im Verlauf von entzündlichen ZNSErkrankungen ........................................15 4.2 Akut oder chronisch?............................15 4.3 Intergrativer Liquorbefund (Reiberdiagramm)..................................16 4.4 Einfluss von Blutbeimengung auf Liquorparameter..............................16 4.5 Typische Liquorbefunde bei Meningitiden unterschiedlicher Ätiologie.........17 II. Krankheitsbilder 1. Entzündliche Erkrankungen des Nervensystems 1.1 Akute bakterielle Meningitis................18 1.2 Apurulente bakterielle Infektionen .......19 1.2.1 Neuroborelliose............................19 1.2.2 Neurosyphilis................................20 1.2.3 Tuberkulöse Meningitis...............20 1.2.4 Whipple-Erkrankung ....................21 1.3 Virale Infektionen des Nervensystems...21 1.3.1 HSV ...............................................21 1.3.2 VZV ...............................................22 1.3.3 Enteroviren ...................................22 1.3.4 FSME.............................................22 1.3.5 CMV ..............................................23 1.3.6 HIV ................................................23 1.4 Infektionen des Nervensystems durch Pilze und andere opportunistische Erreger (häufig bei immunsupprimierten Patienten) ..............................................23 1.4.1 Candidiasis ...................................23 1.4.2 Kryptokokken ...............................24 1.4.3 Aspergillose..................................24 1.4.4 Toxoplasmose...............................25 1.5.Chronische Infektionen des Nervensystems...............................25 1.5.1 SSPE .............................................25 1.5.2 Progressive Rötelnpanenzephalitis.............................26 1.5.3 Progressive multifokale Leukoenzephalopathie.................26 1.6 Nicht erregerbedingte Entzündungen vom Autoimmuntyp..............................26 1.6.1 Multiple Sklerose (MS, Enzephalitis disseminata = ED) ........26 1.6.2 Guillain-Barré-Syndrom...............28 1.6.3 Stiff-Person-Syndrom (SPS)........28 1.7 Andere entzündliche Erkrankungen des Nervensystems...............................29 1.7.1 Neurosarkoidose ..........................29 2. Degenerative Erkrankungen 2.1 Internistische Erkrankungen als mögliche Ursache eines Demenzsyndroms.........29 2.2 Neurodenerationsmarker......................29 2.2.1 Alzheimer Erkrankung .................30 2.2.2 Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung (CJD), sporadische Form..............30 2.2.3 vCJD (neue Variante; BSE)..........30 III. Präanalytik ...................................................31 b e r i c h t 80 2 I. Parameter und ihre klinische Bedeutung 1. Notfallparameter 1.1 Visuelle Beurteilung Der Umfang der Liquoranalytik orientiert sich an der differentialdiagnostischen Fragestellung. Unter medizinischen Gesichtspunkten ist es empfehlenswert eine Stufendiagnostik durchzuführen (Tabelle 1). Die visuelle Beurteilung der Liquorprobe unterscheidet zwischen klar bzw. trüb und farblos bzw. farbig (Tabelle 2). Eigenschaften Beurteilung klar und farblos Normalliquor trüb-rosa blutig >1000 Erythrozyten/µl opal-trüb bis weiß-gelblich (Hinweis auf Meningitis) >1000 Leukozyten/µl xantochrom Hämoglobin, Bilirubin u.a. Liquor-Stufendiagnostik 1. Notfallparameter: 1.1 Visuelle Beurteilung 1.2 Zellzahl 1.3 Zelldifferenzierung 1.4 Gesamteiweiß 1.5 Lactat 1.6 Bei V. a. eitrige Meningitis, GramFärbung und Antigen-Schnellteste aus Liquor 2. Grundprogramm und weiterführende Analytik: 2.1 Bakterien-Kultur und Antibiogramm 2.2 Reiber-Diagramm (QAlb, QIgG, QIgA, QIgM) 2.3 Oligoklonales IgG in Liquor und Serum 3. Spezielle Parameter: 3.1 Nachweis erregerspezifischer Antikörper in Liquor und Serum (Antikörper-Index) 3.2 Erreger-Nachweis im Liquor mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) 3.3 Tumorzytologie (Differenzierung von Tumoren) 3.4 Demenzmarker Tab. 1 In den folgenden Kapiteln werden die einzelnen Parameter, sowie die entsprechende klinische Bedeutung ausführlich besprochen. weiß-gelbliche Ge- starke ProteinverGerinnsel („Spinn- mehrung (>3000 mg/l) websgerinnsel“) Tab. 2 Teststreifen zum semiquantitativen Nachweis von Erythrozyten, Leukozyten (Granulozyten), Hämoglobin und Bilirubin unterstützen die visuelle Beurteilung. Mittels Teststreifen wird Hämoglobin bereits im farblosen entzellten Liquor nachgewiesen. 1.2 Zellzahl im Liquor Indikation Die Zellzahl ist grundsätzlich in jedem Liquor zu bestimmen. Besonderen Stellenwert hat die Zellzahl u.a. für die: Diagnostik und Verlaufskontrolle entzündlicher Erkrankungen Diagnostik von intrazerebralen Blutungen Diagnostik von primären und sekundären Tumoren sowie infiltrierter hämatologischer Neoplasien Beurteilung Im normalen lumbalen Liquor finden sich zwei Zelltypen, Lymphozyten und Monozyten in einem Verhältnis von etwa 7 : 3. Granulozyten und Erythrozyten kommen im normalen Liquor nicht vor. Bei gleichem Zahlenwert werden folgende Einheiten für die Zellzahlen verwendet: Zellen / µl oder Mpt / µl (Mpt = Mikropartikel). Die historisch bedingte Angabe in 1 / 3 Zellen ist auch in Deutschland inzwischen weniger gebräuchlich. 3 Eine normale Zellzahl schließt eine erregerbedingte, akut-entzündliche ZNS-Erkrankung meist aus. Ausnahmen gibt es in frühen Stadien, in denen es noch nicht zu einer Einwanderung von Granulozyten (prägranulozytäre Phase) gekommen ist, bei antibiotisch anbehandelten (evtl. tote Bakterien im Grampräparat) oder bei immunsupprimierten Patienten mit Leukopenie. Die Betreffenden weisen jedoch eine gestörte Schrankenfunktion (erhöhter Albuminquotient) als Frühzeichen einer Entzündung auf. Eine erhöhte Zellzahl ist nicht immer mit einer akutentzündlichen ZNS-Erkrankung gleichzusetzen. Sie findet sich z. B. auch als Reizpleozytose nach einer Lumbalpunktion (bis circa 7–14 Tage nach der Punktion), nach intrakraniellen Blutungen, neurochirurgischen Eingriffen, im Rahmen einer Meningeosis neoplastica oder artifiziell nach blutiger Punktion. Indikation Die Liquorzytologie gibt in Abhängigkeit von Prozesslokalisation und Erkrankungsstadium Auskunft über Art und Ausmaß einer ZNS- Schädigung bei oder nach: Entzündung, Blutung, Trauma und Raumforderung, wobei im Wesentlichen krankheitsunspezifische Befunde erhalten werden. Ausnahmen hiervon sind der Nachweis von: Erythro- bzw. Hämosiderophagen (bei Blutungen) Bakterien (bei purulenten Meningitiden) Tumorzellen (bei prim. und sek. Hirntumoren) Beurteilung Eine Erhöhung der Leukozytenzahlen wird als Pleozytose bezeichnet (Tabelle 3). Grad der Pleozytose Leuko- Vorkommen bei zyten/µl geringe Pleozytose <50 mäßige Pleozytose >50 <300 Enzephalitis, Polyneuritis, Hirnabszeß, ausheilende Meningitis starke Pleozytose >300 Enzephalitis, Polyneuritis, Multiple Sklerose Referenzwertbereiche (lumbal): Erwachsene: Frühgeborene: Neugeborene: 3 Monate bis 15 Jahre: 0 - 4 / µl 0 - 15 / µl 0 - 10 / µl 0 - 5 / µl Anmerkungen Nach 2-stündiger Lagerung der Liquorprobe bei Zimmertemperatur nimmt die Zellzahl durch Autolyse unkontrollierbar ab. Diese Untersuchung ist deshalb nicht versandfähig und sollte unmittelbar vor Ort vorgenommen werden. Darüber hinaus ist zu beachten, dass die Zellen stärker an Glasmaterial als an Polystyrol adhärieren. 1.3 Zelldifferenzierung im Liquor Die morphologische Differenzierung der Liquorzellen ist unverzichtbar und wird unabhängig von der jeweiligen Zellzahl durchgeführt. Die Differenzierung sollte möglichst umgehend erfolgen, spätestens jedoch 2 Stunden nach Gewinnung. 4 Meningitis (bei diagnostischer Punktion) Tab. 3 Ein deutliches Überwiegen neutrophiler Granulozyten spricht eher für eine bakterielle, ein Überwiegen mononukleärer Zellen (Lympho- und Monozyten) eher für eine virale Infektion, während ein in etwa ausgeglichenes Verhältnis aller drei Zellreihen eher auf eine Infektion durch Pilze oder Mycobakterien hindeutet. Bei akuter bakterieller Meningitis findet ein schneller Anstieg der Leukozytenzahl auf Werte weit über 1000 / µl statt. Abhängig vom Zeitpunkt der Punktion findet man aber eine hohe Variabilität der Zellzahl, was zu gefährlichen Fehleinschätzungen führen kann. 1.4 Gesamteiweiß im Liquor Indikation Orientierung für Einzellproteinanalytik, Plausibilitätskontrolle. Beurteilung Erhöhte Gesamtproteinwerte können zustande kommen durch Störung der Blut-Liquor-Schranken-Funktion, intrathekale Synthese, Blutung in die Liquorräume oder artifizielle Blutbeimengung. Der Liquor / Serum-Quotient von Albumin ist allerdings der bessere Parameter zur Beurteilung der Blut-Liquor-Schrankenfunktion als das Gesamtprotein im Liquor (s. 2.2.1). Referenzwertbereiche bis 3 Tage bis 10 Tage bis 18 Jahre 10,0 - 60,0 mg / dl 10,0 - 40,0 mg / dl 10,0 - 25,0 mg / dl 10,0 - 22,0 mg / dl 1.6 Bei V. a. eitrige Meningitis: Gram-Färbung und Antigen-Schnellteste aus Liquor Bei bakteriellen Infektionen des Zentralnervensystems ist aufgrund des häufig rapiden Krankheitsverlaufs eine schnelle Diagnostik von großer Bedeutung. 1.6.1 Gram-Färbung Indikation Bakterielle Infektionen und Mykosen. 1.5 Lactat im Liquor Indikation Akute Entzündung im ZNS (DD: bakteriell / viral / mycobakteriell). Kann auch in allen anderen Fällen eines verstärkten anaeroben Glucosestoffwechsels (z. B. bei Hypoxie, Blutungen oder Tumorbefall) erhöht sein. Anmerkungen Es wird mindestens 1 ml Liquor benötigt. Die Sensitivität steigt mit dem Volumen! Bei positiven Befunden wird der Einsender sofort telefonisch benachrichtigt. 1.6.2 Antigen-Schnelltests Beurteilung Die Lactat-Konzentration im Liquor ist ein hilfreicher differenzial-diagnostischer Parameter, der aber oft nur in Zusammenhang mit weiteren Befunden und der Klinik eine ausreichende Spezifität erreicht. Bei bakterieller Genese findet man in der Regel deutlich höhere Lactatwerte als bei viralen Infektionen. Lactat-Werte > 40 mg / dl bzw. 4,5 mmol / l sprechen mit 93 %-iger Spezifität für eine unbehandelte bakterielle Meningitis. Bei ischämischem Insult gilt ein Lactat von initial über 27 mg / dl bzw. über 3,0 mmol / l als prognostisch ungünstig. Auch bei generalisierten Krampfanfällen ist das Liquor-Lactat oft erhöht. Anmerkungen Die Messung von Lactat im Liquor hat die Messung der Liquorglucose weitgehend abgelöst, da die Liquorglucose in der Frühphase einer ZNS-Infektion weniger sensitiv und nur bei gleichzeitiger Blutglucosemessung zu beurteilen ist. Mittels immunologischer Tests lassen sich die Antigene der typischen Erreger einer bakteriellen Meningitis direkt, d. h. ohne vorherige kulturelle Anzucht nachweisen. Indikation Bestätigung einer mikroskopischen Verdachtsdiagnose. Patienten mit Antibiotikavorbehandlung. Bei V. a. bakterielle Meningitis, deutlich erhöhter Zellzahl (ab >50 / µl) und unklarem mikroskopischen Befund. Der Vorteil von Antigen-Schnelltests liegt in der schnellen Durchführung und dem sofortigen Ergebnis. Antigene folgende Erreger können nachgewiesen werden Haemophilus influenzae Kapseltyp b Streptococcus agalactiae (Gruppe B) E. coli K1 Neisseria meningitidis A,B,C,Y,W135 Streptococcus pneumoniae Zusätzlich gibt es einen Cryptococcus neoformans. Antigentest für 5 Beurteilung Eine Infektionsdiagnose auf der alleinigen Grundlage dieses Testverfahrens ohne Berücksichtigung des mikroskopischen Liquorpräparates und der Kultur ist in keiner Weise zu vertreten. Antigenschnelltests sind keinesfalls empfindlicher als der Nachweis von Bakterien im Gram-Präparat und in erster Linie als Bestätigungsreaktion bei positivem mikroskopischem Erregernachweis sinnvoll. Trotz positiver Erregerdetektion in der Mikroskopie kann das Ergebnis negativ ausfallen. Aufbewahrung der Proben Bis zur Abholung der Proben die Blutkulturflaschen, als auch den Liquor bei Raumtemperatur aufbewahren. Falls ein Brutschrank vorhanden ist, können Liquor und Flaschen im Gegensatz zum üblichen Handling der Blutkulturen auch vorbebrütet werden. In diesem Falle unbedingt die Vorbebrütungszeit auf dem Einsendeschein vermerken. Anmerkungen Beide Verfahren werden während der regulären Labordienstzeiten als Notfallanalytik behandelt. Voraussetzung ist eine ausreichende Probenmenge, welche für Mikroskopie und Antigentest zusammen 2 ml nicht unterschreiten sollte. Indikation Die Liquorproteinanalytik gibt Hinweise auf BlutLiquor-Schranken-funktionsstörungen und intrathekale entzündliche Prozesse. Zusätzlich wird die Erkennung von krankheitstypischen Immunglobulinklassen-Muster erleichtert. 2. Grundprogramm und weiterführende Analytik 2.2.1 Blut-Liquor-Schrankenfunktionsstörung Die pathologische Erhöhung der Serumproteine im Liquor, allgemein als Blut-Liquor-Schrankenfuntionsstörung bezeichnet, ist vor allem durch einen reduzierten Liquorfluss bedingt. 2.1 Bakterien-Kultur und Antibiogramm 2.2 Reiber-Diagramm (QAlb, QIgG, QIgA, QIgM) Indikation Die kulturelle Erregerisolierung aus dem Liquor hat bei bakteriellen Infektionen einen hohen Stellenwert Der Albumin-Liquor / Serum Konzentrationsquotient, Albumin im Liquor QAlb = Albumin im Serum ist für den Nachweis seltener Mykosen und Parasitosen bei immunsuprimierten Personen geeignet stellt den besten Parameter zur quantitative Charakterisierung einer Blut-Liquor-Schrankenfunktionsstörung (BLS) dar. hat bei viralen Erkrankungen in der Regel keine Bedeutung Abnahme Die Lumbalpunktion sollte streng aseptisch erfolgen. Bei V. a. bakterielle Meningitis sollten 1 - 2 ml Liquor direkt vor Ort in eine (ungekühlte) Blutkulturflasche (PEDS-Flasche) eingeimpft werden. Hierbei auf den Wechsel der Nadel nach der Venenpunktion und vor der Beimpfung der Blutkulturflasche achten. Zusätzlich sollten 1 - 2 ml Liquor nativ in einem sterilen Röhrchen in unser Labor zur Direktmikroskopie und Antigen-Schnelltest eingesandt werden. (Bei V. a. bakterielle Meningitis auch an die Abnahme einer Blutkultur denken!) Bei V. a. tuberkulöse Meningitis werden zusätzlich min. 2 ml Liquor nativ benötigt 6 Der QAlb ist ein dimensionsloser Parameter mit Werten zwischen 1 x 103 und 500 x103. Beurteilung Der Albumin-Quotient ist ein zwar unspezifischer, aber empfindlicher Parameter für Erkrankungen des Zentralnervensystems. Erhöhte Albumin-Quotienten findet man bei den meisten akut- und einigen chronisch-entzündlichen Erkrankungen, mechanischen Behinderungen des Liquorflusses und aufgrund von Blutungen, Hirninfarkten oder artifiziellen Blutbeimengungen. Die Tabelle 4 gibt die Häufigkeit von Blut-LiquorSchrankenstörung (in %) bei entzündlichen Erkrankungen des Zentralnervensystems (diagnostische Lumbalpunktion) wieder. Schrankenstörung QAlb [x 103] keine <8 8-20 100 92 85 75 72 72 70 62 46 63 8 15 25 28 28 30 38 54 32 5 48 33 22 19 44 16 42 44 8 51 32 33 4 4 43 38 42 43 31 16 SSPE (n=8) Varizellenenzephalitis(n=12) HIV-Enzephalitis (n=13) Neurosyphilis (n=16) Multiple Sklerose (n=155) Zosterganglionitis (n=87) Adrenoleukodystrophie (n=26) Kollagenosen (n=26) Herpesenzephalitis (n=16) Virusmeningitis (n=121) Opportunistische Infektionen (n=25) Neurosarkoidose (n=6) Guillain-Barre-Syndrom (n=60) Neuroborreliose (n=54) Meningokokkenmeningitis (n=18) Pneumokokkenmeningitis (n=21) Tuberkulöse Meningitis (n=21) 20-50 50-100 >100 14 31 42 Tab. 4 Weitere nicht entzündliche neurologische Erkrankungen, die mit einer Schrankenfunktionsstörung einher gehen können, sind in der Tabelle 5 aufgelistet. Erkrankungen Albuminquotient QAlb [x 103] Alkoholische Polyneuropathie Amyotrophe Lateralsklerose <10 Diabetische Polyneuropathie Hirnatrophie 10- 20 Liquorstopp (z. B. bei intraspinalem Tumor) Ein erhöhter Albuminquotient ist neben der Zellzahl als ein Hinweis auf Akuität des Prozesses zu interpretieren. Durch altersbedingte Unterschiede in der Liquorflussgeschwindigkeit sind die Normalwerte für den Albuminquotienten altersabhängig. > 20 Tab. 5 7 8 – 28 5 –15 3 –10 2– 5 0,5 – 4 <5 < 6,5 <8 Eine feinere Abstufung ergibt sich bei Verwendung folgender Formel, die ab einem Alter von 5 Jahren anwendbar ist: QAlb (altersabhängiger Mittelwert) = (4 + Alter / 15) x10 -3 Da die Albuminkonzentration im Liquor auch vom Abnahmevolumen bei der Punktion abhängt (rostrokaudaler Konzentrationsgradient), ist die Referenzbereichsgrenze großzugig zu interpretieren (±10 % für Volumina = 6±5 ml). Anmerkungen Die Liquor / Serum-Quotienten für alle höhermolekularen Substanzen (Albumin, Immunglobulin etc.) können zu falschen Interpretationen führen, wenn durch Bluttransfusionen oder venöse Infusionen von Eiweiß- und Immunglobulinpräparaten kurz vor der Punktion die Herstellung eines Konzentrationsgleichgewichtes zwischen Blut und Liquor noch nicht abgeschlossen ist. Die Gleichgewichtseinstellung zwischen Serum und Liquor benötigt für Albumin 1 bis 2 Tage und für IgG 2 bis 4 Tage. Intrathekal produzierter Anteil des jeweiligen Immunglobulins (Ig) Q Ig x 10 3 100 80 50 Q Lim 20 e le in ka e Re the hes t a tr n In -Sy Ig 10 5 al rm nd o N fu be 2 2 5 Schranke intakt % 60 % 10 20 50 Schrankenstörung oberer Referenzbereich für QAlb (altersabhängig) 2.2.2 Inrathekaler entzündlicher Prozess Die Konzentrationen der Immunglobuline IgG, IgA und IgM werden parallel im Liquor und Serum gemessen und anschließend die Liquor / SerumQuotienten berechnet QlgG = lgG im Liquor lgG im Serum QlgA = lgA im Liquor lgA im Serum QlgM = lgM im Liquor lgM im Serum Abb. 1 Quotientendiagramm nach Reiber. QLim repräsentiert die Diskriminierungslinie zwischen den aus dem Gehirn und den aus dem Blut stammenden Immunglobulinfraktionen. Werte oberhalb von QLim deuten auf eine intrathekale Ig-Synthese hin. Die intrathekale Synthese kann direkt aus dem Diagramm anhand der dargestellten Prozentlinien (20 %, 40 %, 60 % und 80 %) abgelesen werden mit Bezug auf QLim als 0 %-Synthese. QAlb stellt den besten Parameter für die quantitative Charakterisierung einer Blut-LiquorSchrankenfunktionsstörung dar. Der Referenzbereich für QAlb ist altersabhängig (vertikale Linie; siehe auch 2.2.1). Ein unplausibles Ergebnis kann durch Probenverwechslung (Liquor- und Serumprobe nicht vom gleichen Patienten oder in zu großem zeitlichem Abstand voneinander entnommen) oder durch Messfehler verursacht werden. Der Nachweis einer intrathekalen Bildung von Immunglobulinen ist immer als pathologisch zu bezeichnen und weist auf einen entzündlichen Prozess im ZNS hin. 8 % % 40 20 In tr at he ka Re Sc le in h Ig ra e V. Sc nk + -S a. yn e h un ns ra th pl nk tö es au ru en e si n st g bl ö es ru ng Er ge bn is Geburt: 1 Monat: 2 Monate 3 Monate 4 Monate bis 5 Jahre 6 bis 15 Jahre: 16 bis 40 Jahre: 41 bis 60 Jahre: Indem die Immunglobulin-Quotienten (QIg) auf den Albuminquotienten (QAlb) als Maß der Schrankenfunktionsstörung bezogen werden, ist es möglich, unabhängig von der individuellen Schrankenfunktion den Anteil einer aus dem ZNS stammenden (intrathekalen) Immunglobulinsynthese zu bestimmen. Hierzu benutzt man die sogenannten Quotientendiagramme nach Reiber (Abb. 1), in denen der jeweilige QIg dem aktuellen QAlb des Patienten zugeordnet wird. Intrathekale lg-Synthese Referenzwertbereiche QAlb x 103 100 Q Alb x 10 3 Der bei einer systemischen Erstinfektion im Krankheitsverlauf stattfindende Klassenwechsel der Immunglobuline von IgM zu IgG erfolgt bei im ZNS lokalisierten Infektionen grundsätzlich nicht. Weiterhin ist die intrathekale Ig-Synthese nicht in jedem Fall Ausdruck für die Akuität der Erkrankung, sondern kann mehrere Ursachen haben: akut-entzündlicher Prozess (häufiger durch Infektion bedingt), „Antikörper-Narbe“ eines früheren Prozesses, nicht relevant für die aktuelle klinische Symptomatik, chronisch-entzündlicher Prozess (häufiger durch Autoimmunerkrankung bedingt). licher Gewichtung induzieren, kann aufgrund der im Quotiendiagramm ablesbaren bzw. berechenbaren Immunglobulin-Synthesemuster die auslösende Erkrankung differenzialdiagnostisch eingegrenzt werden. Besonders hervorzuheben ist die IgG-Dominanz bei Multipler Sklerose und Neurosyphilis, die IgMDominanz bei Neuroborreliose oder die IgA-Dominanz bei Neurotuberkulose oder Hirnabszessen. 2.2.3 Krankheitstypische ImmunglobulinklassenMuster 2.3 Oligoklonales IgG in Liquor und Serum Der intrathekal produzierte Anteil des jeweiligen Immunglobulins wird an den im Quotiendiagramm eingetragenen %-Linien abgelesen oder – vorzugsweise – exakt berechnet mit der Formel (Ig) IF (intrathekale Immunglobulinfraktion) = (QIg - QLim) * 100 / QIg. (QLim entspricht dabei dem bei gegebenem QAlb maximal physiologischen (d. h. nur durch Diffusion über die Blut-Liquor-Schranke bedingten) QIg.) Da ZNS-Erkrankungen die intrathekale Produktion von jeweils unterschiedlichen Immunglobulinen (IgG und/oder IgA und/oder IgM) in unterschied- Reaktionstyp Eine Zuordnung von typischen Befundkonstellationen zu einzelnen Erkrankungen im Liquor zum Zeitpunkt der diagnostischen Erstpunktion zeigt die Tabelle 6. Indikation Derzeit der empfindlichste Nachweis einer intratheklalen IgG-Synthese. Er ist, vorausgesetzt, er wurde mittels isoelektrischer Fokussierung (IEF) durchgeführt, Bestandteil der Diagnosekriterien bei Multipler Sklerose (in Europa). Was sind oligoklonale Antikörper? Es werden drei Formen von Antikörpersynthesen (unabhängig von deren Immunglobulinklasse) unterschieden (Tabelle 7). Erkrankungen keine intrathekale IgSynthese frühe bakterielle Meningitis frühe virale Meningoenzephalitis Guillain-Barré-Syndrom IgG-Dominanz Multiple Sklerose (seltenes Auftreten von IgM 20%, und IgA 9%) Neurosyphilis (Zwei-Klassen-Reaktion, gelegentlich erhöhte IgM, kein IgA) chronische HIV-Enzephalitis (Ein-Klassen-Reaktion) IgA-Dominanz Neurotuberkulose (IgA isoliert oder mit schwacher IgG-und / oder IgM-Reaktion) Hirnabszess Adrenoleukodystrophie IgM-Dominanz Neuroborreliose (IgM > IgA > IgG) Mumps-Meningoenzephalitis (Drei-Klassen-Reaktion) Non-Hodgkin-Lymphom mit ZNS-Beteiligung (Ein-Klassen-Reaktion, z. B. isolierte IgM > 0) Neurotrypanosomiasis (Drei-Klassen-Reaktion IgG + IgA + IgM ohne Dominanz opportunistische Infektionen (z.B. CMV, Toxoplasma) Tab. 6 9 Herkunft Vorkommen monoklonal produziert von einem B-Zellklon Plasmozytom oligoklonal produziert von einigen wenigen B-Zellklonen (2 - 20) bei jeder monospezifischen, d. h. gegen ein spezifisches Antigen gerichteten Immunreaktion polyklonal produziert von vielen verschiedenen B-Zellklonen (>20) Tab. 7 Um unterscheiden zu können, ob die oligoklonalen Antikörper im Liquor intrathekalen Ursprungs sind oder durch Diffusion über die Schranke in den Liquor gelangt sind, ist eine vergleichende Untersuchung von Liquor und Serum notwendig. Durch isoelektrische Fokussierung (IEF) und anschließende immunologische Detektion lässt sich eine intrathekale IgG-Synthese (praktische Bedeutung hat derzeit nur IgG) in Form oligoklonaler Banden (OKB) nachweisen. Dabei ist diese Methode im Mittel um zwei Zehnerpotenzen sensitiver als der intrathekale IgG Nachweis mittels Reiberdiagramm. Der Sensitivitätsvorteil kommt besonders bei polyspezifischen Immunreaktionen im ZNS im Rahmen chronisch-entzündlicher ZNS-Erkrankungen wie der Multiplen Sklerose zum Tragen (Aktivierung vieler B-Zellklone mit jeweils geringer IgG-Synthese). Beurteilung OKBs werden bei akut entzündlichen Prozessen erst nach einigen Tagen mit Beginn der humoralen Immunreaktion nachweisbar, können aber auch noch Jahre nach einem hinreichend behandelten oder ausgeheilten entzündlichen ZNS-Prozess nachgewiesen werden. Prospektive Studien bei einer Optikusneuritis zeigen, dass der Nachweis von OKB eine hohe prognostische Bedeutung hat. Nur in sehr seltenen Fällen weist der Liquor der Primärpunktion noch keine Banden auf. Die Relevanz von OKB bei unterschiedlichen Erkrankungen zeigt Tabelle 8. Erkrankung Guillain-Barré-Syndrom Meningokokkenmeningitis Pneumokokkenmeningitis Herpesenzephalitis Zosterganglionitis Neurotuberkulose Kollagenose HIV-Enzephalitis Neurosyphilis Neuroborreliose Neurosarkoidose Opportunistische Infektionen Multiple Sklerose SSPE OKB [%] Ø Ø Ø 11 19 25 32 54 63 65 66 75 90 100 Oligoklonale IgG-Banden im Liquor lassen sich bei 95 - 98 % der MS-Patienten nachweisen, können aber grundsätzlich bei allen entzündlichen Prozessen im ZNS vorkommen. (Fehlen von OKB schließt eine MS entsprechend mit 2 - 5 %iger Irrtumswahrscheinlichkeit aus.) Tab. 8 Prävalenz von OKB bei der diagnostischen Punktion Erkrankung Ausnahmen Erkrankungen, die mit reinen Schrankenstörungen ohne lokale Immunglobulinsynthese einhergehen sind in Tabelle 9 zusammengefaßt. sehr frühes Stadium akuter Meningitiden Hirntraumen Polyneuropathien akute Neuroborelliose paraneoplastische Polyneuropathie Infarkte Infarkte bei septischer Embolie oder Arteriitis primäre Hirntumore Dysgerminom Non-Hodgkin-Lymphom operierte Tumoren Systematrophien des ZNS und atrophisierende Prozesse des Großhirns 10 Tab. 9 In Liquor und Serum identische oligoklonale Banden sprechen für eine systemische Immunreaktion. Bei der IEF haben monoklonale IgG-Banden ein charakteristisches Muster (balkenförmig mit konstanten Abständen). Sie weisen auf eine monoklonale Gammopathie hin und sind manchmal ein zufälliger Nebenbefund in der Liquor-Diagnostik. 3. Spezielle Parameter 3.1 Nachweis erregerspezifischer Antikörper in Liquor und Serum (Antikörper-SpezifitätsIndex) Indikation Der Antikörper-Spezifitäts-Index (ASI) dient der Charakterisierung akuter Erkrankungen (HerpesVirus und Zoster-Erkrankungen, opportunistische Infektionen und Borreliose) und Nachweis eines chronisch-entzundlichen Prozesses im ZNS (Multiple Sklerose, Autoimmunerkrankungen mit ZNSBeteiligung, Optikusneuritis). Der ASI setzt den Liquor/Serum-Quotienten des erregerspezifischen Immunglobulins (Qspez) in Bezug zum Gesamtimmunglobulin-Quotienten (Qges): ASI = Qspez / Qges. Ak(spez) im Liquor = Qspez Ak(spez) im Serum Ak(ges) im Liquor Ak(ges) im Serum Qspez Qges = ASI = Qges Beurteilung Für die Bewertungskriterien siehe Tabelle 10. Das Vorhandensein einer intrathekalen Antikörper-Synthese ist immer beweisend für einen entzündlichen Prozess im ZNS. Da die intrathekalen Antikörper jahre- bis jahrzehntelang persistieren können, ist allein aufgrund eines pathologischen ASI keine Aussage zur Akuität dieses Prozesses möglich. ASI nur für einen Erreger erhöht akute ZNS-Infektion (monospezifische Reaktion, meist mit einer Verzögerung von einigen Tagen) chronischer entzündlicher ZNS-Prozess (schwache polyspezifische Reaktion*) Resttiter einer Monate bis Jahre zurückliegenden ZNS-Infektion (bei ansonsten unauffälligem Befund) Ausnahmen: Durch Kreuzreaktivität von Herpesvieren untereinander (häufig zwischen HSV und VZV) und zwischen Borrelien und Treponemen können 2 ASI gleichzeitig erhöht sein, obwohl zurzeit nur ein Mikroorganismus als Auslöser der Immunreaktion in Frage kommt. Hierbei ist der ASI des ursächlichen Mikroorganismus häufig höher. ASI für mehrere Erreger erhöht polyspezifische Mitreaktion* bei chronischentzündlichen Prozessen im ZNS: Beispiel: Bei Multipler Sklerose oder Autoimmunerkrankungen mit ZNS-Beteiligung wird im Mittel bei 90 % der Fälle eine intrathekale Synthese von Masern- und / oder Rötelnund / oder Zoster-Antikörpern (MRZ-Reaktion) gefunden. mehrere Resttiter einer Jahre zurückliegenden ZNS-Infektion (selten, bei ansonsten unauffälligem Befund, meist ASI < 2.0, überwiegend gegen Viren der Herpes-Familie) Bewertung * Definition der polyspezifischen Mitreaktion: Bildung von Antikörpern ohne aktuelle Anwesenheit eines für die Krankheit ursächlichen Antigens. negativ erregerspezifische Antikörper nicht nachweisbar Die Bedeutung der ASI für die Diagnose zeigt Tabelle 11. 0,5 – 1,2 die nachgewiesenen erregerspezifischen Antikörper stammen aus dem Blut 1,3 – 1,5 fragliche Synthese erregerspezifischer Antikörper im ZNS > 1,5 Nachweis einer erregerspezifischen Antikörpersynthese im ZNS ASI Tab. 10 11 Erkrankung Bedeutung von ASI für die Diagnose Neuroborreliose Neurosyphilis Goldstandard Meningitiden tuberkulöse Meningitis Mykosen keine Bedeutung Viren diagnostisch sinnvoll bei V.a. ZNS-Infektion durch folgende Viren: Herpes-simplex Varizella-Zoster Epstein-Barr FSME Cytomegalie Masern Mumps Röteln Multiple Sklerose überwiegend werden Antikörper gegen folgende Viren gefunden (MRZ-Reaktion): Masern (75%) Röteln (65%) Varizella-Zoster (55%) Seltener sind Antikörper gegen folgende Erreger nachweisbar: Herpes-simplex-Virus (25%) Borrelien (25%) Toxoplasma gondii (10%) Tab. 11 Anmerkungen: Außer bei Borrelien (hier auch IgM-ASI) genügt die Bestimmung des IgG-ASI. Bei der Bestimmung der ASI ist immer die Messung der Albumin- und ImmunglobulinQuotienten notwendig. Wie bei systemischen Immunreaktionen ist grundsätzlich frühestens 5 -7 Tage nach Einsetzen der Symptomatik mit einer spezifischen Antikörpersynthese im ZNS zu rechnen, erregerabhängig teilweise deutlich später. Der ASI eignet sich deshalb nicht zur Frühdiagnostik! Hierfür empfiehlt sich ggf. eine PCR (bei V. a. HSVEnzephalitis grundsätzlich!). Zur Verlaufskontrolle eignen sich ASI nur bedingt, u. a. weil Antikörpertiter im ZNS zum Teil noch länger persistieren als peripher oder ein unterschiedlich schneller Abfall der Titer in Liquor und Serum einen ASI-Anstieg verursachen kann (häufig nach akuter Neuroborreliose zu beobachten). In der Initialphase einer Infektion oder Reaktivierung kann es zu einem steilen Anstieg der spezifischen Immunglobuline im Serum kommen. 12 Ungewöhnlich niedrige ASI (z. B. VZV ASI bei Herpes zoster) können dann ein Hinweis darauf sein, dass Liquor und Serum bezüglich Immunglobuline noch nicht im Gleichgewicht stehen. Zu diesem Zeitpunkt ist eine Aussage zur ZNSBeteiligung nicht möglich. Klärung evtl. durch Verlauf der spezifischen Antikörper im Serum und des ASI. Sensitivität von ASI vs. OKB bei akut und chronisch entzündlichen Erkrankungen Akut entzündlicher Prozess: der Nachweis einer intrathekalen Antikörpersynthese gegen das ursächliche Antigen ist empfindlicher als der Nachweis von OKB Chronisch entzündlicher Prozess: der Nachweis von OKB gelingt häufiger (98 % der Fälle bei MS) als der Nachweis von ASI (MRZ-Reaktion (einschl. der Fälle mit partieller MRZ-Reaktion) im Mittel in 90 % der MS-Fälle) 3.2 Erreger-Nachweis im Liquor mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) Indikation Nachweis viraler und bakterieller Genome (Tabelle 12 und 13). Virus Manifestation Sensitivität [%] Immunkompetente Personen HSV-1 HSV-2 VZV Enteroviren HSV-1 Enzephalitis Mollaret-Meningitis Meningitis, Myeloradikulitis, Myelitis aseptische Meningitis ≥ 95 85 76 - 95 90 Immunschwäche (AIDS, Organtransplantation) CMV JC-Virus EBV Enzephalitis, Polyneuroradikulomyelitis progressive multifokale Leukoenzephalopathie AIDS-assoziertes pimäres Non-Hodgkin-Lymphom 80 - 90 75 - 90 80 - > 90 Tab. 12 Virale Infektionen (hohe diagnostische Aussagekraft). Bakterium Manifestation Sensitivität [%] Mykobakterium tuberkulosis tuberkulöse Meningitis 50 - 90 Meningokokken, Pneumokokken, Hämophilus influenzae, Listerien, E. coli bakterielle Meningitis 87 - 94 Tab. 13 Bakterielle Infektionen (ergänzende diagnostische Aussagekraft). Neuroborelliose, Neurosyphilis Der Stellenwert der PCR für die Diagnose ist gering (Sensitivität max. 30% !). Beurteilung Der positive Nachweis erregerspezifischer Nukleinsäuresequenzen belegt in der Regel eine floride Infektion des Nervensystems. Bei bakteriellen Infektionen des ZNS ist die PCR eine wertvolle diagnostische Zusatzuntersuchung, jedoch im Vergleich zu Viruserkrankungen insgesamt weniger sensitiv. 3.3 Tumorzytologie (Differenzierung von Tumoren) Die Untersuchung auf Tumorzellen ist aufgrund der sehr begrenzten Zellstabilität im Liquor (s. o.) eine zeitkritische Untersuchung, die dem pathologischen Labor vorbehalten ist (vorzugsweise direkter Probenversand dorthin!) 3.4 Demenzmarker / Destruktionsmarker 3.4.1 Protein 14-3-3 Präanalaytik 1– 2 ml nativer Liquor, 3 – 5 ml für TB-Analytik, bei langen Transportwegen Lagerung bei 4 °C. Zusätzlich an die Antikörperdiagnostik denken, d. h. zur Bestimmung des Antikörper-Spezifitätsindex auch Serum einschicken ! Indikation Zur Diagnostik der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJD) Beurteilung Protein 14-3-3 findet sich in 94 % der pathologisch gesicherten Creutzfeldt-Jakob-Erkrankungen. Wenn das Protein 14-3-3 positiv ist, liegt die Wahrscheinlichkeit, dass ein Patient tatsächlich eine Creutzfeldt-Jakob-Krankheit hat, bei 95 % (positiver Vorhersagewert). 13 Wenn das Protein 14-3-3 negativ ist, liegt die Wahrscheinlichkeit, dass ein Patient keine Creutzfeldt-Jakob-Krankheit hat, bei 92 % (negativer Vorhersagewert). Für die Diagnose der neuen Variante (vCJD) ist die Sensitivität für den Nachweis von Protein 14-3-3 im Liquor geringer als für die sporadische Form, die Spezifität ist vergleichbar. Protein 14-3-3 ist außer bei der Creutzfeldt-JakobKrankheit noch bei einer Reihe anderer Erkrankungen, die mit einem subakuten Neuronenuntergang im ZNS einhergehen, positiv: Viralen Enzephalitiden Meningitis nach ischämischen Ereignissen Subarachnoidalblutung Hirnmetastasen Glioblastom gelegentlich bei Alzheimer Demenz 3.4.2 Tau-Protein Indikation Tau-Protein gilt als biochemischer Indikator der Alzheimer-Demenz (AD), insbesondere im prädementiellem Stadium, wo sich, im Vergleich mit gesunden Kontrollen und anderen neurodegenerativen Erkrankungen, die auch zu Demenz führen können, bereits hohe Liquorkonzentrationen nachweisen lassen. Beurteilung Eine erhöhte Tau-Konzentrationen im Liquor ist, wenn auch meist in geringerem Ausmaß als bei der Alzheimer-Demenz, nachweisbar bei: der Lewy-Körper-Krankheit der kortikobasalen Degeneration der progressiven supranukleären Blickparese der frontotemporalen Demenz in einigen Fällen von vaskulärer Demenz der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit Schädelhirntrauma (stark erhöht) Keine relevante Erhöhung findet sich bei: M. Parkinson HIV-assoziierten neurologischen Erkrankungen 3.4.4 ß-Amyloid Entsteht beim enzymatischen Abbau des Amyloidprecursorproteins (APP) und bildet den Hauptanteil der Amyloidplaques bei der Alzheimer Demenz. ß-Amyloid 1- 42 (10% der Gesamtfraktion) hat eine geringere kinetische Löslichkeit als ß-Amyloid 1- 40 und aggregiert schneller zu neurotoxischen ß-Amyloidablagerungen. Indikation Diagnostik der Alzheimer-Demenz (AD) sowie zur Differentialdiagnose der Demenz. Beurteilung ß-Amyloid 1-42 bei Alzheimer Demenz erniedrigt ß-Amyloid 1-42 erniedrigt bereits im Stadium des sog. „mild cognitive impairment“ (Vorstufe der AD) ß-Amyloid 1-42 kann auch bei anderen Demenztypen (z. B. CJD, Lewy-Körperchen-Demenz) erniedrigt sein Dem Quotienten aus ß-Amyloid 1- 42 und ßAmyloid 1- 40 wird eine höhere Sensitivität und Spezifität in der Alzheimer Diagnostik zugeschrieben. 3.4.5 S-100 Indikation S-100 wird sowohl als Marker akuter zerebraler Läsionen (Destruktionsmarker), als auch als ein Marker aktivierter Astroglia angesehen. Beurteilung Erhöht: bei sporadischem CJD und vCJD (signifikant höher als bei Patienten mit dementiellen Erkrankungen anderer Genese oder bei nichtdementiellen Kontrollpatienten). bei ischämischem Insult, bei Hirnblutung, nach Schädel-Hirn-Trauma, bei akuten Enzephalitiden, nach einem epileptischen Anfall, beim Guillain-Barré-Syndrom 3.4.6 NSE (Neuronenspezifische Enolase) 3.4.3 Phospho-Tau Indikation Abgrenzung von Alzheimer Demenz (AD) gegenüber anderen Demenztypen. Beurteilung Es fanden sich signifikant höhere Phospho-Tau Werte für die Alzheimer-Demenz im Vergleich mit der frontotemporalen Demenz und der Lewy Body Demenz sowie anderen Demenztypen und neurologischen Erkrankungen. Bei der CJD steigt Phospho-Tau nicht wesentlich an. 14 Indikation Ist erhöht bei akuten neuronalen Läsionen (Destruktionsmarker). Beurteilung Erhöht bei: Schädel-Hirn-Trauma Guillain-Barré-Syndrom Status epileptiqus der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (Frühstadium) Subarachnoidalblutung anoxischem Hirnschaden ischämischem Insult Das Ausmaß einer Schädigung des Gehirns kann auch mit einem Anstieg der NSE im Blut beurteilt werden. Der Spitzenwert im Serum nimmt dabei niemals höhere Werte als der Spitzenwert im Liquor an. Anstiege der NSE im Liquor resultieren fast ausschließlich aus Gewebeuntergängen im ZNS. Zum besseren Verständnis der exakten Beziehung der Konzentrationen im Liquor- und Serumkompartiment sollten grundsätzlich beide und optimalerweise auch seriell gemessen werden. 4. Zusammenfassende Beurteilung 4.1 Veränderung der Liquorparameter im Verlauf von entzündlichen ZNS- Erkrankungen Bei der Progression von entzündlichen ZNS-Erkrankungen werden die unten aufgeführten Parameter im typischen Fall nacheinander im Liquor nachweisbar. Bei der Remission normalisieren sich die Parameter zumeist in der gleichen Reihenfolge, d. h. zuerst normalisiert sich die Pleozytose und als letztes normalisieren sich die Antikörper-Spezifitätsindizes (Abweichungen können sich bei stark unterschiedlicher Ausprägung der pathologischen Veränderungen ergeben). Zusammen mit dem klinischen Befund kann somit das Krankheitsstadium eingegrenzt werden (Abb. 2). Progression (Reihenfolge des Erscheinens) Remission (Reihenfolge der Normalisierung) Pleozytose 4.2. Akut oder chronisch? Parameter, die am ehesten auf ein akutes bzw. chronisches ZNS-Geschehen Hinweisen zeigt Tabelle 14 und sind schematisch in Abb. 3 dargestellt. Nachweis von Hinweis auf Pleozytose und /oder Schrankenfunktionsstörung akutes Geschehen oligoklonalen Banden (OKB) und intrathekaler Immunglobulin-Synthese und erhöhten Antikörper-Spezifitätsindizes (ASI) chronische Erkrankung erhöhe ASI ohne OKB und keine oder nur schwache intrathekale Immunglobulin-Synthese kurze Zeit zurückliegender und ausgeheilter entzündlicher Prozess Tab. 14 Cave Die oben aufgezeigten Vorgänge (Kapitel 4.1. und 4.2.) bei entzündlichen ZNS-Erkrankungen sind vereinfachte (idealisierte) Darstellungen und sind immer im Zusammenhang mit der Klinik zu beurteilen. akut Pleozytose Schrankenfunktionsstörung (QAlb) Schrankenfunktionsstörung (QAlb) Oligoklonale Banden (OKB) im Liquor nachweisbar Intrathekale Ig-Synthese im Quotientendiagramm Antikörper-Spezifitätsindizes (ASI) > 1,5 Abb. 2 Veränderung der Liquorparameter bei der Progression und Remission von entzündlichen ZNS-Erkrankungen Oligoklonale Banden (OKB) im Liquor nachweisbar Intrathekale Ig-Synthese im Quotientendiagramm Antikörper-Spezifitätsindizes (ASI) > 1,5 chron. Abb. 3 Schematische Darstellung der Parameter, die am ehesten auf eine akute bzw. chronische Erkrankung hindeuten. 15 4.3. Intergrativer Liquorbefund (Reiberdiagramm) In der Tabelle 15 sind Standardbeurteilungen aufgelistet, wie sie im Rahmen eines integrativem Liquorbefundes verwendet werden. Ergebnisse der Liquoranalyse Beurteilung normale Leukozytenzahl und normales Differential-Zellbild und Erythrozten / Hb negativ und normales Lactat und normaler Liquorproteinbefund normaler Liquorbefund normale Reiber-Quotientendiagramme und normale isoelektrische Fokussierung (keine OKB) und normale ASI und normale Demenzmarker und normaler Liquorproteinbefund Zytologie nicht normal QAlb erhöht Schrankenfunktionsstörung Leukozyten > 4 /µl erhöhte Zellzahl intrathekale IgG - oder IgA- oder IgM-Synthese im Reiber Quotientendiagramme oder QIgA>QIgG oder QIgM>QIgA oder oligoklonale Banden positiv oder ASI positiv oder Leukozytenzahl > 20/µl entzündlicher Prozess im ZNS ASI ≥1,5 spez. AK-Synthese im ZNS Tab. 15 4.4. Einfluss von Blutbeimengung auf Liquorparameter Einfluss von Blutbeimengung auf Albumin-Quotienten, Ig-Quotienten, oligoklonale Banden und ASI zeigt die Tabelle 16. Blutbeimengung Tab. 16 16 Einfluss einer Blutbeimengung (> 500 Erys/µl) auf das Ergebnis Konsequenz auf die Beurteilung Albumin-Quotienten erhöht Schrankenstörung wird vorgetäuscht IgM- und IgA-Quotient größer als IgA- bzw. IgG- Quotient (physiologisches Verhältnis ist QIgG > QIgA > QIgM) entzündliche ZNS-Reaktion wird vorgetäuscht Sensitivität von oligoklonalen Banden leicht vermindert intrathekale Immunglobulinsynthese wird maskiert Sensitivität von ASI leicht vermindert intrathekale Immunglobulinsynthese wird maskiert 4.5 Typische Liquorbefunde bei Meningitiden unterschiedlicher Ätiologie Liquorbefunde Bakterielle Meningitis Tuberkulöse Meningitis Pilzmeningitis Neuroborreliose Virale Meningitis Aussehen trübe transparent, manchmal „Spinnwebsgerinnsel” nach längerem Stehen transparent klar klar Zellzahl / µl > 1000 30- 300 30-1000 30-1000 20-1000 Zytologie vorwiegend Granulozyten granulo-lymphomonozytäres Zellbild granulo-lymphomonozytäres Zellbild lymphomonozytäres Zellbild lymphomonozytäres Zellbild Eiweiß (mg / l) >1000 bis >10000 >1000 > 1000 500 - 2000 <1000 Albuminquotient x 10-3 > 20 > 20 > 20 8 - 40 < 20 Lactat (mmol / l)* > 3,5 > 3,5 > 3,5 < 3,5 < 3,5 Intrathekale ImmunglobulinSynthese (IgA) IgA (IgG, IgA, IgM) IgM (dominierend) (IgG, IgA, IgM) Blutbild Leukozytose, Linksverschiebung normale Leukozytenzahl verminderte Leukozytenzahl (Grunderkrankung!) normale Leukozytenzahl normale bis erniedrigte Leukozytenzahl CRP (mg / l) > 50 erhöht erhöht normal normal Fibrinogen erhöht, im septischen Verbrauch erniedrigt variabel variabel normal normal Blutuntersuchungen * 3,5 mmol / l ≈ 31,5 mg / dl Tab. 17 17 II. Krankheitsbilder Im Folgenden sind charakteristische Liquorbefunde bei neurologischen Erkrankungen zusammengetragen. Soweit nicht anders Gekennzeichnet, geben in den Tabellen die Prozent Werte in Klammern die Häufigkeit pathologischer Werte wieder. 1. Entzündliche Erkrankungen des Nervensystems 1.1 Akute bakterielle Meningitis Direkter Erregernachweis Zellzahl Zellbild > 1000 / µl Granulozytär (Anteil 80 -100 %) niedrige Zellzahlen sowie Normalwerte können in der Frühphase vorliegen Gesamtprotein > 10.000 mg / l Schrankenfunktion QAlb x 10-3 50 - 300 Lactat > 3,5 mmol / l (31,5 mg / dl) intrathekale Ig-Synthese oligoklonale Banden Anmerkungen 18 Gram-Präparat Antigennachweis im Schnelltest Liquorkulturen Blutkulturen zum Zeitpunkt der diagnostischen Erstpunktion ist eine humorale Immunantwort nicht zu erwarten IgA bei Pneumokokken, Meningokokken (+) im Verlauf bei sehr früher Punktion: große Streubreite der Messwerte, vor allem der Zellzahl. schnelle Normalisierung bei antibiotischer Therapie, meist ohne intrathekale Immunreaktion. CRP und Procalcitonin im Serum empfohlen Häufige Erreger Lebensalter Erreger Säuglingsalter E. coli B-Steptokokken Listeria monozytogenes Kindes- und Jungendalter Haemophilus influenzae Meningokokken Pneumokokken Erwachsenenalter Meningokokken Pneumokokken Staphylokokken Listeria monozytogenes 1.2 Apurulente bakterielle Infektionen 1.2.1 Neuroborelliose ASI IgM-ASI häufiger positiv als IgG-ASI positiv ab der zweiten Krankheitswoche und hat 6- 8 Wochen nach Symptombeginn eine hohe Spezifität und eine 100 % ige Sensitivität Zellzahl 10 -1000 Zellbild mononukleär, mit deutlicher Lymphozytendominanz Gesamtprotein bis 2000 mg / l Schrankenfunktion QAlb x 10-3 bis 50 Lactat normal intrathekale Ig-Synthese IgM (75 %), IgG (38 %), IgA (33 %) oligoklonale Banden + (65 %) Anmerkungen Antikörper können über Jahrzehnte persistieren und sind somit kein Beweis für eine akute Infektion. Bei normalen Zellzahlen und normaler Schrankenfunktion, wird dieser Zustand als „Seronarbe“ betrachtet. Bei chronischer Neuroborreliose (selten) wird eine IgG Dominanz mit MRZ Reaktion beobachtet (DD MS mit polyspezifischer Immunreaktion) 19 1.2.2 Neurosyphilis Stadium II lymphozytäre Pleozytose bis 300 / µl normale bis geringe Schrankenstörung lokale IgG-Synthese Stadium III Zellzahlen können normal sein Schrankenstörung ausgeprägte lokale IgG-Synthese z. T. mit 3-Klassen- Reaktion begründeter Verdacht auf Neurosyphilis besteht bei positiver serologischer Suchreaktion (TPPA) und positiver serologischer Bestätigungsreaktion (Syphilis Ak) und Liquorbefund mit Entzündungsreaktion Sicherung einer Neurosyphilis treponemenspezifische ASI Krankheitsaktivitätszeichen (Prozessaktivität und Behandlungsbedürftigkeit) Direkter Erregernachweis Liquorpleozytose und Treponemenspezifische IgM im Serum Gesamtprotein bis > 800 mg / l Schrankenfunktion QAlb x 10-3 bis 15 (30) oligoklonale Banden + (90 %) Anmerkungen ein negativer Serumbefund reicht um eine Neurosyphilis auszuschließen 1.2.3 Tuberkulöse Meningitis Nachweismethoden 20 mikroskopischer Erregernachweis Kultur (bis zu 6 Wochen Bebrütungsdauer) PCR (Bedeutung in der Frühdiagnostik und z. T. auch für die Verlaufskontrolle) Zellzahl 10 - 1500 / µl Zellbild gemischtzellig Gesamtprotein 1000 - 2000 mg / l Schrankenfunktion QAlb x 10-3 25 - 400 (kann auch unter effektiver Therapie relativ lange persistieren) Lactat 3,0 - 8,5 mmol / l (27 - 76,5 mg / dl) intrathekale Ig-Synthese IgA (50 %) > IgG oligoklonale Banden + (50 %) Anmerkungen Der Infektionsweg ist praktisch immer hämatogen, von einem Streuherd (Lunge, Intestinum) ausgehend. Zusätzlich zur Liquordiagnostik einer Neurotuberkulose müssen deshalb immer die bekannten Untersuchungen zum Nachweis bzw. Ausschluss einer systemischen Tuberkulose mit herangezogen werden. 1.2.4 Whipple-Erkrankung Erreger Tropheryma Whipplei (gehört zu den Aktinomyzeten) Nachweis mittels PCR (Sensitivität 70 - 80 %) Zellzahl normal bis 400 / µl Zellbild gemischtzellig Gesamtprotein leicht erhöht oligoklonale Banden (+) Anmerkungen seltene chronisch entzündliche Multisystemerkrankung, die vorwiegend bei Männern im mittleren Lebensalter vorkommt im Blut Zeichen einer systemischen Entzündungsreaktion (CRP, BSG) 1.3 Virale Infektionen des Nervensystems 1.3.1 HSV Methode der Wahl in der Akutphase HSV PCR (ist in der Frühphase der Erkrankung positiv (< 9 Tage) und kann bis zu 4 Tage nach Beginn einer virostatischen Behandlung mit Aciclovir nachweisbar sein) Ergänzende Untersuchung HSV ASI (positiv erst 1- 2 Wochen nach Symptombeginn) Monitoring während der Therapie HSV PCR 2 Wochen nach Therapie Zellzahl 10- 500 / µl bei erfolgreicher Therapie Normalisierung nach 2-3 Monaten Zellbild lymphozytär, selten bei sehr frühen Punktionen gemischtzellig mit granulozytärer Dominanz Gesamtprotein 500 - 800 mg / l Schrankenfunktion QAlb x 10-3 < 25 Lactat mäßig bis gering erhöht (< 3,4 mmol / l; (30,5 mg / dl)) intrathekale Ig-Synthese häufig IgG, selten IgA und IgM oligoklonale Banden (+) (11 %) nicht in der Akutphase Cave Kreuzreaktiv zu VZV HSV ASI kann positiv werden im Rahmen einer polyspezifischen Immunantwort (MRZ-Reaktion) bei Autoimmunerkrankungen 21 1.3.2 VSV Methode der Wahl in der Akutphase VZV PCR Ergänzende Untersuchung VZV ASI (positiv erst 1- 2 Wochen nach Symptombeginn, oft auch früher) Monitoring während der Therapie HSV PCR 2 Wochen nach Therapie Zellzahl 30- 300 / µl bei erfolgreicher Therapie Normalisierung nach 2-3 Monaten Zellbild mononukleär Gesamtprotein 500 - 1000 mg / l Schrankenfunktion QAlb x 10-3 8-25 (Schrankenfunktionsstörungen häufig bei VZVMeningitis (90%), während bei einer VZV-Ganglionitis fast regelhafte Normwerte vorliegen) Lactat mäßig bis gering erhöht (< 3,4 mmol / l; (30,5 mg / dl)) intrathekale Ig-Synthese IgG (15%) > IgA > IgM oligoklonale Banden + (30%) Cave Kreuzreaktiv zu HSV VSV ASI kann positiv werden im Rahmen einer polyspezifischen Immunantwort (MRZ-Reaktion) bei Autoimmunerkrankungen 1.3.3 Enteroviren Methode der Wahl PCR auf Enteroviren 1.3.4 FSME 22 Methode der Wahl in der Akutphase Diagnostik beruht auf dem Nachweis erregerspezifischer Antikörper (IgM, IgG) im Serum in Kombination mit einem entzündlichen Liquorsyndrom Zellzahl 30 -1500 / µl bei erfolgreicher Therapie Normalisierung nach 2-3 Monaten Zellbild initial granulozytär, im Verlauf mononukleär Gesamtprotein bis 1000 mg / l intrathekale Ig-Synthese IgM (50 %), IgG (25 %), IgA (12 %) ASI + (Sensitivität für IgG 80 %) Anmerkungen Eine humorale FSME-spezifische Immunantwort im Liquor ist nur bei einer FSME-Infektion, dagegen nicht nach einer Impfung zu erwarten. 1.3.5 CMV Methode der Wahl CMV PCR Zellzahl 150 / µl bei erfolgreicher Therapie Normalisierung nach 2-3 Monaten Zellbild graunlozytäre oder gemischtzellige Pleozytose Gesamtprotein variable Gesamtproteinerhöhung 1.3.6 HIV PCR in allen Krankheitsstadien HIV-RNA nachweisbar Zellzahl bis 30 / µl Zellbild lymphozytär Schrankenfunktion QAlb x 10-3 bei 70 % derPatienten oligoklonale Banden + (70 %) intrathekale Ig-Synthese IIgG (~30 %), IgA- und IgM-Synthese treten nicht auf Anmerkungen Liquorveränderungen treten bereits im Frühstadium bei 40 - 80 % asymtomatisch HIV Infizierter auf. insbesondere im Spätstadium, spricht eine intrathekale Synthese von IgG, IgM, IgA, verbunden mit aktivierten B-Lymphozyten für eine zusätzliche opportunistische Infektion des Nervensytems 1.4. Infektionen des Nervensystems durch Pilze und andere opportunistische Erreger (häufig bei immunsupprimierten Patienten) 1.4.1. Candidiasis Methode der Wahl kultureller Nachweis im Liquor mikroskopisches Direktpräparat (gelingt bei 40 %) Blutkulturen Zellzahl 30 - 300 / µl Zellbild lymphozytär und granulozytär Gesamtprotein bis 1500 mg / l Lactat regelhaft deutlich erhöht intrathekale Ig-Synthese IgA > IgG oligoklonale Banden (+) 23 1.4.2 Kryptokokken Methode der Wahl Kultur Direktnachweis aus dem Liquor mittels Tuschepräparat Antigennachweis mittels Schnelltest Zellzahl normal - 300 / µl Zellbild lymphozytär bis gemischtzellig Gesamtprotein 2500 mg / l Lactat bis 13 mmol / l (117 mg / dl) intrathekale Ig-Synthese 1.4.3. Aspergillose 2 - 3 Klassenreaktion 1.4.3 Aspergillose Methode der Wahl 24 kultureller Nachweis im Liquor mikroskopischer Direktpräparat Blutkulturen Zellzahl 50 -1000 / µl Zellbild granulozytär bis gemischtzellig Gesamtprotein bis 1000 mg / l Lactat < 4 mmol / l (36 mg / dl) intrathekale Ig-Synthese IgA > IgG, IgM oligoklonale Banden (+) 1.4.4 Toxoplasmose eindeutige Diagnose Durch Direktnachweis in Hirnbiopsien PCR Sensitivität 50 % Zellzahl bis1000 / µl Zellbild lymphozytär Gesamtprotein bis 1000 mg / l Schrankenfunktion QAlb x 10-3 8 - 25 (75 %) intrathekale Ig-Synthese Dreiklassenreaktion (50 %) oligoklonale Banden (+) ASI + (100 %; Ausnahme immunsupprimierte Patienten) Anmerkungen hohe Durchseuchung (latente Infektion, Reaktivierung möglich, insbesondere bei HIV) Konnatale Toxoplasmose: Vorraussetzung ist eine akute oder reaktivierte Infektion der Mutter. Das Risiko einer konnatalen Erkrankung beträgt bei einer frischen Infektion 30 - 50 %. Infektionen im 1. Trimenon verlaufen meist schwer, während sie im 3. Trimenon häufig asymptomatisch sind. 1.5 Chronische Infektionen des Nervensystems 1.5.1 SSPE Zellzahl normal bis leicht erhöht Zellbild lymphozytär Gesamtprotein leicht erhöht Schrankenfunktion QAlb x 10-3 normal ASI (Masern-IgG ASI) +++ Lactat normal intrathekale Ig-Synthese IgG (90 %) > IgM oligoklonale Banden + (> 90 %) Anmerkungen ~90% der Pat. sind bei Krankheitsbeginn zwischen 5-15 Jahre alt hohe Masern-Antikörper-Titer im Serum 25 1.5.2 Progressive Rötelnpanenzephalitis Zellzahl normal Gesamtprotein normal Schrankenfunktion QAlb x 10-3 normal ASI +++ Lactat normal intrathekale Ig-Synthese intrathekalen IgG (Dominanz) und IgM Synthese oligoklonale Banden + Anmerkungen Seltene Erkrankung. Tritt nach einer persistierenden kongenital erworbenen Infektion auf. Tritt fast nur bei Jungen im Alter von 8 - 20 Jahren auf. 1.5.3 Progressive multifokale Leukoenzephalopathie Methode der Wahl MRT frühe Hirnbiopsie PCR (Sensitivität 74 - 90 %), durch serielle Untersuchungen kann die Treffsicherheit erhöht werden Anmerkungen Wird meist durch die Aktivierung einer latenten Infektion mit dem JC-Polyomavirus (JCV), bei immunsupprimierten Patienten, verursacht. 1.6. Nicht erregerbedingte Entzündungen vom Autoimmuntyp 1.6.1 Multiple Sklerose (MS, Enzephalitis disseminata = ED) Zellzahl / µl 26 < 5 (40 %) 5 - 30 (55 %) > 30 (5 %) Zytologie lymphomonozytär Schrankenfunktion QAlb x 10-3 < 8 (90 %) 8 -10 (10 %)* bis 25 (sehr selten) Gesamtprotein bis 900 mg / l intrathekale Ig-Synthese IgG > IgM, IgA oligoklonale IgG-Banden + ASI MRZ- Reaktion u. a. Lactat normal Fallstricke bei der Interpretation von Liquorbefunden bei Verdacht auf MS Die Verdachtsdiagnose einer MS muss kritisch überdacht werden bei: Zellzahlen > 40-50 / µl reiner Schrankenstörung und/oder fehlender oligoklonaler IgG-Synthese, stark ausgeprägter lokaler lgA-Synthese, stark ausgeprägter lokaler IgM-Synthese. Wichtige Differenzialdiagnosen sind: Liquorbefund Differenzialdiagnosen isolierter Pleozytose ohne humorale Immunreaktion Neurosarkoidose, Neuromanifestationen bei systemischen Vaskulitiden und Kollagenosen, Neuromanifestationen bei Morbus Behçet, isolierter Schrankenstörung raumfordernde Prozesse, neurodegenerative Erkrankungen, isolierter IgA-Synthese mit oder ohne Pleozytose tuberkulöse Meningitis und Tuberkulome, embolische Herdenzephalitis, Hirnabszess, Morbus Whipple, Lepra, Adrenoleukodystrophie, isolierter IgM-Synthese mit oder ohne Pleozytose Neuroborreliose, Mumps-Meningoenzephalitis, Neuromanifestationen bei Non-Hodgkin-Lymphomen. 27 1.6.2 Guillain-Barré-Syndrom Zellzahl normal bis maximal 50 / µl Zytologie lymphomonozytär fakultativ wenige aktivierte Lymphozyten und Plasmazellen Schrankenfunktion QAlb x 10-3 bis zu ≥50 in der ersten Woche Normwerte möglich Gesamtprotein bis zu ≥5000 in der ersten Woche Normwerte möglich intrathekale Ig-Synthese keine oligoklonale IgG-Banden fakultativ identische Banden in Serum und Liquor Lactat normal Anmerkungen typisch: zyto-albuminäre Dissoziation (d. h. geringgradige Zellzahlerhöhung (< 50 / µl) und gleichzeitig hochgradige Albuminerhöhung im Liquor (Gesamtproteinerhöhung) intrathekale IgG-Synthese untypisch OKB nur im Liquor sind GBS untypisch identische OKB im Serum und Liquor als Zeichen einer systemischen Immunreaktion können vorkommen Antikörper gegen Ganglioside DD: paraneoplastische Polyneuropathie 1.6.3 Stiff-Person-Syndrom (SPS) Zellzahl normal bis leicht erhöht Zytologie lymphomonozytär Schrankenfunktion QAlb x 10-3 < 8 -10(- 25) Gesamtprotein normal bis leicht erhöht oligoklonale Banden + (50 %) Lactat normal GAD-Antikörper Serum und Liquor 28 autoimmunes SPS (60 - 80 %) paraneoplastisches SPS (selten)s 1.7 Andere entzündliche Erkrankungen des Nervensystems 1.7.1 Neurosarkoidose Zellzahl 10 -200 / µl Zytologie lymphomonozytär Schrankenfunktion QAlb x 10-3 < 8 -10(- 25) Gesamtprotein bis 800 - 900 mg / l intrathekale Ig-Synthese IgG, IgA > IgM oligoklonale Banden + (50 %) Ergänzende Untersuchungen ACE und IL-2 Rezeptor im Serum 2. Degenerative Erkrankungen 2.1 Internistische Erkrankungen als mögliche Ursache eines Demenzsyndroms Eine Vielzahl internistischer Erkrankungen kann zu dem klinischen Syndrom einer Demenz führen. Besonderes Augenmerk sollte auf kardiovaskuläre, metabolische und endokrinologische Erkrankungen gelegt werden. Eine Untersuchung von Blutparametern wird beinahe von allen Leitlinien aufgrund der hohen klinischen Relevanz des Aufdeckens einer reversiblen Demenzursache und des geringen Risikos für den Patienten empfohlen. Im Rahmen der Basisdiagnostik sollten folgende Parameter untersucht werden: Blutbild, CRP oder Blutsenkung (Hinweise für entzündliche / vaskulitische Erkrankungen), TSH (Hypothyreose), GOT, CK, LDH, Harnstoff, Glukose (schwere internistische Erkrankungen), Vitamin-B12- und Folatspiegel, Lues-Suchtest (nach Ermessen) Vertiefte Labordiagnostik: Im Falle klinisch unklarer Situation oder bei spezifischen Verdachtsdiagnosen sollen gezielte weitergehende Laboruntersuchungen durchgeführt werden. Lues-Suchtest (sofern nicht bereits durchgeführt), Differenzialblutbild, HIV- Serologie, Borrelien-Serologie, Bestimmung von Kalzium und Phosphat (Hypoparathyreoidismus), immunologisches Screening einschließlich Schilddrüsen-Antikörpern, Drogen-Screening Schwermetall-Screening (Blei, Quecksilber, beides aus EDTA-Blut), HbA1c (Diabetes), Freies Kupfer im Serum, Coeruloplasmin im Serum und Kupferauscheidung im 24-StundenSammelurin (Morbus Wilson), Vitamin- und Hormonspiegel (B1, B6, Niacin, Kortisol, Parathormon), ggf. Selen (Heparin-Blut) / Wismut (Serum) bei Einnahme entsprechender Präparate. In der Erstdiagnostik einer Demenz sollte die Liquordiagnostik zum Ausschluss vor allem einer entzündlichen Gehirnerkrankung durchgeführt werden, wenn sich dafür Hinweise aus der Anamnese, dem körperlichem Befund oder der Zusatzdiagnostik ergeben. Regelhaft sollte die Zellzahl, das Gesamtprotein, die Lactatkonzentration, der Albuminquotient, die intrathekale IgG-Produktion (bei klinischer Indikation zusätzlich IgA und IgM) und oligoklonale Banden bestimmt werden. 2.2 Neurodenerationsmarker Einige Proteine im Liquor oder Serum sind hilfreich bei der Eingrenzung demenzieller Krankheiten. Keines dieser Proteine ist jedoch spezifisch für eine der Erkrankungen. Die Diagnostik befindet sich hier teilweise noch im Forschungsstadium, doch kennt man inzwischen einige mehr oder weniger charakteristische Proteinmuster 29 2.2.1 Alzheimer Erkrankung Die kombinierte Bestimmung der Parameter ßAmyloid 1-42 und Gesamt-Tau bzw. ß-Amyloid 142 und Phospho-Tau ist der Bestimmung nur eines einzelnen Parameters überlegen und wird empfohlen. Typisch Befundkonstellation: Erniedrigung von ßAmyloid 1-42, Erhöhung von ß-Amyloid 1-40 sowie von Phospho- und Gesamt-Tau-Protein. Der Phospho-Tau- und ß-Amyloid 1-40 / ßAmyloid 1-42 Quotienten-Bestimmung wird eine höhere Sensitivität und Spezifität für die Diagnose der Alzheimer Demenz zugesprochen. Es konnte gezeigt werden, dass die kombinierte Bestimmung von ß-Amyloid 1-42 und Tau-Protein einen hohen prädiktiven Wert hat für die Entwicklung einer Demenz vom Alzheimer Typ bei leichtgradigen kognitiven Einschränkungen. Die Bestimmung von ß-Amyloid 1-42 und TauProtein kann vor allem zur Differenzialdiagnose der demenziellen Syndrome beitragen. 2.2.2 Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung (CJD), sporadische Form Deutlich erhöhtes Tau-Protein (Liquor) kann zur Diagnose beitragen. (Werte meist über 1300 pg/ml). Die Diagnose wird unterstützt durch einen positiven Protein 14-3-3 Immunoblot (Liquor; wird üblicherweise ab Tau-Proteinwerten über 1000-1300 pg/ml positiv) und ein deutlich erhöhtes S-100BProtein (Liquor und Serum). Der Proteine 14-3-3 Nachweis ist inzwischen in die diagnostischen Kriterien der sporadischen CJD eingegangen. Erniedrigtes ß-Amyloid 1-42 (Liquor) schließt eine CJD nicht aus 2.2.3 vCJD (neue Variante; BSE) Protein 14-3-3 (Liquor) in vielen Fällen negativ Tau-Protein (Liquor) kann erhöht sein Protein S-100 kann im Liquor erhöht sein 30 III. Präanalytik Allgemeine Hinweise Liquor- und Serum-Probe müssen am selben Tag abgenommen werden. Lagerung bei 2 - 8 °C und schnellstmöglicher Transport ins Labor. Für Lagerung und Versand der Liquorproben Polypropylen Röhrchen verwenden (keine Glas- oder Polystyrol-Probenröhrchen). Eine für den behandelnden Arzt hilfreiche Bewertung von Liquor-Laborbefunden ist oft nur unter Einbeziehung weiterer klinischer Informationen möglich. Deshalb sollte neben dem allgemeinen Laborauftragsschein (für Krankenhäuser) oder dem Überweisungsschein (für niedergelassene Ärzte) der spezielle Anforderungsbogen für die LiquorDiagnostik (“Begleitbogen Liquor-Diagnostik“) eingeschickt werden, auf dem genügend Raum ist zur Angabe der diagnostischen Fragestellung, der Symptomatik, Verdachtsdiagnose und ggf. auch der bereits begonnenen Therapie sowie aller bereits vor Ort erhobenen Messwerte (u. a. Zellzahl, Zytologie, Lactat, Eiweiß). Den “Begleitbogen Liquor-Diagnostik“ können Sie über unsere Telefonzentrale anfordern. Liquoruntersuchungen, erforderliche Materialien und Mengen Untersuchungen Material Grundprogramm • Gesamteiweiß im Liquor • Lactat im Liquor • Liquorproteinanalyse – Oligoklonale Banden – Albumin- Quotienten – IgG Quotienten – IgA Quotienten – IgM Quotienten – incl. Quotientenberechnung nach Reiber 2 ml Liquor + 2 ml Serum Antikörperspezifitäts-Index (ASI) • Masernvirus-IgG • Rötelnvirus-IgG • Varizella Zoster-Virus IgG • Herpes simplex-Virus-IgG • Mumpsvirus-IgG • Cytomegalievirus-IgG • Epstein-Barr-Virus-IgG • FSME-Virus-IgG • Borrelien-IgG + -IgM • Treponema pallidum-IgG schließt Reiber-Schema (hierfür 2 ml Liquor + 2 ml Serum) ein, zusätzlich pro ASI 300 µl Liquor +300 µl Serum Weitere Untersuchungen Liquor (µl) NSE 400 Tau-Protein 500 Phospho-Tau-Protein 100 ß-Amyloid1-42 500 ß-Amyloid1-42 /1-40 Quotient 500 Protein 14-3-3 2000 ß-trace-Protein bei V.a. Liquorrhoe 400 innerhalb von 30 Min. abzentrifugieren und Überstand einsenden 1000 Protein S-100 ACE Serum (µl) 500 möglichst viel Sekret 500 31 Literatur [1] Reiber H., Die diagnostische Bedeutung neuro-immunologischer Reaktionsmuster im Liquor cerebrospinalis. Lab.Med. 19:444-462; 995. [2] Reiber H., Otto M., Trendelenburg C. und Wormek A.: Reporting Cerebrospinal Fluid Data: Knowledge Base and Interpretation Sofware. Clin Chem Lab Med. 39(4):324-332; 2001. [3] Reiber H et al. Quality assurance for cerebrospinal protein analysis: international consensus by an internet-based group discussion. Clin Chem Lab Med. 41(3):331-7; 2003. [4] Wildemann B., Oschmann P., Reiber H., Neurologische Labordiagnostik. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2006. [5] Zettl U.K., Lehmitz R., und Mix E., Klinische Liquordiagnostik. de Gruyter 2005 [6] Petereit H-F., Sindern E., und Wick M., Liquordiagnostik: Leitlinien der Liquordiagnostik und Methodenkatalog der Deutschen Gesellschaft für Liquordiagnostik und Klinische Neurochemie. Springer, Berlin. 2007 [7] Diener H-C., Putzki N., Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. Thieme, Stuttgart; 4. Auflage, 2008. [8] Dr. M. Wick, Ausgewählte Methoden der Liquordiagnostik und Klinischen Neurochemie. Hrsg.: Deutsche Gesellschaft für Liquordiagnostik und Klinische Neurochemie, e.V. 2. Auflage, 2004. [9] Reiber H. Liquordiagnostik. In: Labor und Diagnose. Hrsg. von Thomas L. Th-Books; 7. Auflage, 2007. 32 Notizen 33 34 35 www.bioscientia.de Bioscientia Institut für Medizinische Diagnostik GmbH Regionallabors: Labor Berlin Alt-Moabit 91a 10559 Berlin Tel. (0 30) 48 52 61 00 Fax (0 30) 48 52 62 75 [email protected] Labor Ingelheim Konrad - Adenauer-Straße 17 55218 Ingelheim Tel. (0 61 32) 78 10 Fax (0 61 32) 78 12 14 [email protected] Labor Karlsfeld Liebigstraße 14 85757 Karlsfeld Tel. (0 81 31) 59 40 Fax (0 81 31) 59 41 09 [email protected] Labor Moers Zum Schürmannsgraben 30 47441 Moers Tel. (0 28 41) 10 60 Fax (0 28 41) 1 06 18 / 35 [email protected] Labor Freiburg Mülhauser Straße 9 79110 Freiburg Tel. (07 61) 4 00 06 50 Fax (07 61) 40 00 65 10 [email protected] Labor Jena Orlaweg 2 07743 Jena Tel. 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