Adulte Neurogenese und Schizophrenie

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© 2007
Adulte Neurogenese und Schizophrenie – gibt
es einen Zusammenhang?
A. Reif, A. Schmitt, S. Fritzen, K. P. Lesch
Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Klinische und Molekulare Psychobiologie, Julius-Maximilians-Universität Würzburg
Schlüsselwörter
Adulte Neurogenese, Schizophrenie, Kandidatengene,
neuronale Stammzellen, psychische Erkrankungen, postmortem-Studie
Zusammenfassung
Nachdem vor mehr als vierzig Jahren entdeckt wurde, dass
im adulten Gehirn der Ratte neue Neurone gebildet werden,
ist es mittlerweile gesichert, dass zeitlebens vorwiegend im
Gyrus dentatus des Hippocampus und der Subventrikulärzellschicht funktionsfähige Neurone neu entstehen. Dieser
Prozess wird üblicherweise als adulte Neurogenese (aN)
bezeichnet und findet in allen bislang untersuchten Säugetierspezies statt – auch im Menschen. Welche Rolle die aN
spielt, ist aber bis jetzt im Wesentlichen ungeklärt. Eine
Vielzahl von tierexperimentellen Studien legt eine Beteiligung der aN in der Pathogenese affektiver Erkrankungen
nahe, was jedoch in letzter Zeit zunehmend kontrovers diskutiert wird. So konnte in post-mortem-Studien am Menschen keine Reduktion der Stammzellproliferation bei depressiven Erkrankungen gefunden werden, überraschenderweise wohl aber bei schizophrenen Psychosen. Eine gestörte aN bei der Schizophrenie könnte eine fehlerhafte
zeitliche Einordnung neuer Gedächtnisinhalte verursachen
und somit zu den kognitiven Defiziten schizophrener Patienten beitragen; möglicherweise trägt dieser Prozess auch
zur Bildung von Wahninhalten bei. Eine „Neurogenese-Hypothese der Schizophrenie“ wird weiterhin durch bildgebende Verfahren und Befunde am Tiermodell unterstützt.
Letztere umfassen genetisch veränderte Mäuse, wie zum
Beispiel Reelin- oder NPAS3-Knockoutmäuse, bei denen
sowohl schizophrenie-analoge Verhaltensweisen als auch
eine Reduktion der aN beschrieben sind. Weitere Hinweise
finden sich in genetischen Assoziationsstudien. Mehrere
Gene, die die aN beeinflussen – unter anderem auch
NPAS3 – sind auch mit schizophrenen Erkrankungen assoziiert. Diese Studien, die sich vollkommen verschiedener
methodischer Ansätze bedienen, legen übereinstimmend
eine Störung der aN bei schizophrenen Psychosen nahe.
D
er Begriff der adulten Neurogenese (aN) beschreibt die Bildung neuer, funktioneller Neurone aus neuralen Stammzellen im adulten
Keywords
Adult neurogenesis, schizophrenia, ■■ ((bitte restliche
Keywords noch eintragen))
Summary
More than 40 years of research have convincingly demonstrated that the adult mammalian brain is capable to generate new neurons from neuronal stem cells. This process,
which also occurs in humans, has been termed “adult neurogenesis” (AN) and takes place in the dentate gyrus of the
hippocampus and the subventricular zone. Its function
however remains elusive; as stress decreases and antidepressant treatment increases AN in animal studies, a role
for AN in the pathogenesis of depression has been proposed. This nevertheless has been recently questioned, as
human studies did not find lower rates of neural stem cell
proliferation in affective disorders. However, decreased AN
was demonstrated in schizophrenia. Given the functions of
the hippocampus, disordered AN might contribute to cognitive deficits in schizophrenia, but also to the development of
delusional reality perception. Neuroimaging as well as animal studies further support the notion of disturbed AN in
schizophrenia, as e.g. mice deficient in reelin or NPAS3 feature behavioural abnormalities reminiscent of schizophrenia together with disturbed AN. Furthermore, human
case-control studies demonstrate an association of genes,
which regulate AN levels, with schizophrenia; those include
BDNF, DISC1, and – again – NPAS3. Together, several
lines of evidence thus argue for an involvement of AN in the
pathogenesis of schizophrenia.
Adult neurogenesis and schizophrenia: is there a
link?
Nervenheilkunde 2007; 26: ■■
Gehirn. Nachdem aN in Mäusen, Ratten
und nicht-humanen Primaten nachgewiesen
werden konnte (44, 73), wurde diesem Phänomen großes Interesse zuteil, was durch ei-
Eingegangen am: 22. Januar 2007; angenommen nach Revision am: 10. März 2007
Schattauer GmbH
ne bahnbrechende Studie von Eriksson und
Mitarbeitern am menschlichen Gehirn (33)
noch weiter verstärkt wurde.
Die aN kommt nur in wenigen, genau definierten Gehirnregionen vor. Eine dieser
neurogenen Regionen ist die Subventrikulärzellschicht (SVZ), die den Grenzbereich
des Striatums zum lateralen Ventrikel darstellt. Von dort aus wandern neu gebildete
Zellen entlang des „rostral migratory
stream“ in den Bulbus olfactorius. Die
zweite neurogene Region ist der Gyrus dentatus (DG). Hier gruppieren sich die Zellen
entlang der Subgranulärzellschicht (SGZ).
Der erste Schritt der aN, die Proliferation
von neuralen Stammzellen (neuronale
Stammzellproliferation, NSP), führt zur Erzeugung einer weiteren Stammzelle sowie
einer neuralen Progenitorzelle. Diese im
DG gebildete Tochterzelle migriert dann in
die Körnerzellschicht (KZS) und differenziert sich dabei vom undifferenzierten Neuroblasten überwiegend zu einer ausgereiften
Körnerzelle; einige wenige Neuroblasten
differenzieren jedoch zu Gliazellen. Dieser
zweite Schritt der aN wird meist unter dem
Begriff „survival“ zusammengefasst, wobei
aber nur 10% der neu gebildeten Zellen den
kompletten Weg der Differenzierung durchlaufen. Während die Zellen in die Körnerzellschicht migrieren, erhalten sie GABAergen Input und bilden ein Axon aus, das in
die CA3-Region des Hippocampus hineinreicht. Letztendlich integriert sich das differenzierte Neuron strukturell und funktionell
in das bestehende neuronale Netzwerk (121,
130).
Aber aus welchem Grund entstehen ständig neue Neurone? Während davon ausgegangen wird, dass die aN im Bulbus olfactorius und der SVZ einen Einfluss auf
das olfaktorische Lernen hat, wurde die aN
im Gyrus dentatus mit Hippocampus-abhängigen Lernvorgängen in Verbindung gebracht (65): Im Morris Water Maze, einem
Lerntest für Nagetiere, korreliert räumliches Lernen mit der Anzahl neu gebildeter
Zellen (26), was aber teilweise nicht repliziert werden konnte (85). Mittlerweile wird
angenommen, dass die durch Lernen induzierte Änderung der Zahl neuer Neurone
auch vom Zeitpunkt ihrer Bildung abhängt
(25). Kontrovers zu diesen ersten Versuchen
wurde gezeigt, dass eine durch Bestrahlung
Nervenheilkunde 5/2007
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Reif et al.
induzierte Verringerung der aN keinen Einfluss auf das Lernverhalten der Tiere im
Morris Water Maze hat (114). Zusammenfassend lässt sich also zur Zeit nur sagen,
dass die Auswirkungen der hippokampalen
aN für Lernen und Gedächtnis immer noch
offen sind; präzisere Aussagen über die
Funktion der aN in diesem Zusammenhang
sind zurzeit besonders beim Primaten und
beim Menschen jedoch noch nicht möglich.
Neurogenese und Depression
Verschiedene Magnetresonanztomografie(MRT-) Untersuchungen zeigen einen Volumenverlust des Hippocampus bei Patienten
mit einer unipolaren Depression (40, 131).
Ob diesen Befunden bildgebender Verfahren
auch ein entsprechendes Korrelat in postmortem-Studien gegenübersteht, ist jedoch
wenig untersucht. Eine erhöhte Dichte der
Neurone mit entsprechender Volumenminderung des Neuropils, was die Annahme einer hippokampalen Atrophie unterstützt,
wurde berichtet (124). Der Volumenverlust
wurde jedoch eher einer Reduktion des Neuropils als einer Neurodegeneration zugeschrieben, nicht zuletzt da ein Zellverlust in
postmortem-Gewebe depressiver Patienten
nicht nachgewiesen werden konnte (79, 91).
Nichtsdestotrotz bleiben die biologischen
Mechanismen, die dem hippokampalen Volumenverlust in MRT-Studien zugrunde liegen, unklar. Nicht lange nach der Entdeckung der aN in Säugetieren wurde daher
vermutet, dass eine Reduktion in der Rate
neu gebildeter Zellen hier eine Rolle spielen
könnte, nicht zuletzt aufgrund der Tatsache,
dass Stress und damit einhergehende Glukokortikoid-Erhöhung die aN reduzieren.
Weitere Studien zeigen außerdem, dass
nahezu jede pharmakologische (trizyklische Antidepressiva, TCA und selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, SSRI;
72) als auch nicht-pharmakologische (Sport
und elektrokonvulsive Therapie, EKT; 81)
antidepressive Therapie mit Ausnahme der
transkranialen Magnetstimulation die hippokampale aN erhöht (27, 87), sodass sogar
vorgeschlagen wurde, dass eine Steigerung
der aN ein antidepressives Wirkprinzip darstelle. Diese Hypothese wurde durch ExpeNervenheilkunde 5/2007
rimente gestützt, die zeigten, dass der Erfolg antidepressiver Therapie von einer
funktionierenden aN abhängig ist (113).
Der SSRI Fluoxetin schützt dementsprechend auch vor einer Stress-induzierten Reduktion der aN (84), wobei dies hauptsächlich für frühe, sich amplifizierende Progenitorzellen gilt (31). Eine weitere, bemerkenswerte Studie an Ratten (63) zeigte, dass bilaterale olfaktorische Bulbektomie (ein
etabliertes Tiermodell für Depression) zu
einer Reduktion der aN im Hippocampus
führt, was durch TCAs umkehrbar ist. Diese
Befunde führten zu einer nicht unumstrittenen „Neurogenese-Hypothese der Depression“. Die bisher einzige Studie, die hierzu
am Menschen durchgeführt wurde, spricht
jedoch weder für eine Involvierung der aN
in die Pathogenese der Depression, noch für
ihre Steigerung durchAntidepressiva (110).
Neurogenese und
Schizophrenie
Die Untersuchung der aN erfolgt in der Regel durch die Injektion und den anschließenden immunhistochemischen Nachweis
des Zytostatikums 5-Bromo-2-deoxyuridin
(BrdU), was am Menschen natürlich nicht
durchführbar ist. Eine Reihe alternativer
Marker wurde bisher als Ersatz für BrdU
vorgeschlagen, wie zum Beispiel PCNA
(proliferating cell nuclear antigen), DCX
(■■) und Ki-67 (■■). Letzteres Antigen
wird in allen Phasen des Zellzyklus außer
G0 exprimiert. Die immunhistochemische
Darstellung von Ki-67 ist mittlerweile als
ein verlässlicher Surrogat-Parameter der
NSP, dem ersten Schritt der aN, akzeptiert.
Diese Färbung konnte auch an humanem
Gewebe etabliert werden, was die Untersuchung der Zusammenhänge zwischen aN
und Depression beim Menschen ermöglichte. In unserer Arbeitsgruppe wurde postmortem-Gewebe des Stanley Medical Research Institute (je 15 Gehirne von Patienten
mit Depression, bipolarer Erkrankung,
Schizophrenie sowie Kontrollen) mit dieser
Methode untersucht (110). Überraschenderweise wurde eine 63%ige Reduktion der
NSP bei schizophrenen Patienten gefunden,
was nicht durch Medikation oder andere un-
tersuchte Variablen beeinflusst wurde. Dieser erste Befund einer Beteiligung der aN an
der Pathogenese der Schizophrenie muss
freilich noch in weiteren Stichproben wiederholt werden.
Schizophrene Erkrankungen gehen mit
kognitiven Defiziten einher (75), die teilweise auf eine hippokampale Dysfunktion
zurückzuführen sind und mit Änderungen
des Hippocampus-Volumens korrelieren
(3). In tierexperimentellenVersuchen wurde
gezeigt, dass die Hippocampus-Formation
an der Onlineverarbeitung von Informationen und deren multimodaler Integration beteiligt ist und somit eine kohärente Abbildung der Umwelt ermöglicht (127). Obwohl
dies natürlich nicht in letzter Konsequenz
bewiesen ist, könnte diese Funktion des
Hippocampus zu der dysfunktionalen Informationsverabeitung bei schizophrenen Psychosen beitragen. Es überrascht daher nicht,
dass der Hippocampus, neben dem dorsolateralen präfrontalen Kortex, der Hauptverdächtige in der Pathogenese schizophrener
Erkrankungen ist (42, 136).
Hippocampus-Volumen und
Schizophrenie: Ergebnisse von bildgebenden und histopathologischen
Verfahren
Zahlreiche Studien belegen eine Reduktion
des Hippocampus-Volumens um durchschnittlich 4% bei Patienten mit einer Schizophrenie (40). Eine vor kurzem veröffentlichte
Meta-Analyse von MRT-Studien an Patienten
mit einer ersten psychotischen Episode, mit
insgesamt 300 Patienten und 287 Kontrollen,
berichtete sogar von einer bilateralenAtrophie
des Hippocampus von bis zu 8% (123). Dies
legt nahe, dass die Volumenreduktion Ursache
und nicht Konsequenz der Erkrankung ist. Eine weitere Meta-Analyse von MRT-Studien,
die sich Voxel-basierter Morphometrie bediente, fand bei mehr als 50% der eingeschlossenen Studien ein reduziertes Volumen des
medialen Temporallappens, der den Hippocampus mit einschließt (52).
Die mithilfe verschiedenster Neuroimaging-Techniken nachgewiesene Volumenreduktion des Hippocampus sollte natürlich durch entsprechende postmortem-
3
Adulte Neurogenese und Schizophrenie – gibt es einen Zusammenhang?
Untersuchungen an humanem Gewebe ergänzt werden, die dann auch erste Hinweise
auf die zugrunde liegenden neurobiologischen Mechanismen geben. Hierzu gibt es
mittlerweile zahlreiche Studien, wodurch
der Hippocampus zu einer der am besten
untersuchten Gehirnregionen der Schizophrenie-Forschung wurde. Erste Untersuchungen deuteten auf einen Neuronenverlust (35), eine fehlerhafte Organisation hippokampaler Neurone (74) und auf eine Verkleinerung der Neuronenzellkörper (4, 9)
hin. Spätere Studien konnten diese initialen
Befunde jedoch nicht replizieren. Insbesondere neuere, stereologische Untersuchungen sprechen gegen eine umfassende Reduktion hippokampaler Neurone (50, 133),
wobei jedoch die Anzahl bestimmter, nichtpyramidaler CA2-Neurone reduziert zu sein
scheint (10). Eine Erklärung für diese sich
widersprechenden Befunde ist – neben der
grundsätzlich bestehenden Heterogenität
der Erkrankung – sicherlich auch die geringe Anzahl der pro Studie untersuchten Patienten. Das zurzeit dominierende Modell
geht davon aus, dass Störungen des Neuropils, und dabei speziell des synaptischen
Apparates, für die in bildgebenden Verfahren detektierte Atrophie verantwortlich sind
(49). Obwohl zahlreiche Daten auf eine entscheidende Rolle des Hippocampus für
Ätiologie und Pathogenese der Schizophrenie hinweisen, sind die Mechanismen auf
zellulärer und molekularer Ebene nur wenig
aufgeklärt. Eine beeinträchtigte aN mit daraus resultierender gestörter neuronaler Verschaltung im Hippocampus würde zum einen gut das in MRT-Studien gefundene verkleinerte Hippocampus-Volumen erklären,
zum anderen aber auch hervorragend in die
aktuellen Konzepte der Ätiopathogenese
der Schizophrenie passen.
Psychopharmakologie und
adulte Neurogenese:
Neuroleptika
Wie bereits dargelegt, wurde in zahlreichen
Studien gezeigt, dass Antidepressiva die aN
erhöhen (28, 135). Da die aN in den letzten
Jahren fast ausschließlich im Zusammen-
hang mit affektiven Erkrankungen thematisiert wurde, standen Antipsychotika und deren Wirkung auf die aN bisher nicht im Fokus des Forschungsinteresses. Nichtsdestotrotz zeigen mehrere Studien an Nagetieren,
dass die hippokampale aN nach Behandlung mit dem klassischen Neuroleptikum
Haloperidol unverändert ist: während sechs
Studien, unter Verwendung kurz- als auch
längerfristiger Behandlungsschemata, keine Änderung der NSP nachweisen konnten
(47, 67, 83, 117, 132, 134), zeigte nur eine
Studie eine Steigerung der aN (24). Ebenso
beeinflusst das prototypische atypische
Neuroleptikum Clozapin weder die NSP
noch das Überleben der neu gebildeten Zellen im DG des Hippocampus (117). Olanzapin, ein mit Clozapin chemisch eng verwandtes atypisches Neuroleptikum, wurde
in drei verschiedenen Studien getestet.
Während Kodama und Mitarbeiter eine signifikante Steigerung der aN im DG nach
chronischer, nicht jedoch sub-chronischer
Olanzanpingabe zeigten (72), konnte eine
andere Gruppe diese Befunde nicht replizieren, fand jedoch eine erhöhte aN im präfrontalen Kortex (134). Weitere Untersuchungen zeigten, dass Olazanpin und Risperidon
die Proliferation der Vorläuferzellen in der
SVZ stimuliert. Diese Medikamente haben
also eher einen Einfluss auf den Neuronenumsatz im Bulbus olfactorius. Interessanterweise konnten im olfaktorischen Epithel
von Patienten mit schizophrenen Psychosen
neuronale Auffälligkeiten nachgewiesen
werden, die im Sinne einer gestörten aN der
SVZ interpretiert werden können (5).
In der von unserer Gruppe durchgeführten postmortem-Studie (110) konnte in
Übereinstimmung mit den tierexperimentellen Befunden gezeigt werden, dass die
Behandlung mit Neuroleptika keinen Einfluss auf die NSP im DG hat. Zumindest die
hippokampale aN scheint also kein Ansatzpunkt für die Wirkweise von Neuroleptika
zu sein, wobei jedoch natürlich andere Gehirnregionen von einer verstärkten aN profitieren könnten. So könnten atypische Neuroleptika zumindest einige ihrer Effekte
durch Stimulation der Stammzellproliferation z.B. im präfrontalen Kortex vermitteln
und dadurch den bei schizophrenen Patienten beobachteten entwicklungsbedingten
Fehlbildungen entgegenwirken.
Psychopharmakologie der
adulten Neurogenese:
Psychotomimetika und der
NMDA Signalweg
Die sogenannte „Glutamat-Hypothese der
Schizophrenie“ postuliert einen relativen
Mangel an Glutamat und eine konsekutiv
beeinträchtigte
N-methyl-D-aspartat(NMDA-) Signaltransduktion als Ursache
schizophrener Erkrankungen (89). In Einklang mit dieser Theorie lösen NMDA-Rezeptor-Antagonisten wie Phencyclidin
(PCP), MK-801 und das als Anästhetikum
genutzte Ketamin schizophrenieartige
Symptome aus. Dies ist im Fall von PCP besonders ausgeprägt, da es sogar NegativSymptome auch bei Gesunden hervorrufen
kann. Darüber hinaus verschlechtert es auch
den Krankheitsverlauf, wenn es von Patienten mit schizophrenen Psychosen eingenommen wird. Entsprechend werden mit
PCP oder Ketamin behandelte Nagetiere als
Tiermodelle der Schizophrenie eingesetzt
(8, 56, 94) und zeigen einige mit Symptomen der Schizophrenie vergleichbare Verhaltensweisen (wie z.B. eine beeinträchtigte
Präpuls Startle-Inhibition, PPI; Defizite im
Sozialverhalten und kognitive Defizite).
Sehr interessant ist in diesem Kontext eine
kürzlich veröffentlichte Studie, die eine reduzierte aN in Ratten nach PCP-Applikation nachweist (78). Eine andere Untersuchung zeigte jedoch, dass die aN durch
subchronische Applikation einer noch nicht
anästhetisch wirkenden Dosis von Ketamin
verdoppelt wird (62). Ähnliche Ergebnisse
wurden durch Applikation des NMDA-Rezeptor-Antagonisten MK-801 (43, 92) erzielt. Dies wird durch den Befund ergänzt,
dass auch die direkte Aktivierung des
NMDA-Rezeptors durch Injektion von
NMDA eine Reduktion der aN hervorruft
(15). Auch wenn diese Befunde auf den ersten Blick in Widerspruch zu unseren Ergebnissen einer reduzierten aN im DG von Patienten mit einer schizophrenen Psychose
stehen, sollte bedacht werden, dass eine
nach pharmakologischer Intervention veränderte aN wahrscheinlich eher einen akuten Kompensationsversuch glutamaterger
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4
Reif et al.
Unterfunktion darstellt. Ursache und Wirkung könnten bei Patienten mit einer schizophrenen Psychose dazu durchaus gegenläufig sein. Im Einklang hiermit stehen
neuere Studien, die zeigen, dass die Proliferation von neuronalen Vorläuferzellen im
fetalen Kortex durch Glutamat stimuliert
und durch NMDA-Rezeptor-Antagonisten
unterdrückt wird (126).
Neurogenese und NMDAvermittelte Signalwege
Welche Signalwege werden durch den
NMDA-Rezeptor aktiviert, um die aN zu
beeinflussen? Bislang werden hier mindestens zwei Mechanismen diskutiert. Stickstoffmonoxid (NO), das auch in der Pathophysiologie schizophrener Erkrankungen
eine Rolle spielt (11), reguliert die aN auf
eine komplexe Art und Weise. NO wird in
hippokampalen Neuronen durch die sogenannte neuronale Isoform der NO-Synthase
(NOS-I) gebildet; diese wird durch NMDAvermittelten Kalzium-Einstrom in die Zelle
aktiviert. Alternativ dazu ist die endotheliale Isoform NOS-III, die im Endothel exprimiert wird, eine Quelle für NO. Zwischen
Endothel und neuralen Progenitorzellen besteht eine enge Interaktion, was zur Hypothese einer „vaskulären Nische” für aN
führte (98). NOS-III könnte also einen Teil
des Signalweges zwischen Endothel und
neuralen Stammzellen darstellen. In der Tat
konnte auch gezeigt werden, dass NOS-IIIKnockout-Mäuse eine verringerte Rate an
NSP aufweisen (109), was möglicherweise
durch VEGF (vascular endothelial growth
factor) vermittelt wird. Dieser neurotrophe
Faktor wird im Hippocampus von NOS-IIIKnockout-Mäusen vermindert exprimiert
und stimuliert bekanntermaßen die aN (17,
34, 57, 115, 125). Zu diesen Befunden passt
gut, dass EKT die VEGF-Expression (93)
und auch die NOS-III-Phosphorylierung
(61) stimuliert, was von einer gesteigerter
Angiogenese (51) und aN (81, 120) begleitet wird. Viele Daten weisen also auf einen
Zusammenhang zwischen Endothel, NOSIII/VEGF und einer Stimulation der NSP
hin; diese Signalkaskade könnte z.B. durch
EKT induziert werden.
Nervenheilkunde 5/2007
Komplizierter ist jedoch der Einfluss der
neuronalen Isoform NOS-I, die selbst ein
Kandidatengen für schizophrene Erkrankungen darstellt (111). NOS-I-KnockoutMäuse sind in mehreren Verhaltens-Paradigmen, wie dem Morris Water Maze, kognitiv
eingeschränkt (138). Die Auswirkungen auf
die aN scheinen jedoch komplex zu sein; bislang publizierte Daten sind zumindest teilweise widersprüchlich. Pharmakologische
Untersuchungen mit NOS-Inhibitoren legen
nahe, dass NOS-I eine hemmende Wirkung
auf die NSP hat (90, 97, 99–101). Dies
scheint zumindest in der Zellkultur durch
BDNF (brain derived neurotrophic factor)
vermittelt zu sein (19). Andererseits resultierte die Verabreichung eines NO-Donors
wiederum in einer Steigerung der aN, was
nicht ohne Weiteres mit den übrigen Befunden in Übereinstimmung zu bringen ist
(139). Hinzu kommt, dass nicht das Überleben der neu gebildeten Zellen gemessen
wurde – also die sogenannte Survivalrate –
sondern lediglich die NSP. Zusammengefasst jedoch lautet die Schlussfolgerung aus
diesen Versuchen, dass NOS-Hemmung die
NSP steigert. Bei NOS-I-Knockout-Mäusen
wurde eine 30%ige Steigerung der NSP gezeigt (97). In eigenen Untersuchungen, die
eine bessere Unterscheidung zwischen NSP
und Survival ermöglichten, zeigte sich jedoch eine unveränderte NSP. Die Survivalrate war dagegen deutlich (um knapp 200%)
erhöht (38). Dieser Befund passt gut zu Daten, die belegen, dass NO neugeborene Zellen zur terminalen Ausdifferenzierung anregt (19, 20). Durch NOS-I gebildetes NO
hemmt also das Überleben der Vorläuferzellen und moduliert späte Stadien der aN, die
aus Survival und neuronaler Differenzierung bestehen. Da NOS-I in vitro die Zellproliferation verlangsamt (20), fehlt bei
NOS-I-Knockout-Mäusen ein „Stoppsignal”, was in einer signifikanten Steigerung
der Survivalrate resultiert.
Ein weiterer NMDA-induzierter Signalweg mit Auswirkungen auf die aN könnte
der Wnt- (wingless-type MMTV integration
site family-) Pathway sein. Hippokampale
NMDA-Aktivierung induziert die Freisetzung von Wnt3 (Wnt member 3) und die konsekutive Aktivierung von dessen Zielgenen
(18). Es konnte gezeigt werden, dass Wnt3
sowohl in vitro als auch in vivo die NSP sti-
muliert, während eine Hemmung dieses Signalweges die hippokampale aN beinahe vollständig reduziert (77). Der Wnt-Signalweg
besteht aus mehreren Wnt Glykoproteinen,
den frizzled Rezeptoren und weiteren intrazellulären Mechanismen. Der sogenannte
kanonische Pathway, der auch eine Inaktivierung des Lithium-Signalenzyms GSK-3β
(serine/threonine kinase glycogen synthase
kinase 3β) beinhaltet, wurde bereits in zahlreichen Studien mit der Entstehung schizophrener Erkrankungen verknüpft, sodass
hier eine Brücke von gestörter aN zur Pathogenese schizophrener Störungen besteht
(zusammengefasst in 128).
Die genauen Mechanismen der NMDAvermittelten Regulation der aN sind also,
trotz ermutigender erster Ergebnisse, noch
unklar. Transgene Tiermodelle könnten helfen, dies näher zu beleuchten, da insbesondere sowohl NMDA-Rezeptor-NR1-Knockdown und Rezeptor-ε1-UntereinheitKnockout-Mäuse als Schizophrenie-Modelle vorgeschlagen wurden (39). Bis jetzt existiert leider nur eine Untersuchungsserie zur
aN an NMDA-ε1-Knockout-Mäusen, bei
denen unter basalen Bedingungen keine Änderung der aN gefunden wurde (69, 70). Interessanterweise ist jedoch der bekannte
neurogene Effekt von körperlicher Betätigung nur bei Wildtyp-, nicht jedoch bei
Knockout-Tieren beobachtbar (68).
Ein weiteres potenzielles Tiermodell für
schizophrene Erkrankungen sind Ratten,
bei denen eine postnatale Hypoxie induziert
wurde und die dadurch eine gestörte PPI sowie eine gesteigerte NMDAR1-Expression
im DG und der CA1-Region des Hippocampus aufweisen (118). Ob und welche Auswirkungen eine postnatale Hypoxie auf die
spätere aN hat, ist eine hochinteressante
Frage; entsprechende Untersuchungen werden derzeit durchgeführt und hoffentlich
dazu beitragen, den Zusammenhang zwischen dem NMDA-System, aN und Schizophrenie weiter aufzuklären.
Kandidatengene für
Schizophrenie und aN: DISC1
Disrupted-in-schizophrenia 1 (DISC1) ist
ein mittlerweile etabliertes Risikogen für
5
Adulte Neurogenese und Schizophrenie – gibt es einen Zusammenhang?
schizophrene Erkrankungen. Initial wurde
ein Bruch in diesem Gen beschrieben, der in
einer großen Familie mit einer Psychose cosegregierte (86). In den folgenden Jahren
zeigte sich dann jedoch auch eine populationsweite Risikoerhöhung, nachdem Assoziationsuntersuchungen sowohl für Schizophrenie als auch für die bipolare Erkrankung positiv ausfielen (55, 107). Polymorphismen im DISC1-Gen waren nicht nur mit
der Erkrankung an sich, sondern auch mit
den kognitiven Leistungen bei Schizophrenen assoziiert (13, 16), was sich interessanterweise auch bei Gesunden zeigte (14). Da
DISC1 stark im limbischen System exprimiert wird (6) und eine wichtige Rolle beim
Neuritenwachstum und der kortikalen Entwicklung innehat (58, 59, 88, 96) liegt die
Vermutung nahe, dass es auch regulatorisch
auf die aN einwirkt. Pränatal wird DISC1
während aller Entwicklungsstadien im Hippocampus exprimiert, aber auch postnatal in
adoleszenten Tieren (7, 119). Bislang wurden keine Untersuchungen zur aN oder schizophrenieanalogen Verhaltensweisen bei
transgenen DISC1-Mutanten publiziert; in
Abstract-Form liegen jedoch Studien vor,
die parallel zu einer Vergrößerung der Seitenventrikel eine reduzierte PPI und Störungen der sozialen Kognition als auch des
räumlichen Gedächtnisses berichten (55,
95). GenetischeVariationen in DISC1 könnten also in derTat mit gestörter aN inVerbindung stehen, wobei entsprechende Untersuchungen jedoch noch ausstehen.
Reelin – (Epi-)Genetik und
Schizophrenie
Das extrazelluläre Glykoprotein Reelin hat
während der Hirnentwicklung eine entscheidende Rolle für die neuronale Migration und
Differenzierung (37), indem es wahrscheinlich als „Stopp-Signal“ für migrierende
Neuronen fungiert. Eine Reelin-Haploinsuffizienz ist die zugrunde liegende Mutation
der sogenannten Reeler-Maus, einem seit
den sechziger Jahren bekannten Tiermodell
(22). Diese Mäuse weisen eine gestörte Neurogenese im DG auf; Körnerzellen proliferieren ektopisch, sodass das normale Muster
der Neurogenese umgekehrt ist (122).
Mehrere Studien legten in den letzten
Jahren einen Zusammenhang zwischen
Reelin und Schizophrenie nahe: in postmortem-Untersuchungen konnte sowohl eine
reduzierte Reelin-Expression gezeigt werden (46, 54), als auch eine reduzierteAnzahl
Reelin-positiver Neuronen im Hippocampus (36, 71). Während genetischeAssoziationsuntersuchungen bislang im Wesentlichen negative Befunde erbrachten (2, 41,
53, 102), konnte gezeigt werden, dass epigenetische Mechanismen eine Rolle spielen, da der Reelin-Promoter bei schizophrenen Patienten hypermethyliert ist (45). Die
Reeler-Maus wurde dann auch als Tiermodell für schizophrene Erkrankungen vorgeschlagen, da diese Tiere ebenfalls eine reduzierte Reelin-Expression als auch weitere
neuroanatomische Pathologien aufweisen
(23). Zwei neuere Arbeiten zeigen nun interessanterweise, dass Reeler-Mäuse eine signifikant reduzierte und desorganisierte aN
aufweisen: neugeborene Zellen sind nicht
entlang der SGZ angeordnet, sondern liegen
über den ganzen DG hinweg verstreut (66,
137).
Die Karriere eines Moleküls:
BDNF
Obwohl der neurotrophe Faktor BDNF bislang hauptsächlich mit der Pathophysiologie affektiver Erkrankungen in Zusammenhang gebracht wurde (29), gibt es zunehmend Hinweise auf eine Beteiligung auch
bei schizophrenen Psychosen. So zeigen
Assoziationsuntersuchungen, dass bestimmte BNDF-Polymorphismen nicht nur
mit der bipolaren Erkrankung, sondern
ebenfalls mit Schizophrenie assoziiert sind
(21, 82). Auch die funktionellen Auswirkungen von genetischen Varianten des
BDNF-Gens wurden untersucht. Sowohl
das episodische Gedächtnis, als auch das
Hippocampus-Volumen und dessen Aktivierung im fMRT waren mit BDNF-Polymorphismen assoziiert (12, 30, 48, 103),
wobei es keinen Unterschied machte, ob
Gesunde oder Schizophrene untersucht
wurden. Der BDNF-Genotyp scheint also
nicht das Erkrankungsrisiko per se zu beeinflussen, sondern den Phänotyp der Erkran-
kung zu modifizieren, indem er zu einer
hippokampalen Pathologie beiträgt.
Heterozygote BDNF +/- Mausmutanten
weisen eine signifikante Reduktion der Survivalrate und möglicherweise auch der NSP
auf (76, 112). In Übereinstimmung damit
wurde gezeigt, dass die Infusion von BDNF
in den Hippocampus zu einer gesteigerten
Neurogenese von Körnerzellen führt (116).
Wenn man diese Befunde zusammenfasst,
zeigt sich ein möglicher Zusammenhang
zwischen BDNF, aN und schizophrenen Erkrankungen, der in zukünftigen Studien
weiter untersucht werden sollte.
Ein neuer Spieler: NPAS3
Da die Reduktion im Hippocampus-Volumen schizophrener Patienten zumindest
teilweise genetisch determiniert zu sein
scheint, sollte es auch Kandidatengene geben, die sowohl Erkrankungsrisiko als auch
Hippocampusgröße beeinflussen. Wenn
diese nun auch noch mit einer Regulation
der aN einhergehen, wäre das ein starkesArgument für die aN-Hypothese schizophrener Erkrankungen. Der Transkriptionsfaktor NPAS3 (neuronal PAS domain protein
3), der von Interneuronen exprimiert wird,
könnte ein solcher Prüfstein sein (105). Der
erste Hinweis auf eine Beteiligung von
NPAS3 in der Pathogenese schizophrener
Erkrankungen kam durch eine Familie, in
der ein NPAS3-Bruch mit Schizophrenie
co-segregierte (60). Diesem Befund folgten
Studien, bei denen NPAS3-Knockout-Mäuse untersucht wurden. Diese Tiere weisen
etliche Schizophrenie-analoge Verhaltensauffälligkeiten auf, wie beispielsweise verringerte PPI, gestörte soziale Interaktionen
und reduzierte Lernfähigkeit (32). Parallel
dazu zeigte sich eine Reduktion in der hippokampalen Expression von Reelin und
dem FGF-2- (fibroblast growth factor 2-)
Rezeptor FGFR1. Am interessantesten ist
jedoch der Befund, dass NPAS3-KnockoutMäuse eine ausgeprägte (84%) Reduktion
hippokampaler aN aufweisen (106), die mit
der Dicke der KZS korreliert und durch
EKT reversibel ist. Ob NPAS3 auch zu einem erhöhten allgemeinen SchizophrenieRisiko beiträgt, ist bislang unklar. In KonNervenheilkunde 5/2007
6
Reif et al.
Abb. 1
Schematischer Überblick
über verschiedene Signalwege, die aN mit schizophrenen Erkrankungen verbinden. Rot markierte Kandidatengene wurden bereits
entweder durch Assoziations- oder postmortem-Studien bei Menschen mit Schizophrenie in Zusammenhang gebracht.
gress-Beiträgen wurden jedoch bereits positive Assoziationsuntersuchungen berichtet
(80, 104). Ob NPAS3-Polymorphismen
bzw. Mutationen mit dem HippocampusVolumen oder der NSP korrelieren, ist daher
eine außerordentlich interessante Fragestellung, der derzeit auch in unserer Arbeitsgruppe nachgegangen wird.
Wenn man die bisher geschilderten Studien also zusammenfasst, gibt es mehrere
Mechanismen, die sowohl mit schizophrenen Erkrankungen als auch der Regulation
der aN in Verbindung gebracht werden
(Abb. 1):
● der NMDA-Signalweg mit konsekutiver
NOS-Aktivierung,
● der Wnt-Pathway,
● Reelin Hypermethylierung, die zu einer
reduzierten Expression von Reelin führt,
● die
Schizophrenie-Kandidatengene
DISC1 und BDNF und letztendlich
● die NPAS3-Signalkaskade.
Zukünftige Studien werden sich der Frage
annehmen, ob diese Gene sowohl mit der
genetischen Vulnerabilität für schizophrene
Nervenheilkunde 5/2007
Erkrankungen als auch mit der Regulation
der aN und/oder einer Reduktion des Hippocampus-Volumens korreliert sind, bzw.
ob sie mit strukturellen oder funktionellen
Änderungen des Hippocampus in Verbindung gebracht werden können. Entsprechende Studien werden derzeit durchgeführt und werden letztlich zeigen, ob eine
Störung der aN in die Pathophysiologie der
Schizophrenie involviert ist oder nicht.
Abschließende Bemerkungen:
die Konsequenzen einer gestörten Neuroneogenese bei
schizophrenen Erkrankungen
Wie aufgeführt, gibt es zahlreiche Hinweise
auf eine hippokampale Pathologie bei schizophrenen Erkrankungen, zu der auch eine
Störung der aN gehören könnte. Eine verminderte aN vermag jedoch nicht nur die
kognitiven Störungen bei dieser Erkran-
kung zu erklären, sondern sie könnte auch
zu anderen Symptomen schizophrener Psychosen beitragen. Im Hinblick auf die Rolle
des Hippocampus in der Integration multimodaler Reize (127) ist auch eine neuere
Hypothese von Interesse (1), die eine Funktion der aN in der zeitlichen Enkodierung
neuer, multimodaler Gedächtnisinhalte vorschlägt. Somit werden durch aN stabile,
zeitlich kohärente Assoziationen geschaffen. Eine Störung der aN könnte dann also
eine zeitliche Fehlkodierung neuer Informationen verursachen, die nicht nur zu einer
Störung des episodischen Gedächtnisses
führt, sondern eventuell auch zu einer Störung der emotionalen Bewertung tatsächlicher Erlebnisinhalte und somit zu konsekutiver Wahnbildung.
Zu guter Letzt aber sollte aN nicht nur als
mögliches Ziel medikamentöser Interventionen betrachtet werden: sowohl Lernen
(108), Sport (129) als auch eine abwechslungsreiche, an Stimuli reiche Umgebung
(64) stellen nicht-pharmakologische Maßnahmen dar, die kostengünstig und nebenwirkungsfrei die aN steigern. Dies legt auch
nicht-medikamentöse Therapiestrategien
für schizophrene Psychosen nahe, die leider
durch zunehmenden Personalabbau und den
herrschenden Kostendruck nicht mehr gewährleistet werden können.
Unterstützt durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (RE1632 /1–1 und 1–3 an A.R., KFO 125 /1–1
D an A.R. und K.P.L., und SFB 581 an K.P.L.), das
BMBF (IZKF 01 KS 9603) und die Europäische Kommission (NEWMOOD LSHM-CT-2003–503474).
DieAutoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.
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Korrespondenzadresse:
Dr. Andreas Reif
Klinische und Molekulare Psychobiologie, Klinik für Psychiatrie
und Psychotherapie
Julius-Maximilians-Universität Würzburg
Füchsleinstr. 15, 97080 Würzburg
Tel. 0931/201–76402
Fax 0931/201–76403
E-Mail: [email protected]
Nervenheilkunde 5/2007
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