Kapitel 2

2. Carbonylverbindungen und Heteroatomnucleophile
Katalysatoren
• Carbonylreaktionen unterliegen i.d.R. einer starken Beeinflussung durch Katalysatoren
• Protonen- oder Lewis-Säuren erhöhen die Polarität der Carbonylgruppe
• wird unter anderem zur enantioselektiven Katalyse ausgenutzt
AlCl4
O
O + AlCl3
AlCl4
O
• sehr viel elektrophiler!
• reagiert rascher bzw.
• reagiert mit schwächeren
Nucleophilen
Quantitative Behandlung
• Lucius, R.; Loos, R.; Mayr, H.: Kinetic Studies of Carbocation-Carbanion Combinations: Key to a
General Concept of Polar Organic Reactivity. Angew. Chem. 2002, 114, 97-102; Angew. Chem. Int.
Ed. 2002, 41, 91-95 (physical organic chemistry)
• Einführung von Nucleophilie- und Elektrophilie-Parametern
• Bsp.: Friedel-Crafts: E = 5 (relativ elektrophil), N = -5 (schwach nucleophil)
log k20°C = s (N + E)
Gleichgewichtslage der Bildung von Hydraten
Hydrate (Wasser als einfachstes Heteroatomnucleophil)
• unterschiedlich substituierte Carbonylverbindungen werden unterschiedlich stark hydratisiert
• gibt Aufschluss über den elektrophilen Charakter des C-Atoms
• Substitutenten mit +I-Effekt (Alkylgruppen): stabilisieren C=O-DB von Aldehyden und Ketonen
• Substitutenten mit +M-Effekt (Alkenyl- und Arylgruppen): noch stärkere Stabilisierung
• Substitutenten mit -I- und oder -M-Effekt: destabilisieren die zwitterionische Grenzformel von
Aldehyden und Ketonen. Additionsreaktionen besitzen eine hohe Triebkraft
O
HO OH
+ H2O
O
O
O
H
% Hydrat
im Glgw
0.1
58
H
O
H
100
Cl3C
100
O
H
F3C
CF3
100
isolierbar
1
Gründe für die Unterschiede
Glgw hängt von den relativen Stabilitäten der Reaktanden und Produkte ab
• elektronenschiebende Reste stabilisieren eine C=O-Bindung
• Aceton (stabiler als) > Acetaldehyd > Formaldehyd
• dagegen: Alkylgruppen destabilisieren das Hydrat aufgrund sterischer WW zwischen den Alkylgruppen
(Bindungswinkel verkleinert sich von 120 ° zu 109.5 °)
• Acetonhydrat (weniger stabil als) < Acetaldehydhydrat < Formaldehydhydrat
O
+ H2O
120 °
HO OH
109.5 °
Carbonyl-analoge Verbindungen
Ersatz des O durch andere Atome oder Gruppen
• Mit der Carbonylgruppe eng verwandt ist eine Reihe von heteroanalogen Carbonylgruppen
• relativ ähnlich Azomethingruppe (Imine)
• N weniger elektronegativ: Reaktivität geringer (im basischen und neutralen Bereich)
• hingegen im Sauren: Bildung von Iminium-Ionen (reaktiver als Ketone oder Aldehyde im Hinblick auf
nucleophilen Angriff)
δ+ δS
δ+ δN
R
Imin
δ+ δC N
H
N
R
H
N
R
Iminium-Ion (elektrophiler als entsprechende
Carbonylverbindung)
Thioketone, Thioaldehyde sind
generell sehr instabil (reaktiv)
schlechte Überlappung
2
Bildung von Halbacetalen
Reaktion der Carbonylverbindung (Aldehyd bzw. Keton) mit 1 ROH
• Katalysiert durch H+ oder OH-!
• Besondere Bedeutung bei Zuckern, die vorwiegend in der Halbacetal-Form vorliegen
Im Basischen:
C O +
O
HO R
C OR
O R
OH
C OR
+
O R
Katalysatoren
Im Sauren:
C O + H
C O
H HO R
OH
OH R
C O
H
C OR
+ H
Halbacetale
• Normalerweise nicht stabil
• Ausnahmen:
elektronenarme Carbonylverbindungen
Bildung 5- oder 6-gliedriger Halbacetale (spannungsfreie Ringe) (Lactole)
O
O
CH3OH
OH
aus Hydroxyaldehyd (sauer od.
basisch)
O
O
OCH3
O Ninhydrin
O
OH
O
OH
Cyclische Halbacetale - Glucose
2 unterschiedliche (diastereomere) Halbacetale
• H2O, 20 °C: 2 Formen, α und β
• Anteil von α ist aufgrund des sogenannten anomeren Effektes relativ hoch
• Besondere Bedeutung bei Zuckern, die vorwiegend in der Halbacetal-Form vorliegen
HO
HO
OH
O
HO
HO
HO
OH
α-D-Glucopyranose
(37%)
O
OH
OH
HO
(0%)
O
HO
HO
OH
O
OH
HO
H
β-D-Glucopyranose
(63%)
leeres σ*-Orbital
OR
diese Art von Hyperkonjugation ist nur in
axialer Position möglich (C-OR-Bindung
wird länger und schwächer)
3
Oligomere, Polymere Carbonylverbindungen
Manche Aldehyde oligomerisieren im Sauren
• Formaldehyd, α-akzeptorsubstituierte Aldehyde
• andere Aldehyde dagegen oligomerisieren sehr langsam
Cyclisierung bzw. Fortsetzung
der Polymerisation
H
O C
H
H+
O C
H
H
O C
H
H
- H+ O
H
H
O C
H
H
O C O C
H
H
H
H
H
H
O C
O C O
H
H
H
H
H
O
1,3,5-Trioxan
Polymer = Paraformaldehyd
oder Polyoxymethylen
O
Oligomere, Polymere Carbonylverbindungen
Acetaldehyd
• farblose, leicht flüchtige und leicht entzündliche Flüssigkeit, die mit Wasser in jedem Verhältnis
mischbar ist (wegen Aldehydhydrat-Bildung)
• Acetaldehyd muss kühl gelagert werden, da es (er) schon bei 20 °C siedet und explosive Dampf-LuftGemische bildet. Dämpfe können sich aufgrund des extrem niedrigen Zündpunkts von 140 °C an
heißen Heizflächen entzünden.
Oligomere
• Dimer (CH3CHO)2 ist das sogenannte Aldol.
• Trimer (CH3CHO)3 hat eine cyclische Acetalstruktur (2,4,6-Trimethyl-1,3,5-trioxan); Flüssigkeit (Sdp.
124 °C) mit dem Trivialnamen Paraldehyd (H2SO4, 25 °C)
• Tetramer (CH3CHO)4 hat ebenfalls cyclische Acetalstruktur (2,4,6,8-Tetramethyl-1,3,5,7-tetroxocan);
Feststoff (sublimiert bei 112 °C), auch Metaldehyd genannt (H2SO4, –10 °C). Verwendung als
Trockenbrennstoff und wegen seiner Giftigkeit auch als Schneckengift (Schneckenkorn)
OH
O
H
H
Acetaldehyd
(Dimer, Aldol)
O
O1
O
O3
O
O
O
O
O
O
O
5
(Trimer, Paraldehyd)
(Tetramer, Metaldehyd,
mehrere Stereoisomere denkbar)
4
O,O-Acetale
Katalytische Mengen Säure
• geht nur säurekatalysiert!
• zuerst Halbacetalbildung, dann SN1-Reaktion
• Oxonium-Ion
O
O
+
H
+
H
+H
O
R
H
H
O
- H2O
HOR
O
OH
OR
- H+
OH H
O
R
HOR
+ H
R
OR
- H+
OR
OR
OR
R
O
Bsp.: Cyclohexanondimethylketal
O
OCH3
H3CO
H+
+ H2O
+ 2 CH3OH
Acetale als Schutzgruppen
Im Vgl. zur Carbonylgruppe ist ein Acetal relativ unreaktiv (fast wie ein Ether)
• Reaktion ist reversibel
• Acetalbildung kann daher benutzt werden, um eine Carbonylgruppe temporär zu verstecken bzw. zu
schützen (Schutzgruppe)
O
O
O
OCH3
OH
Problem:
Reduktion der
Estergruppe??
1
OH
2
OH
LiAlH4 als starkes
Hydridreduktionsmittel
greift beide funktionellen
Gruppen an!
LiAlH4
1
Acetalisierung (Schützung der Ketogruppe)
O
3
O
O
OCH3
+
1
O
OH
HO
H+
OCH3
4
O
O
OCH3
5
LiAlH4
O
O
+ H2O
5
O
6
O
O
OH
OH
H3O+
2
5
S,S-Acetale
Katalytische Mengen Säure
• Thermodynamisch stabiler als O,O-Acetale (Grund ist nicht genau bekannt)
• Mechanismus: analog O,O-Acetale
H+
O
RS
SR
+ H2O
+ 2 RSH
Verwendung
• Reduktion von Ketonen zu Kohlenwasserstoffen
• Überführung von cyclischen Halbacetalen in offenkettige Formen (geht mit Alkoholen nicht!)
• Darstellung von Dithianen für die Corey-Seebach-Alkylierung
HO
HO
HO
O
HO
HO
konz. HCl
+
OH
2 EtSH
OH
SEt
SEt
HO
OH
OH
Bsp.: Reduktive Entfernung einer Ketogruppe
O
SH
+ HS
RS
H+
SR
Ni, H2
H
H
- H2O
N,N-Acetale
Addition von Aminen an Carbonylverbindungen
• Im Basischen bzw. ohne Zusatz oder in Gegenwart schwacher Säure (pTsOH etc.)
• Amine sind im Neutralen nucleophiler
• Halbaminale reagieren unter Abspaltung der OH-Gruppe SN1-artig weiter
• Abspaltung von OH– möglich, da ein besonders gut stabilisiertes Carbokation (Iminium-Ion) entsteht
- H+, + H+
O
OH
H
C N
- OH-
C N
C N
C O + H N
bzw. Wanderung
von H+
Iminium- oder ImmoniumIon (sehr gutes
Elektrophil)
oder
+ H+, -H2O
ein sogenanntes
Halbaminal
Folgereaktionen des Iminium-Ions
• Addition eines Amins ergibt ein Aminal (nur bei Aldehyden)
• Primäres Amin: Deprotonierung zum Imin
• Deprotonierung zum Enamin
H N
C N
H
N
C N
- H+
H
- H+
C N
C N
- H+
C N
C N
H
Aminal
Imin
Enamin
6
N,N-Acetale
Wichtigstes Beispiel für die Bildung eines N,N-Acetales
• Formaldehyd (sehr additionsfreudige Carbonylverbindung) und Ammoniak
OH H - OH- H
H
H C N
C N
H
H
H
H
NH3
H
H
N
H
H C N
H
H
H
- H+
H
H
N
H
H C N
H
H
N
weitere Kondensation
N
mit CH2=O
N
N
Urotropin
= Trockenbrennstoff Esbit
Mit Harnstoff reagiert Formaldehyd analog zu
einem Polymer (Aminoplast,
polymethylenverbrückter Harnstoff)
Wichtige Imin-Derivate
Folgereaktion von Iminium-Ionen mit Nichtwasserstoff-Substituenten
• Weniger elektrophil, sterisch stärker gehindert, keine Addition, sondern
• überschüssiges Amin führt zur Deprotonierung
• Reaktionsprinzip: Addition, dann nachfolgende E1-Eliminierung von H2O
• Kondensationsreaktion (= Abspaltung von H2O)
OH H
- H+, + H+
C N H
R
H
O
H
H
H
- H2O
C N
C N
Imin
- H+
C N
R
R
R
R ungleich H oder C
Bsp.:
R
Nucleophil
Kondensationsprodukt
OH
NHPh
Hydroxylamin
Phenylhydrazin
Oxim
Phenylhydrazon
NO2
Dinitrophenylhydrazin
Dinitrophenylhydrazon
CH3
Tosylhydrazid
Tosylhydrazon
Semicarbazid
Semicarbazon
HN
O2N
O
O S
HN
O
N
H
NH2
7
Bildung von Enaminen
Sekundäre Amine und Ketone bzw. Aldehyde mit α-H
• Sekundäre Amine reagieren mit Ketonen, die ein α-ständiges H-Atom enthalten über Addition und E1Eliminierung zu Enaminen
• Bedingungen: Säurekatalyse, Entfernung des Wassers (azeotrope Destillation, Wasserabscheider)
• thermodynamisch stabilstes Enamin wird gebildet
• Verwendung: lassen sich wegen der hohen Nucleophile am β-C alkylieren
O
O
H
N
H
+ H+
N
α
H
HO
(~ H+)
N
- H+, + H+
-H
β
N
N
N
H
H
H
O
+
-
H
δ
Wegen der Resonanz
sind Enamine nahezu
planar
Enamin
Aminsynthese – Reduktive Aminierung
Imine lassen sich im leicht Sauren zu Aminen reduziern
• Problem bei Aminsynthesen: Simple Alkylierung von Ammoniak oder Aminen unter SN2-Bedingungen
führt zu Mehrfachalkylierung (z.T. bis zum Ammoniumsalz, cf. Bu4N+ I–)
• Alternativen: Reduktion von stickstoffhaltigen Vorstufen (Nitro, Nitrile, Amide, Imine, Oxime etc.)
• Wegen der Instabilität der Imine (Hydrolyse) werden Iminbildung und Reduktion oft in einem Topf
durchgeführt = reduktive Aminierung
• Reduktionsmittel: H2, Pd/C, NaBH3CN, Formiat
Prinzip:
O
NH
Spur H+
+
NH2
H2, Pd/C
NH3
(nicht sonderlich stabil)
Bsp.:
oder
NaBH3CN
Warum NaBH3CN und
nicht NaBH4?
H
NC B H
H
O
H+
+ H2N Bn
NaBH3CN
H
N
N
Bn
H
+
H
N
Bn
elektronenziehende
Nitrilgruppe am B
verhindert unerwünschte
Hydrolyse des Borhydrids
im Sauren
(hoch elektrophiles Iminium-Ion)
Bn
CH3OH
8
Reduktive Aminierung
Beispiele
• Enamine lassen sich ebenfalls über das entsprechende Iminium-Ion reduzieren
Bsp.: Enamin-Reduktion
H
NC B H
H
O
N
NaBH3CN
H+
THF/MeOH
HCl(g)
O
O
N
N
Borch, R. F.; Bernstein, M. D.; Durst, H. D.: The Cyanohydridoborate Anion as a Selective
Reducing Agent. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2897-2904
Reduktive Aminierung
Leuckart-Wallach-Reaktion
• Umsetzung von Carbonylverbindungen mit Ammoniumformiat zu Aminen
• Beim Erwärmen dissoziiert NH4+HCO2– in Ammoniak und Ameisensäure. Nun bildet sich ein IminiumIon
• Dieses wird nun von Ameisensäure unter Bildung eines cyclischen Übergangszustandes redzuiert. Die
Ameisensäure wird hierbei oxidiert und als Kohlendioxid abgespalten
Bsp.: Leuckart-Wallach-Reaktion
Proton, aktiviert Imin als Iminium-Ion
H
O
+ 2 HCO2NH4
H
H
NH2
O
O
180 °C
2 HCO2H + NH3
katalysiert Iminbildung
N
Hydrid, reduziert Iminium-Ion
Nucleophil
O
Hinweis:
man isoliert eigentlich das
entsprechende Formamid,
welches im Sauren zum Amin
hydrolysiert werden muss
HN
H 1. konz. HCl
ΔT
NH2
2. NaOH
9
Desoxygenierung einer Carbonylgruppe
entspricht einer formalen Reduktion
• 3 wichtige Methoden
• Desulfurierung von Thioacetalen (siehe S,S-Acetale)
• Clemmensen-Reduktion
• Wolff-Kishner-Reduktion
Clemmensen-Reduktion
O
Zn(Hg), HCl
R
R
Erhitzen (ΔT)
Phenon
via
Radikalanion
R
O
Ar
Ar H
R
Ar
– ZnO
Zn+
+
R
H+
Zn
Ar
R
+
H
H
H+
Zn+
H
H
+
Zn++
R
bzw.:
O
Zn
Ar
Desoxygenierung einer Carbonylgruppe
Wolff-Kishner-Reduktion
• Reaktion eines Hydrazones in Gegenwart von Base
• Abspaltung von Stickstoff N2
• Deprotonierung des Hydrazons, Reprotonierung des delokalisierten Anions am C, Deprotonierung des
Azo-Intermediats gefolgt von Abspaltung des N2, Protonierung des Anions
• funktioniert im Prinzip bei allen Ketonen (nicht nur bei Phenonen)
Mechanismus
N
R1
NH2
N
OH–
R2
R1
N
H
N
R2
R1
H
N
N
H2O
R2
R1
H
H
N
R2
Hydrazon
OH–
N
R1
H
N
R2
– N2
H2O
R1
R2
H
R
1
H
R2
H
Carbanion
10
Wolff-Kishner-Reduktion
Beispiele
• in der Praxis: Hydrazon wird nicht isoliert, sondern in situ gebildet [Carbonyl + Hydrazin (85%
Hydrazinhydrat)]
• hochsiedender Alkohol als LM (Diethylenglykol, Sdp. 245 °C) und NaOH od. KOH als Basen
O
1. NH2-NH2·H2O (Überschuss)
135 °C, Di(ethylenglykol), 2 h
R
2. KOH, 200 °C, 10 h
(ca. 75%)
1
R2
R1
R2
O
NH2NH2, H2O, KOH
HO
O
(Triethylenglykol)
O
OH
ΔT (95%)
Zusammenfassung – Carbonyle und HeteroatomNucleophile
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
C in C=O ist elektrophil (-I von O, polarisierbare Bindung)
Aldehyde und Ketone: Additionsreaktionen
Hydrate geben Aufschluss über elektrophilen Charakter der C=O-DB
• (Chloral, Ninhydrin)
O,O-Acetale: via Halbacetal, 2. Schritt nur im Sauren (SN1)
Oligomere Aldehyde (Formaldehyd und Acetaldehyd)
Acetale als Schutzgruppen
S,S-Acetale
N,N-Acetale: Halbaminale bzw. Aminale bilden leicht Iminium-Ionen
• Iminium-Ionen können zu Iminen oder Enaminen weiter reagieren
Imin-Derivate: Oxime, Hydrazone
Enamine: Sekundäre Amine + Keton (Aldehyd) mit α-H
Reduktive Aminierung (Carbonyl + Amin + Reduktionsmittel)
Desoxygenierung einer Carbonylgruppe
• Clemmensen-Reduktion
• Wolff-Kishner-Reduktion
11