Opioide - Was bringen neue Wirkstoffe und Applikationsformen?
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Opioide - Was bringen neue Wirkstoffe und Applikationsformen? R. Joppich, M. Poels 1. Einleitung Mit der Isolierung des Morphin-Alkaloids aus dem Opiumsaft begründete Friedrich Wilhelm Sertürner 1805 die pharmakologische Substanzklasse der Opioide. Neben der algesiologischen Potenz des neuen Pharmakons zeigten sich auch schnell dessen Nebenwirkungen, die letztlich in den folgenden Jahrzehnten zur Entwicklung immer neuer Opioide führten. So glaubte man mit der Synthetisierung des Heroins zunächst eine Substanz gefunden zu haben, welche ebenso eindrucksvoll den Schmerz besiegte, die aber gleichzeitig nicht das Abhängigkeitspotential des Morphins besitzen sollte. Dieses hatte in der Mitte des 19. Jahrhunderts zum gesellschaftlichen Problem des Morphinismus geführt und damit die Opioidsucht insbesondere zum Problem der gehobenen Gesellschaft gemacht. So wurde Heroin, das 1874 synthetisiert wurde, zur Jahrhundertwende nicht nur als Medikament gegen Morphinabhängigkeit sondern beispielsweise auch als Hustenmittel eingesetzt bevor man es nach 1920 zunächst in den U.S.A. und später­ auch in Deutschland wieder vom Markt nahm, nachdem man erkannt hatte, dass sein Abhängigkeitspotential das des Morphins noch bei weitem überstieg [1]. Trotz vielfacher Bemühungen gelang es auch im 20. Jahrhundert nicht, ein Opioid zu entwickeln, dass diese Problematik nicht in sich barg. Zwar konnten mit der Synthetisierung von Tramadol und Tilidin Opioide mit deutlich geringerem Abhängigkeitspotential entwickelt werden, aber auch mit deutlich geringerer analgetischer Wirkung. So wurden bis Ende des letzten Jahrhunderts noch zahlreiche weitere Opioide entwickelt (Tab. 1), die sich zwar hinsichtlich ihrer Affinität zu den Opioidrezeptoren und damit ihrer analgetischen Potenz sowie in Bezug auf Wirkdauer und Elimination unterschieden, allerdings nur geringfügige Unterschiede im Nebenwirkungsspektrum aufwiesen [2, 3]. Opioid Synthetisierung bzw. erster klinischer Einsatz Jahr Morphin Isolierung 1805 Heroin Synthetisierung 1898 Oxycodon Klinischer Einsatz 1917 Hydromorphon Klinischer Einsatz 1926 Pethidin Synthetisierung 1939 Methadon Klinischer Einsatz 1946 Piritramid Synthetisierung 1960 Fentanyl Synthetisierung 1960 Sufentanil Synthetisierung 1974 Alfentanil Synthetisierung 1976 Tramadol Klinischer Einsatz 1977 Tilidin/Naloxon Klinischer Einsatz 1978 Tapentadol Klinischer Einsatz 2010 Tab. 1: Synthetisierung und Markteinführung einzelner Opioide [2, 3, 6, 7]. 277 Erst in den 80er Jahren des 20. Jahrhunderts gelang es mit der Entwicklung retardierter Galeniken und Darreichungsformen durch verlängerte Anflutungszeiten und gleichmäßigere Wirkstoffspiegel, die Suchtproblematik bei medizinischer Anwendung der Opioide im Rahmen der Schmerztherapie zu entschärfen, wenngleich bis heute die Entwicklung einer körperlichen Abhängigkeit auch bei verordnungsgemäßem Nutzen im Rahmen der Behandlung chronischer Schmerzerkrankungen ein ungelöstes Problem darstellt. Zunächst führten retardierte Tablettengaleniken zu lang anhaltenden Wirkstoffspiegeln über 8 bis 12 Stunden, in den 90er Jahren folgten dann transdermale Therapiesysteme mittels Depotbzw. Matrixtechnologien mit Applikationsintervallen von 72 Stunden [4]. Damit wurde eine suffiziente Basisanalgesie rund um die Uhr (ATC: around the clock) möglich, die heute Grundlage jeder modernen Tumorschmerztherapie ist. Ihr Ziel ist die möglichst kontinuierliche Linderung des Dauerschmerzes (BCP: Background Cancer Pain), dessen Intensität im Tagesverlauf nur mäßigen Schwankungen unterworfen ist [5]. Nachdem zufrieden stellende Lösungen für die ATC-Basisanalgesie entwickelt worden waren, rückte in den letzten 15 Jahren zunehmend die Behandlung des Durchbruchschmerzes (BTCP: Breakthrough Cancer Pain) in der Tumorschmerztherapie in den Vordergrund. Damit werden Schmerzattacken bezeichnet, welche die ansonsten suffiziente Basisanalgesie bei Tumorpatienten durchbrechen. Ihre Charakteristik ist insbesondere die schnelle Exazerbation (innerhalb 3 Minuten), ihre relativ kurze Dauer (30 Minuten) und ihre weitgehende Unabhängigkeit von äußeren Einflussfaktoren, wenn auch bei manchen Konditionen wie beispielsweise Knochenmetastasen induzierende Momente wie körperliche Belastung benannt werden können. Es ist wichtig sie insbesondere von Schmerzverstärkungen zu unterscheiden, die zum Ende der Wirkdauer der Basismedikation auftreten können, wenn diese zu selten oder in zu geringer Dosis verordnet wurde (EDP: End of Dose Pain). BTCP-Episoden treten unabhängig von den Einnahmeintervallen der Basismedikation und zu jeden Tageszeiten auf. Ihre Behandlung sollte entgegen der ATCBasisanalgesie mit nicht-retardierten, schnell anflutenden Opioiden erfolgen (Tab. 2) [5, 8-10]. Tageszeit Background Pain (Dauerschmerz) Breakthrough Cancer Pain (Durchbruchschmerz) End of Dose Pain kontinuierlich spontan bei körperlicher oder psychischer Belastung zum Ende des Einnahmeintervalls der Basismedikation schnell, ca. 3 Min. langsam mit Abklingen der Wirkung der Basismedikation Beginn Dauer kontinuierlich kurz, ca. 30 Min. bis zur nächster Einnahme der Basismedikation (Minuten bis Stunden) Behandlung Basismedikation steigern (retardiertes Opioid) Bedarfsmedikation (schnell freisetzendes Opioid) Basismedikation steigern oder Einnahmeintervall verkürzen (retardiertes Opioid) Tab. 2: Charakteristika von Dauerschmerz und Durchbruchschmerz. Aufgrund seiner großen Lipophilie, die für die Schleimhautpermeabilität entscheidend ist, sowie seiner starken analgetischen Potenz und der damit verbundenen Möglichkeit, bereits in kleinen Dosierungen im Mikrogrammbereich suffiziente Wirkungen zu erzielen, wurden seit Mitte der 90er Jahre Fast-Release-Applikationsformen für Fentanyl entwickelt (Tab. 4) [11]. Appliziert werden sie alle entweder über die Mund- oder die Nasenschleimhaut. Ihnen allen ist eine der intravenösen Gabe vergleichbare rasche Anflutung gemein, sowie eine begrenzte Wirkdauer von 1 bis 2 Stunden. Damit erfüllen sie wichtige pharmakokinetische Voraussetzungen zur Behandlung des BTCP [5]. Sie stellen somit einen ebenso wichtigen Entwicklungsschritt in der Tumorschmerztherapie dar wie die retardierten Opioide und werden im zweiten Teil dieses Artikels eingehend beschrieben. 278 Neben der Entwicklung bedarfsspezifischer Applikationssysteme versucht man über die Synthetisierung neuer Opioide bzw. die Kombination von Opioidagonisten und -antagonisten weiterhin die Nebenwirkungen dieser Substanzklasse zu reduzieren ohne analgetische Potenz einzubüßen. Daher sollen zunächst die neuen Opioide und Opioidkombinationen vorgestellt und in ihrer Bedeutung evaluiert werden. 2. Neue Wirkstoffe und Wirkstoffkombinationen Für Anästhesie, Schmerztherapie und die Substitution von Opioidabhängigen in der Suchtmedizin stehen bereits eine ganze Reihe z.T. hochpotenter Opioide mit unterschiedlichen pharmakokinetischen und -dynamischen Profilen zur Verfügung. Die Entwicklung neuer Opioide zielt daher insbesondere auf eine Verminderung der allgemeinen klinischen Nebenwirkungen wie Übelkeit, Juckreiz oder Obstipation bzw. auf die Verbesserung des Sicherheitsprofils durch verminderte Atemdepression oder geringeres Abhängigkeits­ potential. Mit dem gleichen Ziel wurden neue Medikamente entwickelt, die Opioide mit unterschiedlicher Affinität zu den verschiedenen Opioidrezeptoren oder auch Opioid­ agonisten und -antagonisten in fixen Dosierungen miteinander kombinieren. Das Problem des Opioidmissbrauchs beruht aber nicht nur auf dem Abhängigkeitspotential der ­Substanz, sondern hängt auch entscheidend von der Geschwindigkeit des Wirkungseintritts und damit des Beginns der psychotropen Wirkung ab. Auch Opioide mit retardierter Galenik können durch Zerreiben oder Auflösen diese zum Teil verlieren und dadurch Missbrauch ermöglichen. Um dies zu verhindern wurden neue Opioidformulierungen entwickelt, die am Ende dieses Abschnitts vorgestellt werden. Tapentadol Tapentadol ist eine neues Opioidmolekül, das sowohl als µ-Opioid-Rezeptor-Agonist (MOR) als auch als Noradrenalin-Reuptake-Inhibitor (NRI) systemisch wirksam wird. Dabei ist seine Opioidrezeptor-Affinität ca. 50-fach schwächer im Vergleich zu Morphin, wodurch auch die opioid-typischen Nebenwirkungen und das Abhängigkeitspotential deutlich geringer ausgeprägt sind. Die gleichzeitige Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme bewirkt allerdings, dass die analgetische Wirkung in Tiermodellen insgesamt nur zwei- bis dreimal geringer ist. Die NRI-Wirkung scheint keinen wesentlichen Einfluss auf die Verträglichkeit zu haben. Neben der guten analgetischen Potenz bei verbessertem Verträglichkeitsprofil konnte im Tiermodell ein weiterer Vorteil des zweifachen Wirk­ mechanismus von Tapentadol gezeigt werden. Durch selektive Blockade der Opioidwirkung durch Naloxon bzw. der Noradrenalin-Wirkung durch Yohimbin zeigte sich, dass der MOR-Agonismus insbesondere antinozizeptiv wirkt, wohingegen die NRI-Wirkung antiallodyne Effekte induziert [12, 13]. Entsprechend dem Schmerztyp, bei dem Tapentadol zur Anwendung kommt, überwiegt die eine oder andere Wirkung. Dies erklärt die­ gute Wirksamkeit von Tapentadol bei gemischten Schmerzsyndromen mit nozizeptiven und neuropathischen Anteilen, da hier das Potential des zweifachen Wirkmechanismus optimal genutzt werden kann. Klinische Studien wurden bei Patienten mit chronischen Rückenschmerzen und Arthrose im Vergleich zu Oxycodon und Placebo sowie bei schmerzhafter diabetischer Polyneuropathie im Vergleich zu Placebo durchgeführt [1416]. Bei allen Indikationen konnte die Wirksamkeit von Tapentadol nachgewiesen werden. Im Vergleich zu Oxycodon zeigte sich zudem eine deutlich verbesserte Verträglichkeit. Tapentadol wurde 2009 in den U.S.A. unter dem Namen Nucynta® als ImmediateRelease-Formulierung (IR) und 2010 in Deutschland als Palexia® in der ProlongedRelease-Formulierung (PR) auf dem Markt eingeführt. In seiner retardierten Form wird es zweimal täglich oral eingenommen in Tagesdosen zwischen 100 und 500 mg. Die 279 Bioverfügbarkeit liegt bei 32 %. Tapentadol wird hepatisch metabolisiert und renal ausgeschieden. Es sind keine aktiven Metabolite bekannt. Bei leicht- bis mäßiggradiger Nieren- oder Leberinsuffizienz sollte die Dosistitration vorsichtig erfolgen, Wirksamkeitsstudien bei stark eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion liegen nicht vor [17]. Trotz des im Vergleich zu Morphin geringeren Abhängigkeitspotentials wurde Tapentadol zunächst der Betäubungsmittelverordnung unterstellt. Aufgrund des neuartigen dualen Wirkmechanismus wurde vorgeschlagen, für Tapentadol die Substanzklasse MOR-NRI zu definieren [18]. Es bleibt abzuwarten inwieweit Tapentadol anderen Opioden oder der Kombination von Opioiden mit anderen antineuropathischen Substanzen in der Behandlung einzelner Schmerzsyndrome hinsichtlich Analgesie und Verträglichkeit überlegen ist. Zudem sind zukünftig weitere Entwicklungen innerhalb dieser Substanzklasse denkbar. Oxycodon/Naloxon Anders als bei Tapentadol handelt es sich bei Targin®, einer Kombination von Oxycodon und Naloxon in dem festen Verhältnis 2:1, um bereits bekannte Wirkstoffe. Die Zulassung erfolgte im Mai 2006. Das Prinzip der Kombination eines Opioidrezeptor-Agonisten und eines -Antagonisten ist bereits von Tilidin/Naloxon bekannt, wobei hier ein Verhältnis von etwa 12:1 vorliegt. Im Falle des Tilidins dient die Naloxonzugabe allerdings dem Schutz vor intravenösem Missbrauch. Denn nach intravenöser Injektion der Lösung führt Naloxon zentral zu Antagonisierung des Tilidins, nach der verordnungsgemäßen oralen Einnahme und enteralen Aufnahme unterliegt es aber einem nahezu vollständigen FirstPass-Effekt in der Leber und Tilidin kann seine zentrale analgetische Wirkung entfalten [19]. Im Falle des Targins® wird deutlich mehr Naloxon beigefügt. Da es eine höhere Affinität zum µ-Rezeptor aufweist als Oxycodon bindet es an die Opioidrezeptoren des Plexus myentericus und submucosus im Darm und verhindert so die obstipierende agonistische Wirkung des Oxycodons. Systemisch aufgenommenes Naloxon wird nahezu komplett, Oxycodon zu etwa drei Vierteln hepatisch metabolisiert bevor es systemisch wirksam werden kann, weshalb Oxycodon/Naloxon äquipotent zu Oxycodon ist. Der Vorteil von Oxycodon/Naloxon liegt in der signifikant niedrigeren Obstipationswirkung, die durch Zunahme der Stuhlfrequenz und verringerte Laxanzieneinnahme auch klinisch nachvollziehbar ist. Andere opioidbedingten Nebenwirkungen wie Übelkeit oder Sedierung bleiben unbeeinflusst, wobei diese im Gegensatz zur Obstipation in der Regel einer Toleranzentwicklung unterliegen. Oxycodon/Naloxon zeigt also deutliche Vorteile hinsichtlich einer wichtigen Nebenwirkung im Vergleich zu anderen Opioiden. Das Potential zur Entwicklung einer körperlichen Abhängigkeit wird dadurch nicht beeinflusst [20, 21]. Oxycodon/Naltrexon Auch Naltrexon ist ein Opioidantagonist, der ähnlich wie Naloxon einem hohen FirstPass-Effekt in der Leber von etwa 95 % unterliegt. Der klinische Effekt dieser fixen Kombination unterscheidet sich jedoch sehr stark von Oxycodon/Naloxon: Eine kontinuierliche Stimulation von Opioidrezeptoren führt letztlich zur Toleranzentwicklung, da die auf die Stimulation folgende physiologische Inhibition der Rezeptoren verloren geht und stattdessen Hyperalgesie auslösende Mechanismen in Gang gesetzt werden, die wiederum höhere Dosen von Opioid erfordern. Dieser Prozess kann interessanterweise durch ultra-niedrige Dosierungen von Opioidantagonisten verhindert werden. Darüber hinaus scheinen diese minimal dosierten Antagonisten den analgetischen Effekt des Agonisten zu unterstützen [22]. Orytrex® ist die erste Formulierung, für die bereits Daten aus Phase-IIIStudien vorliegen. Sie enthält Oxycodon/Naltrexon im Verhältnis 1:0,0001 (Oxycodon 10 mg und Naltrexon 0,001 mg). Die Ergebnisse der Studien, in die Patienten mit chronischem Rückenschmerz bzw. Osteoarthrose eingeschlossen wurden, lassen ein deutlich geringeres Abhängigkeitspotential und bessere Verträglichkeit bei verstärkter Analgesie erwarten [23]. 280 Opioid-Formulierungen gegen Opioidmissbrauch Opioide haben in den Industrienationen weltweit große Verbreitung gefunden. Ihre Verordnung ist längst nicht mehr nur auf die Behandlung von Tumorschmerzen beschränkt sondern schließt Schmerzen bei nichtmalignen Erkrankungen mit ein. Die Verbreitung von Opioiden in Privathaushalten ist daher sehr groß. Der Kogebrauch von Opioiden durch Angehörige und der mögliche Missbrauch sind in ihrem Ausmaß schwer abschätzbar. Todesfälle durch versehentliche Überdosierung oder Missbrauch von Opioidanalgetika übersteigen in den U.S.A. die Anzahl der Todesfälle durch Heroin-Überdosierung aber mittlerweile um das Sechsfache [24, 25]. Diese Entwicklung hat dazu geführt, dass verschiedene Opioidformulierungen konzipiert wurden, die einen möglichen Missbrauch verhindern sollen. Prinzipiell lassen sich zwei Technologien unterscheiden, nämlich die Agonist-Antagonist-Kombination sowie die Verwendung einer speziellen Galenik, welche die nicht-verordnungsgemäße Einnahme verhindert. Im Falle der Kombinationspräparate entfalten die beigefügten Antagonisten ihre Wirkung bei verordnungsgemäßem Gebrauch nicht, da sie einem fast vollständigen First-Pass-Effekt unterliegen, wie dies bereits für die Kombination Tilidin/Naloxon weiter oben beschrieben wurde. Oder der Antagonist wird erst durch missbräuchliches Zerstoßen oder Kauen der Kapsel freigesetzt, wie beispielsweise bei dem 2009 in den U.S.A. zugelassenen Medikament Embeda®, das Morphin und Naltrexon in einem Verhältnis von 25:1 enthält. Auch eine Kombination von Oxycodon mit Naltrexon ist in Vorbereitung (OxyNal®). Andere Hersteller verzichten auf die Zugabe eines Opioidantagonisten, sondern versuchen eine Zubereitung zu entwickeln, durch die das Medikament nicht aufgelöst, gekocht, zerkleinert, gekaut oder gelutscht werden kann. Remoxy® ist ein Oxycodonpräparat, das als Gelkapsel den genannten Anforderungen nahe kommt. Die amerikanische Zulassung wird für 2011 erwartet. Weitere Zubereitungen befinden sich in der Entwicklung (ReXista®, DETERx®). Es bleibt abzuwarten, ob sich die in diese Medikamente gesetzten Erwartungen in der Praxis erfüllen werden [26, 27]. Neue Applikationsformen Eine Übersicht über die Entwicklung wichtiger Applikationsformen bietet Tab. 3. Handelsname Wirkstoff Bedeutung Release Markteinführung* MST® Morphin Erste orale Retardformulierung prolonged 1983 Durogesic® Fentanyl Erste transdermale Retardformulierung prolonged 1995 Actiq® Fentanyl Erstes Fast-Release Fentanyl immediate 1998 Jurnista Hydromorphon OROS-Technologie prolonged 2006 Targin® Oxycodon/ Naloxon Agonist/ Antagonist-Kombination prolonged 2006 Effentora® Fentanyl Fentanyl Brausetablette immediate 2008 ® Abstral Fentanyl Fentanyl Sublingualtablette immediate 2008 ® Instanyl Fentanyl Fentanyl Nasenspray immediate 2009 PecFent® Fentanyl Fentanyl Nasenspray immediate 2010 ® * Deutschland Tab. 3: Wichtige Opioidformulierungen. 281 3.1. Neue Applikationsformen: prolonged release (PR) Orales Osmotisches System mit Hydromorphon Mit den auf dem Markt befindlichen Tabletten, Kapseln und Pflastersystemen stehen unterschiedliche Galeniken zur Opioidtherapie bei Tumorschmerzen und anderen chronischen Schmerzerkrankungen zur Verfügung, die in der Regel eine suffiziente Basisanalgesie (ATC) ermöglichen. Dennoch stellt das neue Orale Osmotische System (OROS®) eine sinnvolle Ergänzung dar, da es eine kontinuierliche und gleichmäßige Wirkstofffreisetzung über 24 Stunden garantiert [28-30]. Erhältlich ist dieses System mit dem Wirkstoff Hydromorphon unter dem Handelsnamen Jurnista®. OROS® ähnelt äußerlich zwar einer Tablette, stellt im eigentlichen Sinne aber eine Art osmotische Mini-Pumpe dar, die je nach Dosierung 7 bis 9,5 mm Durchmesser aufweist und die nach der Magen-DarmPassage mit den Faeces ausgeschieden wird. Die im Inneren zweigeteilte OROS®-Kapsel enthält in einem Korpartiment einen Quellkörper. Dieses Kompartiment ist von einer semipermeablen Außenhülle umgeben. Nach oraler Aufnahme löst sich der schützende Kapselüberzug schnell auf und nach dem osmotischen Prinzip strömt Wasser aus dem Magen-Darm-Trakt durch die semipermeable Außenhülle der OROS®-Kapsel, wodurch sich der Quellkörper langsam ausdehnt und Druck auf das andere Kompartiment ausübt. Der darin befindliche Wirkstoff wird durch eine mittels Lasertechnik eingebrannte Miniaturöffnung abgegeben. Diese Technik zeichnet sich durch eine extrem gleichmäßige Wirkstoffabgabe und damit kontinuierliche systemische Wirkung aus [28]. Daher kommt es unter Jurnista® seltener zu Schmerzexazerbationen aufgrund nachlassender Wirkung vor der nächsten Tabletteneinnahme (EDP). Aufgrund der 7 bis 8-fach stärkeren Potenz im Vergleich zu oralem Morphin eignet sich Hydromorphon auch zur oralen Gabe von hohen Morphinäquivalenzdosen um die Anzahl der pro Tag vom Patienten einzunehmenden Tabletten zu reduzieren, da selbst bis zu oralen Äquivalenzdosen von 500 mg Morphin nur eine einmalige OROS®-Einnahme erforderlich ist. Jurnista® ist in Dosierungen zwischen 4 und 64 mg erhältlich. Transdermales Sufentanil Im Gegensatz zur oralen Wirkstoffeinnahme kann mit der transdermalen Applikation eine Wirkdauer von drei (Fentanyl: Durogesic® SMAT u.a.) bzw. vier (Buprenorphin: Transtec®PRO) Tagen erzielt werden. Für den Wirkstoff Buprenorphin steht mit Norspan® zudem ein 7-Tage-Pflaster zur Verfügung, das allerdings nur in den niedrigen Dosierungen bis 20μg/h erhältlich ist. Kurz vor der Zulassung steht nun Transdur®, ein mit Sufentanil beladenes Matrix-Pflaster mit einer Wirkdauer von einer Woche. Aufgrund seiner vergleichsweise starken analgetischen Potenz wird Transdur® trotz der langen Wirkdauer kleiner als die üblichen Pflastergrößen von Fentanyl oder Buprenorphin sein [31, 32]. Weitere transdermale Systeme, die das Opioid mittels Iontophorese, Elektro- oder Ultraschallporation durch die Haut applizieren befinden sich in der Entwicklung. Eine Marktreife ist aktuell jedoch nicht absehbar [32]. Drug Dispensing Osmotic System: kontinuierliche subkutane Sufentanilinfusion Ein weiteres lang anhaltendes Applikationssystem befindet sich ebenfalls noch in der Entwicklung: das Drug Dispensing Osmotic System (Duros®Technologie) stellt eine Minipumpe in Form eines streichholzgroßen, runden Stiftes von 44 x 3.8 mm dar [33]. Diese wird mittels eines Spezialapplikators subcutan platziert. Ähnlich dem OROS®System wird über eine semipermeable Membran an einem flachen Ende des Stiftes Wasser in einen Quellkörper im Inneren aufgenommen, der sich ausdehnt und einen Kolben ähnlich einem Spritzenkolben im Inneren des Stiftes bewegt. Dadurch wird der Wirkstoff durch eine Miniaturöffnung am anderen kurzen Ende des Stiftes kontinuierlich abgegeben. Aufgrund der kleinen Wirkstoffkammer kommen nur hochpotente Wirkstoffe wie Sufentanil in Frage, um die angegebene Wirkdauer von mehreren Monaten zu erreichen [32]. Mit Sufentanil beladene Systeme (Chronogesic®) sind mit unterschiedlichen Freiga282 beraten von 2,5 bzw. 10 und 20 μg/h in der Entwicklung [34]. Die Anflutung bis zum Erreichen eines kontinuierlichen Wirkspiegels verläuft dabei über mehrere Tage [32]. Der klinische Bedarf für ein System mit solch langer Wirkdauer wird eingeschränkt durch die Tatsache, dass eine Dosisanpassung nicht mehr flexibel möglich ist, außer durch zusätzliche orale oder transdermale Opioidgabe, wodurch allerdings der Vorteil des hohen Patientenkomforts von Chronogesic® aufgehoben wird. Auch heute gibt es bereits Opioidpumpen mit langfristiger kontinuierlichen Abgabe des Wirkstoffs, die jedoch epidural appliziert und transkutan befüllt werden. Hier könnte die DUROS-Technologie zukünftig eine vergleichsweise weniger invasive Alternative darstellen. 3.2. Neue Applikationsformen: immediate release (IR) Eine Übersicht über die im Folgenden besprochenen oral- bzw. nasal-transmukosal applizierten Fentanylpräparate bietet Tab. 4. OTFC FBT FST FBSF INFS FPNS Wirkstoff Fentanyl­ citrat Fentanyl­ citrat Fentanyl­ citrat Fentanyl­ citrat Fentanyl­ citrat Fentanyl­ citrat Handels­ name Actiq® Effentora® Abstral® Breakyl® Instanyl® PecFent® Zulassung 1998 4/ 2008 12/2008 steht aus 7/2009 9/2010 Wirkstärken (µg) 200, 400, 600, 800, 1200, 1600 100, 200, 400, 600, 800 100, 200, 300, 400, 600, 800 100, 200, 400, 600, 800 50, 100, 200 100, 400 Applikationsform Schmelztablette Buccaltablette Sublingualtablette Schmelztablette Nasenspray Nasenspray OraVescent® Technologie Fast Acting Sublingual Technology® Spezielle Technologie PecSys® Mucosale Absorption 25 % 50 % k.A. k.A. k.A. k.A. Absolute Bioverfügbarkeit 50 % 65 % 70 % k.A. 89 % 60 % OTFC = Orales transmucosales Fentanylcitrat FST = Fentanyl-Sublingualtablette INFS = Intranasal Fentanyl Spray FBT = Fentanyl-Buccaltablette FBSF = Fentanyl buccal soluble film FPNS = Fentanyl Pectin Nasal Spray Tab. 4: Fast-Release-Fentanylapplikationen. 3.2.1 Oral-transmukosale Medikamentenapplikation Der oral-transmukosale Applikationsweg wird seit über 100 Jahren zur Gabe von Medikamenten genutzt [35]. Dabei bietet er durchaus Vorteile gegenüber der herkömmlichen intravenösen oder oral-enteralen Gabe sofern der verabreichte Wirkstoff bestimmte pharmakologische Voraussetzungen erfüllt. Die buccale und sublinguale Mucosa ist aufgrund ihrer stärkeren Permeabilität von allen Schleimhautarealen der Mundhöhle am besten geeignet zur Wirkstoffaufnahme. Gemeinsam mit der Zungenoberfläche umfasst sie ca. 60 % der Mundhöhlenschleimhaut (insgesamt 200 cm²), die jedoch nur etwa 0,6 ‰ der Oberfläche des Gastrointestinaltraktes ausmacht. Da die oral-transmukosal resorbierbare Wirkstoffmenge demnach vergleichsweise gering ist, eignen sich nur potente Wirkstoffe für diesen Applikationsweg. Die Membranpermeation wird zudem durch eine hohe Lipophilie begünstigt. Fentanyl wird in seiner nicht-ionisierten Form als potentes und sehr lipophiles Opioid sehr schnell trans283 zellulär aufgenommen und steht aufgrund der starken Vaskularisierung der Mundschleimhaut und des fehlendes First-Pass-Effektes durch die Umgehung des Leberkreislaufs auch unmittelbar systemisch zur Verfügung [35, 36]. Limitiert wird die oral-transmukosale Wirkstoffaufnahme primär durch den Umstand, dass die Mundhöhle und ihre Schleimhaut funktionell nicht zur Resorption aufgebaut sondern vielmehr auf die Zerkleinerung und den raschen Abtransport der Nahrung ausgerichtet sind, weshalb die Verweildauer von Wirkstoffen in der Mundhöhle zeitlich begrenzt ist und ein nicht unerheblicher Anteil des Medikaments erst gastrointestinal nach dem Verschlucken resorbiert wird. Zudem erschwert das natürliche saure Milieu der Mundhöhle die Wirkstoffaufnahme, da Fentanyl dann in seiner ionisierten, und damit weniger lipophilen Form vorliegt. Dadurch wird zwar die Auflösung im Speichel als wichtige Voraussetzung der Resorption erleichtert, die Mucosapermeation jedoch deut­‑ lich erschwert. Schließlich verfügt die Mundschleimhaut auch über eine enzymatische Barriere, durch die Peptide und Proteine bereits im Mundraum degradiert werden können. Daraus resultiert für diese Wirkstoffe eine Bioverfügbarkeit von etwa 5 % bei oral-transmukosaler Applikation, sofern keine permeabilitätsverbessernden Stoffe (Enhancer) den Medikamenten zugesetzt werden [35, 36]. In Bezug auf Opioide bedeutet dies, dass primär hochpotente Opioide, die bereits in geringen Wirkstoffmengen ihre Wirkung entfalten und vor allem lipophile Substanzen, für die oral-transmukosale Gabe geeignet sind, weshalb sich insbesondere Fentanyl, Sufentanil und Buprenorphin für diesen Applikationsweg anbieten. Morphin als niedrigpotentes Opiat mit gering ausgeprägter Lipophilie wird deutlich weniger resorbiert, wie auch vergleichende Untersuchungen zur oral-transmukosalen Bioverfügbarkeit bestätigen [37]. Dennoch führte erst die neuere Entwicklung pharmakologischer Applikationshilfen, die eine ausreichende Verweildauer des Wirkstoffs auf der Mundschleimhaut garantierten, zu einer kalkulierbaren Opioidresorption über die orale Mucosa. Orales transmukosales Fentanylcitrat (OTFC) Seit den 90er Jahren wurde OTFC bereits im Rahmen der Prämedikation und zur Analgesie bei schmerzhaften Eingriffen insbesondere in der Pädiatrie untersucht. Die Zulassung als Medikament erhielt es allerdings erst 1998 unter dem Handelsnamen Actiq® zur Behandlung von BTCP bei Tumorpatienten. OTFC ist eine gepresste Pulverarzneimittelmatrix, die an einem Kunststoffstiel als Applikator angeboten wird. Mittels dieses Stiels kann die Lutschtablette an der Wangenschleimhaut entlang geführt werden. Dabei löst sich die Tablette über einen Zeitraum von etwa 15 Minuten auf, kann jedoch auch vorzeitig aus dem Mund entfernt werden, sofern eine ausreichende Analgesie erreicht worden ist. Die auf diese Weise verlängerte orale Verweildauer und der für OTFC gewählte pH von 6,3 führt zu einer oral-transmukosalen Absoprtion von ca. 25 %. Drei Viertel (75 %) des Wirkstoffs werden verschluckt und enteral resorbiert, wovon wiederum ein Drittel (25 % der Gesamtmenge) systemisch wirksam wird. Daraus resultiert eine absolute Bioverfügbarkeit von etwa 50 %. Die Wirkstoffaufnahme ist linear zur verabreichten Dosis, es ist in Wirkstärken von 200 bis 1600 µg erhältlich. Unabhängig von der ATC-Dosis muss die Titration der erforderlichen Dosis zur BTCP-Therapie jeweils individuell erfolgen [11, 38-40]. Fentanyl-Buccaltablette (FBT) Eine Fentanyl-Buccaltablette wurde 2008 unter dem Namen Effentora® zugelassen. Sie nutzt die OraVescent®-Technologie, eine Brausereaktion, um die Fentanyl-Aufnahme über die Mundschleimhaut zu unterstützen und die Bioverfügbarkeit zu verbessern. Diese beruht auf der Reaktion von Citronensäure mit Natriumbicarbonat sobald die Tablette mit Speichel in Berührung kommt. Die dabei freigesetzte Kohlensäure führt zu einem vorübergehenden pH-Abfall, wodurch die Löslichkeit von Fentanyl begünstigt wird. Nach der Dissoziation der Kohlensäure wird mit der Resorption des Kohlendioxids dem System wieder Säure entzogen. Der dadurch bedingte pH-Anstieg unterstützt die Fentanyl284 Resorption. Die OraVescent®-Technologie führt im Vergleich zu OTFC zu einer oraltransmukosalen Absorption von Fentanyl von annähernd 50 %. Die andere Hälfte wird verschluckt und zu etwa einem Drittel systemisch wirksam. Insgesamt resultiert daraus eine absolute Bioverfügbarkeit des Fentanyls von ca. 65 %. Die angebotenen Wirkstärken liegen daher etwas niedriger (100 bis 800 µg) als bei OTFC. Auch bei FBT muss die erforderliche Dosis zur Behandlung der Durchbruchschmerzen individuell titriert werden [41, 42]. Fentanyl-Sublingualtablette (FST) Ein anderes System zur Verbesserung der oral-transmukosalen Absorption nutzt eine ebenfalls 2008 zugelassene Fentanyl-Sublingualtablette (Abstral®). Diese enthält Fentanyl in micronisierter Form, d.h. die Sublingualtablette besteht aus feinstvermahlenen Partikeln kleiner 10 µm. Diese Partikel enthalten Fentanylcitrat gebunden an eine Trägersubstanz und sind jeweils von einer mucoadhäsiven Substanz ummantelt. Die Partikel werden schließlich mit einem Bindemittel zur Sublingualtablette zusammengepresst. Bei Speichelkontakt zerfällt die Tablette nahezu sofort und die freigesetzten, mucoadhäsiven Partikel binden an die Schleimhaut. Die wasserlösliche Trägersubstanz löst sich auf und setzt Fentanyl frei. Eine relevante gastrointestinale Resorption konnte für diese Technologie nicht nachgewiesen werden, wenngleich die absolute Bioverfügbarkeit mit etwa 70 % dennoch nur leicht über der von FBT angegeben wird. Die angebotenen Wirkstärken liegen im gleichen Bereich (100 bis 800 µg). Die zum Zerfall der Tablette notwendige Speichelmenge ist mit 1 ml gering [43, 44]. Fentanyl buccal soluble film (FBSF) Eine weitere mucoadhäsive Variante für die Fentanyl-Applikation stellt die BioErodible MucoAdhesive® Technology (BEMA) dar. Die Tablette besteht aus zwei Lagen, wobei sich die bioadhäsive und wirkstoffhaltige Seite in Sekunden der Schleimhaut anlagert, während die äußere, der Schleimhaut abgewandte Seite, die Diffusion des Wirkstoffs in die Mundhöhle verhindert. FBSF löst sich innerhalb von 15-30 Minuten auf und führt zu einer transmukosalen Absorption von 50 %. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt aufgrund der gastrointestinalen Resorption des verschluckten Wirkstoffs bei 65 %. Die in Studien untersuchten Wirkstoffdosierungen liegen daher im Bereich der FBT und FST. FBSF ist aktuell noch nicht zugelassen [45]. 3.2.2. Nasal-transmukosale Medikamentenapplikation Neben der Gabe von Medikamenten mit lokaler Wirkung zur Symptomlinderung beispielsweise bei Nasenschleimhautschwellung hat sich die nasale Applikation in den letzten Jahren als effektive Alternative zur systemischen oralen Gabe entwickelt, die aufgrund der anatomischen und physiologischen Besonderheiten des Nasenraumes sogar diverse Vorteile bietet. Insbesondere sind dies die rasche systemische Resorption und der damit verbundene schnelle Wirkeintritt einiger Medikamente. Zudem wird die Bioverfügbarkeit von Medikamenten, die einer schlechten gastrointestinalen Resorption bzw. einem hohen First-Pass-Effekt unterliegen, deutlich verbessert. Schließlich bietet die nasale Medikamentengabe, als nicht-invasive Applikation mit raschem Wirkungseintritt, Vorteile hinsichtlich des Patientenkomforts. Limitationen der nasalen Gabe von Medikamenten liegen vor allem in den Einschränkungen der Resorption aufgrund der Barrierefunktion der Nasenschleimhaut und der raschen Elimination des Wirkstoffes durch den Mucus des respiratorischen Epithels. Die mit Respirationsepithel ausgekleidete, gut durchblutete regio respiratoria ist mit ca. 130 cm² der größte Bereich des Nasenraumes und schließt unmittelbar an das Vestibulum und Atrium an. Die regio olfactoria am Dach des Nasenraums ist zwar etwa nur ein Zehntel so groß, hierüber resorbierte Medikamente gelangen jedoch unter Umgehung der Blut-Hirn-Schranke direkt in den Liquorraum. Der Nasenraum wird von den Nasen285 muscheln unterteilt, die nicht nur die Oberfläche zur Anwärmung der Atemluft ver­größern, sondern auch den eintretenden Luftstrom derart verwirbeln, dass es zu einer gleichmäßigeren Verteilung der in der Luft gelösten Partikel kommt und somit das Respirationsepithel seine Wärm- und Reinigungsfunktion besser wahrnehmen kann. Letztere wird insbeson­dere durch die Mikrovilli und Cilien geleistet, die mit ca. 1000 Schlägen pro Minute den von den Epithelzellen gebildeten Mucus in Richtung des Nasenrachenraums transportieren. Der Mucus bindet die Schadstoffe, die mit ihm der Aufnahme oder Ausscheidung über den Gastrointestinaltrakt zugeführt werden. Dabei ist die Fließgeschwindigkeit mit 5 mm pro Minute so hoch, dass mit einer Erneuerung der Schleimschicht etwa alle 15-20 Minuten zu rechnen ist. Diese schnelle Clearence führt entsprechend zu einer kurzen Verweildauer nasal applizierter Wirkstoffe auf der Nasenschleimhaut. Zudem enthält der Mucus Enzyme, wodurch Schad- bzw. Wirkstoffe frühzeitig abgebaut werden können. Am stärksten wird die nasale Resorption allerdings durch die geringe Membranpermeabilität insbesondere für polare Substanzen mit großem Molekulargewicht wie Peptide oder Proteine eingeschränkt. Um deren Resorption zu verbessern wurden resorptionsfördernde Zusatzstoffe entwickelt, die auf unterschiedliche Art und Weise die Permeabilität der Phospholipid-Doppelmembran ­verbessern. Die damit einhergehenden Membranveränderungen führen ihrerseits wiederum zu Nebenwirkungen und ggf. Un­verträglichkeiten. Eine weitere Möglichkeit zur Verbesserung der nasalen Wirkstoffaufnahme ist die Verwendung bioadhäsiver nasaler Aufnahme­ systeme, wodurch die Verweildauer des Wirkstoffs im Nasenraum über die genannten 20 Minuten hinaus verlängert und damit die Aufnahme verbessert wird. Diese bioadhäsiven Systeme liegen als Pulver (Chitosan), Lösung oder gelierende Lösungen (Pectin) vor [46-48]. Für alle genannten bioadhäsiven Systeme liegen Erfahrungen mit Opioiden vor, die im Folgenden dargestellt werden. Intranasal Fentanyl Spray (INSF) Intranasales Fentanyl-Citrat wurde im Juli 2009 unter dem Handelsnamen Instanyl® zur Behandlung von Durchbruchschmerzen bei erwachsenen Tumorpatienten zugelassen, die bereits eine Opioid-Basistherapie von mindestens 60 mg oralem Morphinäquivalent zur Therapie ihrer chronischen Tumorschmerzen erhalten. Die Bioverfügbarkeit von INSF liegt mit 89 % sehr hoch, weshalb die Einzeldosis/Hub mit 50, 100 und 200 µg vergleichsweise niedrig liegt [49, 50]. Fentanyl Pectin Nasal Spray (FPNS) Fentanyl Pectin-Nasenspray bedient sich einer Pectin-basierten bioadhäsiven Technologie, um die Wirkstoffaufnahme via Nasenschleimhaut gleichmäßiger zu gestalten und zu verlängern. Dabei bildet das im Spray enthaltene Pektin bei Kontakt mit den Calciumionen der Nasenschleimhaut einen dünnen Gelfilm, aus dem heraus Fentanyl nun durch die Mucosa resorbiert wird. Maximale Plasmakonzentrationen werden dadurch zwar weiterhin schnell erreicht, initiale Peak-Konzentrationen werden jedoch abgemildert, was zu einer gleichmäßigeren Resorption des Wirkstoffs beiträgt und möglicherweise initiale Nebenwirkungen wie Schwindel und Benommenheit etwas abmildert. Die Bioverfügbarkeit wird in Relation zu OTFC mit 120 % angegeben, woraus sich eine absolute Bioverfügbarkeit für FPNS von ca. 60 % errechnet. Entsprechend liegt die Dosierung des Einzelhubes zwischen 100 und 400 µg. Vorteilhaft und praxisnah ist die Anzeige der verabreichten Hübe auf der Sprayflasche und der hörbare Klick bei Applikation. Dadurch wird doppelten Sprühstößen durch den Patienten vorgebeugt [51-53]. 3.2.3. Pulmonale Medikamentenapplikation Free and Liposome Encapsulated Fentanyl (FLEF) Aktuell befindet sich eine Fentanylformulierung in der klinischen Entwicklung, die als Aerosol pulmonal appliziert wird. Dabei wird neben freiem Fentanyl, das einen raschen 286 Wirkeintritt garantiert, auch in Liposomen eingeschlossenes Fentanyl vernebelt, wodurch die Wirkdauer einer Applikation deutlich verlängert werden kann (AeroLEFTM: aerolized liposome encapsulated fentanyl). Durch Änderung des Mischungsverhältnisses zwischen freiem und eingeschlossenem Fentanyl können unterschiedliche Medikamentenprofile entwickelt werden. Untersucht wird der Einsatz von FLEF daher sowohl für die Behandlung des BTCP als auch in der postoperativen Akutschmerztherapie, bei der eine länger anhaltende Analgesie erwünscht ist [32]. Verfügbare Daten zur Pharmakokinetik von FLEF stammen aus einer Untersuchung von Hung et al von 1995, in der FLEF an 10 Probanden untersucht wurde [54]. Demnach ist die absolute Bioverfügbarkeit des Fentanyl-Aerosols mit 12 % sehr niedrig, was allerdings aufgrund der großen Oberfläche des respiratorischen Epithels ausgeglichen wird. Die maximale Fentanylkonzentration wurde bei einem Mischungsverhältnis von 50:50 zwischen freiem und eingeschlossenem Fentanyl nach 23 Minuten erreicht. Weitere inhalative Techniken befinden sich in der Entwicklung. So beispielsweise das AREx-Essence-System, ein handlicher Inhalator, der mittels Ultraschallvernebelung das Opioid so fein zerstäubt, dass eine ausreichende Wirkstoffmenge in die Alveolen gelangt. Der Inhalator ist mit einem elektronischen Identifikationssystem ausgestattet, zudem wird der Wirkstoff für jede Inhalation mittels Blister in das Gerät eingelegt, wodurch eine mikrobielle Kontamination verhindert werden soll [41]. In ein anderes elektronisches Inhalationssystem (Staccato-System) ist darüber hinaus die notwendige Soft- und Hardware integriert, um analog zur intravenösen, patientenkontrollierten Analgesie (PCA), unterschiedliche Dosierungen und Sperrzeiten zu programmieren. Damit wäre die noninvasive, inhalative PCA möglich. Auch diese Technik befindet sich aktuell noch in der Entwicklungsphase [41]. 4. Zusammenfassung und klinische Bewertung Die Entwicklung neuer Opioide und kombinierter Wirkstoffe versucht unter Erhalt der analgetischen Potenz Nebenwirkungen zu reduzieren und das Abhängigkeitspotential dieser Substanzgruppe zu verringern. In Bezug auf die opioidbedingte Obstipation steht mit der Wirkstoffkombination Oxycodon/Naloxon mittlerweile ein Präparat zur Verfügung, das zu einer nachweisbaren Verringerung dieser vom Patienten häufig als problematisch erlebten Nebenwirkung führt, wenn auch die klinische Erfahrung zeigt, dass ein kompletter Verzicht auf Laxanzien in vielen Fällen nicht sinnvoll ist. Weitere noch in der klinischen Erprobung befindliche Kombinationen mit ultraniedrig dosierten Opioid­ antagonisten bringen darüber hinaus möglicherweise auch Vorteile bezüglich anderer opioidbedingter Nebenwirkungen und des Abhängigkeitspotentials dieser Substanzgruppe. Die neue Substanzgruppe der MOR-NRI, dessen erster Vertreter Tapentadol bereits verfügbar ist, konnte für sich bereits eine allgemeine Reduzierung opioidbedingter Nebenwirkungen nachweisen, die in der geringeren Affinität zum Opioidrezeptor be­gründet liegt. Dadurch bedingte Defizite in der analgetischen Potenz werden durch den zweiten Wirkmechanismus dieser Substanz teilweise ausgeglichen. Zudem scheint durch diesen dualen Effekt auch die Wirksamkeit bei neuropathischen Schmerzkomponenten verstärkt zu sein. Tapentadol bietet sich nach aktuellem Kenntnisstand daher insbesondere für die Behandlung von Schmerzsyndromen mit nozizeptiver und neuropathischer Komponente an, wobei der Einsatz durch die insgesamt niedrigere analgetische Potenz, die unter der von Morphin liegt, eingeschränkt ist. Neben der klassischen Pharmakologie hat insbesondere die pharmazeutische Technologie in den letzten Jahren zu neuen Entwicklungen im Bereich der Opioide geführt. Für die ATC-Basisanalgesie mit prolonged-release Opioiden (PR-Opioiden) stehen seit Jahren verschiedene orale und transdermale retardierte Medikamente und Applikationssysteme zur Verfügung. Gerade Pflastersysteme bieten mit ihren langen Applikationsintervallen 287 von bis zu 7 Tagen einen hohen Patientenkomfort und gleichmäßige Wirkstoffspiegel. Mit OROS® Hydromorphon steht nun auch ein orales Opioid mit einer Halbwertsdauer von mehr als 24 h zur Verfügung, was eine gleichmäßige enterale Analgesie ermöglicht. Die einmal tägliche Einnahme ist vor allem für Patienten geeignet, bei denen eine transdermale Therapie nicht sinnvoll oder möglich erscheint, sei es aufgrund von dermaler Unverträglichkeit oder anderen Hauterkrankungen, Kachexie oder Lymphödem. Bei Einnahme hoher Morphinäquivalenzdosen bietet Hydromorphon aufgrund seiner stärkeren Potenz gegenüber Morphin zudem die Möglichkeit durch eine Opioidrotation auch hohe Opioiddosierungen enteral applizieren zu können. Somit bietet OROS® Hydromorphon eine sinnvolle Ergänzung zu den etablierten PR-Opioiden. Die Entwicklung von Techniken mit immer längeren Applikationsintervallen setzt sich auch im Bereich der Pflastertechnologie fort. Das im Moment noch nicht erhältliche Sufentanil-Pflaster mit Wechselintervallen von einer Woche dürfte vor allem hinsichtlich des Patientenkomforts Vorteile bieten. Ähnliches gilt für das subkutan zu platzierende osmotische Mikro-Pumpensystem, das Sufentanil über den Zeitraum mehrerer Monate in kontinuierlicher Dosis abgibt. Ob die geringere Flexibilität in der Therapiesteuerung durch den höheren Patientenkomfort und andere mögliche Vorteile aufgewogen werden kann, bleibt abzuwarten. Im Gegensatz zur ATC-Basisanalgesie ist die Behandlung von Durchbruchschmerzen bei Tumorpatienten häufig unzureichend. Traditionelle IR-Formulierungen von Opioiden in Form von Tropfen oder Tabletten haben einen Wirkbeginn, der mit ca. 20 bis 30 Minuten deutlich hinter dem Anforderungsprofil zur Behandlung einer BTCP-Episode, die innerhalb von 2-5 Minuten ihren Höhepunkt erreicht, zurückbleibt. Hier bieten neue pharmakologische Technologien neue Möglichkeiten zur Wirkstoffapplikation, die mit einem erheblich rascheren Wirkbeginn innerhalb weniger Minuten einhergehen, und damit der Charakteristik des Durchbruchschmerzes näher kommen. Die aktuell verfügbaren IRFentanyl-Formulierungen werden oral- bzw. nasal-transmukosal appliziert. Unterschiede hinsichtlich Wirkeintritt und Bioverfügbarkeit sind klinisch wenig relevant. Allen gemeinsam und in der Praxis nachteilig ist die Notwendigkeit der individuellen Dosisfindung für die Behandlung des BTCP. So muss prinzipiell mit der niedrigsten verfügbaren Dosierung begonnen werden, die bei unzureichender Wirkung wiederholt werden kann, um dann bei der nächsten BTCP-Episode gesteigert zu werden. Angaben zum Vorgehen für den Fall, dass auch die Wiederholungsgabe unzureichend bleibt, fehlen in den Fachinformationen. Alle IR-Fentanyl-Präparate sind ausschließlich für die Behandlung von Durchbruchschmerzen bei Tumorpatienten zugelassen, die ansonsten mit einer stabilen ATC-Opioidbasistherapie von mindestens 60 mg Morphin Tagesdosis eingestellt sind. Erste Studien zum Einsatz bei Nicht-Tumorschmerzen wurden jedoch bereits veröffentlicht [55, 56]. Wie die Entwicklung in den U.S.A. alarmierend zeigt, hat die zunehmende breite Verordnung der Opioide zu einem rasanten Anstieg des Missbrauchs und der damit verbundenen Todesfälle geführt [24]. Es wurde beschrieben, dass dies seitens der pharmazeutischen Industrie bereits zu neuen Opioid-Formulierungen geführt hat, die möglichen Missbrauch erschweren sollen. Da Missbrauch generell nicht zu verhindern ist und schnell anflutende Opioide einen Missbrauch aufgrund ihrer Pharmakokinetik begünstigen, sollte der Einsatz der IR-Fentanyle ausschließlich im Rahmen der Zulassung er­folgen und von einer entsprechenden Aufklärung der Patienten begleitet sein, das Medikament sicher aufzubewahren und Missbrauch vorzubeugen. Auch für den Einsatz im Rah­‑ men der postoperativen Schmerztherapie bietet sich das pharmakokinetische Profil dieser Substanzen generell an. Für diese Anwendung scheinen jedoch die noch in der Entwicklung befindlichen pulmonalen Applikationsformen klinisch sinnvoller und praxisnäher, da sie mit ihrem PCA-Modus bzw. einer elektronischen Patientenkennung möglichem Missbrauch einschränken. 288 5. 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