Eine Evaluation der EBUS/EUS-TBNA-Zytologie unter

Aus dem Institut für Pathologie
der Albert- Ludwigs- Universität
Freiburg im Breisgau
Geschäftsführender Direktor: Prof. Dr. M. Werner
Eine Evaluation der EBUS/EUS-TBNA-Zytologie unter
Berücksichtigung der Histologie am Institut für Pathologie
der Universität Freiburg (07/2007-06/2010)
INAUGURAL-DISSERTATION
zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades
der Medizinischen Fakultät
der Albert- Ludwigs- Universität
Freiburg im Breisgau
Vorgelegt 2012 von
Liliana Boisdur
geboren in Lviv
Dekan:
Professor Dr. Dr. h.c. mult. Hubert Erich Blum
Erstgutachter:
Professor Dr. Dr. h.c. Nikolaus Freudenberg
Zweitgutachter:
Professor Dr. Bernward Passlick
Jahr der Promotion
2013
1
Inhaltsverzeichnis
Seite
1.
Einleitung
3
1.1.
Unklare mediastinale Raumforderungen: Etappen der Untersuchung
3
1.2.
Die Geschichte der EUS- und EBUS-TBNA
4
1.3.
Klassifikation der Lymphknoten im Mediastinum
8
1.4.
Unterschiedlichen Erreichbarkeiten der mediastinalen LK mit MSK, EUS und EBUS
10
1.5.
Fragestellung
12
2.
Material und Methoden
13
2.1.
Computer-Datenbank PathPro: Zytologische und histologische Befunde
13
2.2.
Entnahme- Methoden
13
2.2.1. EBUS-TBNA
13
2.2.2. EUS-TBNA
15
2.2.3. TBNA blind
16
2.3.
Zytologische Methoden: konventionelle und Dünnschichtzytologie
17
2.4.
Rapid On-Site-Evaluation (ROSE)
19
2.5.
Klassifizierung der Daten nach zytologischem Befund
20
3.
Ergebnisse
21
3.1.
Gesamtspektrum: EBUS/EUS/TBNA blind
21
3.2.
Jahresprofile von zytologischen Ergebnissen
23
3.3.
Zytologischer LK-Befund ohne Tumorzellen bei histologischem Tumornachweis
extranodal
25
3.4 .
Zytologische Diagnose „Unklares Zellbild“
26
3.5
Lungentumoren
29
3.5.1. Verteilung der Tumortypen
29
3.5.2. Klinische Indikationen für EBUS/EUS-Untersuchungen
30
3.5.3. Vergleich zytologischer Ergebnisse bei histologisch nachgewiesenem extranodalen
Lungentumor (Untersucher 1/Untersucher 2)
31
3.5.4. Fragestellung „Verdacht auf Bronchialkarzinom“: zytologische Ergebnisse
33
4.
Diskussion
35
4.1
Minimal-invasiven Methoden EBUS- und EUS-TBNA: Probleme und Überblick
35
4.2.
Einfluss von ROSE bei Entwicklung der EBUS/EUS –Lernkurven
37
4.3
Das Thema der fehlerhaften Ergebnisse
39
4.4
Korrelation zwischen klinischem Verdacht auf BC und zytologischer Diagnose
40
4.5.
EBUS/EUS bei anderen Malignomen und gutartigen Veränderungen
41
4.6.
Gesamtspektrum Lungentumoren: Vergleich mit Literatur
42
2
5.
Zusammenfassung
43
6.
Literaturverzeichnis
44
Danksagung
49
Lebenslauf
50
3
1.
Einleitung
1.1.
Unklare mediastinale Raumforderungen: Etappen der
Untersuchung
Bei Patienten mit Verdacht auf Lungentumor ist die Präsenz von mediastinalen
Lymphknotenmetastasen
Insbesondere die
determinierend
für
Prognose
und
Therapie.
frühen Stadien der Erkrankung erfordern ein exaktes
Tumorstaging zur Prüfung der Resektionsfähigkeit. Neben dem Tumorstadium ist
zum Zeitpunkt der Erstmanifestation die histologische Klassifikation prognostisch
entscheidend,
wobei
die
Unterscheidung
zwischen
nichtkleinzelligen
und
kleinzelligen Karzinomformen wegweisend für das therapeutische Vorgehen ist.
Besonderes
Gewicht
dabei
hat
die
präzise
Analyse
der
mediastinalen
Lymphknotenstationen bei Patienten mit nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen,
da Übereinstimmung herrscht, dass bei Tumorbefall kontralateraler Lymphknoten
(Stadium N3) eine operative Therapie nur in Ausnahmefällen sinnvoll ist
(Fritscher-Ravens
und
Pforte,
1999).
Unbestritten
besteht
eine
Operationsindikation in den frühen, nicht metastasierten Krankheitsstadien (UICC
I und II), während im Stadium III die Chirurgie, kombiniert mit adjuvanten oder
mit neoadjuvanten Therapieansätzen, mit einer alleinigen Radiochemotherapie
konkurriert (Eggeling und Passlick, 2005). Gleichfalls ist bei anderen Tumoren
des Mediastinums, wie bei einem Lymphom oder einem Keimzelltumor, eine
diagnostische
Abklärung
erforderlich,
um
je
nach
vorliegender
Entität,
unterschiedliche Therapieoptionen ergreifen zu können (Dango et al., 2009).
Die traditionelle Diagnostik
Stufenschema:
bei Verdacht auf Lungentumor folgt einem
Bronchoskopie,
thorakoabdominelle
CT
sowie
Abdomensonographie (Eggeling und Passlick, 2005).
In den letzten Dekaden wurden neuere Methoden des Stagings, solche wie
Magnetresonanz (MRT), aber vor allem integrierte Fluorodesoxyglukose (FDG)Positronenemissionstomographie (PET) und Computertomographie (CT) als PETCT (Fusion von Bildgebung und Metabolismus) eingeführt. Dazu kommen die
Verfahren zur Gewinnung von Gewebeproben für zytologische und histologische
Untersuchungen (Vilmann et al., 2009). Die Optionen für eine Gewebediagnostik
beinhalten
die
computertomographisch
transbronchiale Nadelaspiration (TBNA),
gesteuerte
perkutane
Biopsie,
die
die Mediastinoskopie (MSK), die
4
Mediastinotomie oder die Thorakoskopie und als letztes die Probethorakotomie
(Frischler-Ravens und Pforte, 1999; Vilmann et al., 2009). Die MSK und ihre
Variationen gelten weltweit als diagnostischer Standard (Wallace et al., 2008).
Die
perkutane transthorakale Biopsie (PTNB) und die transbronchiale Nadel-
Biopsie (TBNA) sind, laut Literatur, lediglich gering spezifischer und sensitiver
(Kramer und Groen, 2003).
Die
Sensitivität der transtrachealen/transbronchialen Biopsien hängt vor allem
von der Größe und der Lage des Lymphknotens ab und reicht von 50 bis 86
Prozent bei Lymphknoten, die parahilär und/oder subkarinal gelegen sind und
eine Größe von mehr als einen Zentimeter zeigen (Frischler-Ravens und Pforte,
1999). Die transthorakale Nadelbiopsie, CT- oder sonographisch gesteuert, kann
eine Sensitivität von bis zu 94 Prozent erreichen, findet aber Limitierungen
wegen der Lokalisation der Lymphknoten (Fritschler-Ravens, Pforte, 1999).
Das Sicherheitsprofil der invasiven Methoden, insbesondere MSK, variiert stark
und ist, laut Literatur, mit einer Morbiditätsrate von bis zu 2,5 Prozent, auch in
Zentren mit besonders einschlägiger Erfahrung, belastet. Vereinzelte Todesfälle
wurden beschrieben (Fritschler-Ravens und Pforte, 1999). Zu den wesentlichen
Komplikationen zählen Infektionen, Nachblutung, Pneumothorax und Verletzung
des N.laryngeus recurrens sowie als Spätfolge das Risiko einer ImplantationsMetastase.
Diagnostischer Aufwand und Risiko werden bei der Mediastinoskopie und
Thorakoskopie durch eine notwendige Allgemeinnarkose erhöht.
Daher ist die
Aussagekraft dieser Methoden dem Komplikationsrisiko gegenüber zu stellen, das
für die individuelle Vorgehensweise berücksichtigt werden muss (Khoo und Ho,
2010).
1.2
Die Geschichte der EUS- und EBUS-TBNA
In der letzten Dekade wurde das diagnostische Spektrum bei Bronchialkarzinom
und unklaren Raumforderungen im Mediastinum durch die endoösophageal
gesteuerte Feinnadelaspirationszytologie (endoscopic ultrasound transbronchial
needle
aspiration
=
EUS-TBNA)
Feinnadelaspirationszytologie
erweitert.
und
die
endobronchial
(endo-bronchial-ultrasound
=
gesteuerte
EBUS-TBNA)
5
Abbildung 1: Lineare
ösophageale (oben, Pentax FG 34 UX) und
bronchiale
(unten, Olympus BF UC 160 F) Echo-Endoskope (nach Annema und Rabe, 2006,
modifiziert)
EUS-TBNA: Die Anwendung von Endosonographie liegt zeitlich nahe der
Einführung des Ultraschalls in die medizinische Diagnostik. Von der blinden
radialen Endosonographie, vorgestellt vom Wild und Reid im Jahr 1957, dauerte
es bis Ende der 70er Jahre, bis ein flexibles radiales Endoskop eingeführt wurde
(Dietrich, 2008). Damit konnte die Vorstellung, die hochauflösende UltraschallTransducer unter endoskopischer Kontrolle möglichst nahe an einem Zielorgan
bzw. einer Zielstruktur zu platzieren, realisiert werden (Kapfer, 2007). Anfang der
1990er Jahre kam es zur Anwendung eines Echoendoskops mit elektronischem,
longitudinal angeordneten Konvexschallkopf (Abbildung 1, oben), was eine „realtime“-Beobachtung bei einer endosonographischen Punktion ermöglichte (Kapfer,
2007).
Nur
Ultraschallkriterien,
wie
Form,
Größe,
Demarkierung
und
Echospektrum, reichten nicht aus, um benigne von malignen LK-Läsionen zu
unterscheiden.
Zeitnahe
wurde
die
endosonographisch
gesteuerte
Feinnadelbiopsien bei mediastinalen Läsionen im oberen Gastrointestinaltrakt
entwickelt (Fritschler-Ravens und Pforte, 1999; Cameron et al, 2010). Hier kann
die Nadel im Ultraschallbild gesehen werden, und somit wird eine EUS-gesteuerte
Echtzeit-Intervention ermöglicht (Kapfer, 2007).
Die Entwicklung des linearen
Echo-Endoskops eröffnete neue diagnostische Möglichkeiten für Patienten mit
unterschiedlichen Erkrankungen im Mediastinum. Sogar Lymphknoten, die kleiner
als 4 mm sind, können damit untersucht werden (Annema und Rabe, 2006).
6
Abbildung 2: Schematische Darstellung der Probentnahmen aus mediastinalen
Lymphknoten mittels EUS-TBNA (modifiziert nach Annema, 2009)
EBUS-TBNA: Die endobronchiale ultraschallgestützte Feinnadelaspiration (EBUSFNA) (Abbildung 1 (unten) und Abbilddung 3)
ist eine Weiterentwicklung der
transbronchialen Nadelaspiration (TBNA), die schon seit 1940
zur Diagnostik
pulmonaler Tumoren und mediastinaler Lymphknoten eingesetzt wurde (Cameron
et al., 2010). Die TBNA selbst, initial mit starrem Bronchoskop, wurde von dem
argentinischen Chirurgen Eduardo Schiepatti beschrieben (Cameron et al., 2010).
Unabhängig davon wurden auch in Europa ähnliche Techniken beschrieben und
perfektioniert. Die flexible Bronchoskopie mit konsekutiver Nadelaspiration wurde
durch Ko
Pen Wang in den späteren 1970er und früheren 1980er Jahren
beschrieben - so wurde die moderne TBNA als Wang-Nadel-Aspiration bekannt.
Jedoch stellte die blinde TBNA einige Nachteile vor: bei fehlendem „real time
monitoring“ und der Mobilität der mediastinalen Lymphknoten zeigte sie eine
unzureichende Sensitivität, eine Abhängigkeit von der Prävalenz mediastinaler
Metastasen und von der Erfahrung des Untersuchers (Annema und Rabe, 2006;
Rintoul et al., 2005).
Zudem war die Reichweite der Methode auf bestimmte
Lymphknotenstationen (4L, 4R und Station 7) sowie auf die Lymphknoten >2 cm
Größe begrenzt (Cameron et al., 2010). Mit Einführung des endo-bronchialen
Ultraschalls
ab
Ende 1999/Anfang 2000 kam es zu einem diagnostischen
7
Sprung (Ioncica et al., 2010). Die ersten
Publikationen mit endobronchial-
ultraschallgestützten Feinnadelaspirationen (EBUS-FNA) wurden im Jahr 2003
veröffentlicht (Herth et al., 2003; Krasnik et al., 2003). Am Anfang wurde der
Lymphknoten zwar sonographisch dargestellt, jedoch blind punktiert, da die
Ultraschallsonde während der Punktion aus dem Bronchoskop entfernt werden
musste (Sperling, 2010). Die Punktion unter sonographischer Sicht (Abbildung
3) wurde durch Herth im Jahr 2006 weiterentwickelt (Herth und Eberhardt,
2006).
Abbildung 3: Schematische Darstellung der Probentnahmen aus mediastinalen
Lymphknoten mittels EBUS-TBNA (modifiziert nach Tomsing, 2010)
Beide Methoden sind minimal invasiv und erlauben eine kontrollierte Aspiration
eines Materials aus den mediastinalen Lymphknoten und zentral lokalisierten
Lungentumoren. Dabei können, bei Nachweis von Lymphknotenmetastasen,
chirurgische Interventionen immer öfter vermieden werden. Zusätzlich kann das
Staging im gleichen Schritt durchgeführt werden (Annema et al., 2006). Diese
minimal-invasiven
endoskopischen
Methoden,
insbesondere
die
EUS-TBNA,
ermöglichen eine ambulante Untersuchung unter Analgosedierung und lokaler
Anästhesie – im Gegensatz zur Mediastinoskopie (MSK) - die stets Operationssaal,
Zeit und Allgemeinanästhesie verlangt.
8
1.3
Klassifikation der Lymphknoten im Mediastinum
Für das Durchführen von EBUS- und EUS-TBNA sind die Kenntnisse
Anatomie
vom
Mediastinum,
insbesondere
der
der
Lymphknotenstationen,
unentbehrlich. „Die Lungen besitzen ein gut entwickeltes, für die Abwehrleistung
wichtiges System von Lymphgefäßen und Lymphknotenstationen. Über hiläre und
mediastinale
Lymphknoten,
die
in
Verbindung
mit
den
zervikalen
Lymphknotenstationen stehen, erreicht die Lymphe den Ductus thoracicus bzw.
Ductus lymphaticus dexter und schließlich das venöse Blutsystem“ (Sperling,
2010).
Eine Lymphknotenklassifikation (Unterteilung in 14 Gruppen) wurde in den
1970er Jahren durch den japanischen Wissenschaftler Tsuguo Naruke und seine
Arbeitsgruppe entwickelt (Naruke et al., 1978). Mountain modifizierte das
Naruke-Schema,
das
aktuell
eine
Grundlage
der
TNM-Klassifikation
der
international gültigen Stadieneinteilung darstellt. Eine Zuordnung der befallenen
Lymphknoten zu den verschiedenen Gruppen (N1, N2, N3) beruht auf der
genauen Analyse vorhandener Daten zur Prognose der verschiedenen Stadien
(Mountain und Dresler, 1997).
Die
Klassifikation
der
intrathorakalen
Lymphknoten
im
Mediastinum
(entsprechend dem TNM-Atlas) in 14 Gruppen (Sinn et al., 2003) sieht, wie folgt,
aus:
Mediastinale Lymphknoten (N2 - LK)
(1) höchste (oberste) mediastinale LK
(2) paratracheale (obere paratracheale) LK
(3) prätracheale LK
(3 a) vordere (anteriore) mediastinale Obere mediastinale LK
(3 b) retrotracheale (hintere) mediastinale LK
(4) tracheobronchiale (untere paratracheale)(incl. sog. Azygoslymphknoten) LK
(5) subaortale (Lymphknoten im Aortenfenster)
(6) paraaortale (Lymphknoten an Aorta ascendens oder phrenische Lymphknoten)
Aortale LK
(7) subkarinale LK
(8) parösophageale (unter Carina) Untere mediastinale LK
9
(9) Lymphknoten im Lig. pulmonale
Peribronchiale und hiläre Lymphknoten (N1-LK)
(10) hiläre (am Stammbronchus) LK
(11) interlobäre Hiläre LK
(12) lobäre LK
(13) segmentale peribrochiale LK
(14) subsegmentale LK
In der Abbildung 4 sind diese 14 Gruppen, die jenen des Naruke-Schemas und
der Klassifikation der American Thoracic Society entsprechen, dargestellt.
Abbildung 4.
Schematische Darstellung der regionalen Lymphknotenstationen
zum Staging von Lungenkrebs (modifiziert nach Smithuis, 2010)
10
1.4. Die unterschiedlichen Erreichbarkeiten der mediastinalen LK mit
MSK, EUS und EBUS.
Die Reichweiten von MSK, EUS und EBUS unterscheiden sich aufgrund
anatomischer
(zervikale)
und
technischer
Mediastinoskopie
vergrößerter
paratrachealer
Besonderheiten.
mit
Durch
Gewebeentnahme
und
Bifurkationslymphknoten möglich (LK
ist
tracheobronchialer
die
konventionelle
eine
Beurteilung
sowie
ventraler
2L, 2R, 4L, 4R, und der vorderen LK-
Station 7 (Abbildung 5) (Detterbeck et al., 2007; Smithuis, 2010). Die
raumfordernden Strukturen des vorderen Mediastinums und das aortopulmonale
Fenster sind lediglich durch eine anteriore Mediastinoskopie einzusehen; das
untere Mediastinum ist nur durch die Thorakoskopie zu erreichen (Vilmann et al.,
2007). Mittels erweiterter Mediastinoskopie (Abbildung 6), erreicht man die LK 5
und 6; bei videoassistierter Mediastinoskopie erreicht man auch die hinteren LK
der Station 7 (Smithuis, 2010; Sperling, 2010).
Abbildung
5.
Schematische
Darstellung von
mediastinalen
LK-Stationen,
erreichbar mittels MSK (modifiziert nach Smithuis, 2010)
Abbildung
6.
Schematische
Darstellung von
mediastinalen
LK-Stationen,
erreichbar mittels erweiterter MSK (modifiziert nach Smithuis, 2010)
11
Mit
dem
Stationen
transösophagealen
liegen
Ultraschall
insbesondere
im
(EUS)
erreichbaren
posterior-inferiorem
Lymphknoten-
Mediastinum
(LK
2L,4L,9,8,7 und 5; Farbe gelb und grün, Abbildung 7) (Annema et al., 2006,
Cameron et al., 2010). Die anterolateral liegende LK-Stationen 2R und 4R sind
mit EUS schwer zu erreichen (Detterbeck et al., 2007).
Abbildung 7. Schematische Darstellung der Erreichbarkeit von LK-Stationen:
gelb - mit EUS-TBNA; blau - mit EBUS-TBNA, grün - erreichbar mit beider
Methoden; grau - weder mit EUS noch mit EBUS erreichbar (modifiziert nach
Cameron et al., 2010)
Mit
Hilfe
des
endobronchialen
Ultraschalls
(EBUS)
mit
transbronchialer
Nadelaspiration (TBNA), können die prätracheal liegenden Lymphknotenstationen
3, die Stationen 2 und 4 rechts und links, die Station 7 (subkarinale
Lymphknoten) und Station 10 und 11 (hiläre Lymphknoten) punktiert werden
(Farbe blau und grün, Abb.7) . Die Lymphknotenstationen, die damit nicht
erreicht werden können, sind 5,6 8,9, (Detterbeck et al., 2007).9
12
Zusammenfassend bieten der endobronchiale und der endoösophageale Zugang
einen fast vollständigen Zugang zu den Lymphknoten des Mediastinums (s.
Abbildung 7 und 8).
Dementsprechend
sind
die
Indikationen
für
EBUS-
und
EUS-TBNA-
Untersuchungen vielfältig: das Staging und Re-Staging von Lungenkarzinomen;
die Diagnosefindung bei unbekannten primären
Läsionen oder Malignomen
sowie die Abklärung der Erkrankungen der entzündlich veränderten
LK
(TBC,
Sarkoidose, Histoplasmose).
1.6.
Ziele der Arbeit
Die vorliegende Arbeit soll die Aussagekraft der EBUS/EUS-TBNA im Eingangsgut
des Institutes für Pathologie am Universitätsklinikum Freiburg untersuchen. Bei
einem Vergleich von zwei Abteilungen im Verlauf von drei Jahren ist es von
Interesse, ob ein Lernkurvenunterschied bei der Treffsicherheit der Punktionen
ablesen lässt. Des Weiteren wird die Korrelation zwischen klinischer Fragestellung
und diagnostischen Ergebnissen von EBUS/EUS eruiert. Dabei erfolgt eine
Analyse des Gesamtspektrums der untersuchten Befunde.
13
2.
Material und Methoden
2.1.
Computer-Datenbank
PathPro:
Zytologische
und
histologische
Befunde
In dieser Arbeit wurden die im Institut für Pathologie (Sektion Zytopathologie)
der Freiburger Universitätsklinikum untersuchten zytologischen Befundberichte,
die mittels endobronchialer (EBUS) oder endoösophagaler (EUS) sonographisch
gesteuerter Feinnadelaspirationszytologie (FNA) aus mediastinalen Lymphknoten
gewonnen wurden, retrospektiv analysiert. Alle Daten diesbezüglich sind in der
Datenbank
PathPro
gespeichert.
Daraus
wurden
zusätzlich
gegebenenfalls
vorhandene histologische Befunde von denselben Patienten herangezogen.
Das Beobachtungsintervall betrug 3 Jahre (von Juni 2007 bis Juni 2010). Die
Materialentnahme erfolgte in der Abteilung Thoraxchirurgie Universitätsklinikum
Freiburg
(im Text: Untersucher 1) und im Lungenzentrum am Katholischen
Klinikum Mainz (Standort St. Hildegardis-Krankenhaus) (im Text: Untersucher 2).
Insgesamt wurden 340 Patienten mit unklarer mediastinaler Lymphadenopathie
untersucht. Die Zahl der Untersuchungen betrug 372 (31 Patienten wurden
zweimal
und ein Patient
Abteilung
Thoraxchirurgie
Lungenzentrum
am
davon dreimal untersucht). Davon wurden in der
des
Katholischen
Universitätsklinikums
Klinikum
Mainz
Freiburg
164
208,
im
Untersuchungen
durchgeführt.
2.2.
Entnahme-Methoden
2.2.1.
Endobronchialer Ultraschall (EBUS)
Zur Diagnostik des Bronchialkarzinoms und zur Frage der Tumorausbreitung und
damit
der
Therapieform
wurde
bei
beiden
Untersuchern
der
lineare
endobronchiale Ultraschall (EBUS) angewendet. Der EBUS ist zusätzlich zur
üblichen Optik mit einem Ultraschallkopf (Abb. 8 und 9) und einem Biopsiekanal
ausgerüstet.
Dies ermöglicht
parallel zur Einsicht der Atemwege auch eine
sonographische Darstellung von Strukturen, die außerhalb der Atemwege liegen
(Webseite der Abteilung Thoraxchirurgie,
Universitätsklinikum Freiburg, 2010).
14
EBUS-TBNA kann sowohl unter einer Analgosedierung als auch unter
einer
Vollnarkose durchgeführt werden.
Abbildung 8: Endobronchiales
Ultraschallbronchoskop (Olympus BF-UC160F-
OL8) mit gefüllter Spritze (physiologische Kochsalzlösung) und Ballon (modifiziert
nach Rice, 2008)
Abbildung 9: Endobronchiales
Ultraschallbronchoskop: Aufgeblasener Ballon
mit Nadel und Mantel (modifiziert nach Rice, 2008)
Das endobronchiale Vorgehen, mit zunächst Platzierung der Nadel unter
Ultraschall-Sicht und in Folge Aspiration mittels TBNA, ist in der Abbildung 10
dargestellt.
15
Abbildung 10: links: visuelle Platzierung der Nadel in der Trachealschleimhaut;
rechts: Vorbereitung
der TBNA
aus einem Lymphknoten paratracheal
(modifiziert nach Rice, 2008)
2.2.2.
Endo-ösophagealer Ultraschall (EUS)
Der endo-ösophagale Ultraschall (Abbildung 11) wurde nur bei dem Untersucher
2 angewendet. Diese Untersuchung, dessen Dauer ca. 20-25 min. ist, kann bei
analgosediertem Patienten nicht nur stationär, sondern auch ambulant erfolgen
(Annema, Rabe, 2006).
Dabei werden mit einem Seitenblick-Endoskop und
aufgesetzter Ultraschalleinheit vom Ösophagus aus die Lymphknoten beurteilt.
Mediastinale Strukturen im Umkreis von 5 cm der ösophagealen Einstichstelle
sind dabei einsehbar.
Abbildung 11: Lineares Echoendoskop (modifiziert nach Dietrich, 2008)
16
Damit lässt sich das posteriore Mediastinum in seinem gesamten Verlauf
einsehen, ebenso das aortopulmonale Fenster und die Strukturen entlang der
großen Gefäße. Lediglich das obere anteriore Mediastinum ist wegen der
Überlagerung der Luft durch die Trachea nicht einstellbar (Fritscher-Ravens,
1999). Dafür sind die LK im unterem Mediastinum (LK-Stationen 7, 8, 9) mit dem
EUS besonders gut zu erreichen (Annema, 2006).
2.2.3. TBNA blind
In
dieser
Arbeit
wurden
7
Untersuchungen,
die
mittels
direkter
Feinnadelpunktion von peripheren LK gewonnen sind, einbezogen.
Dabei erfolgt eine Punktion via Bronchoskop in das suspekte Areal mittels
direkten
Einstechens
einer
12er
Kanüle
(ohne
Mandrin)
(Abb.12).
Die
lymphatische Pulpa wird mittels 10ml-Spritze aspiriert, bis im Spritzenkonus
etwas blutig tingierte Flüssigkeit erscheint. Danach folgen ein Ausgleich des
Unterdruckes, das Ausspritzen des Kanüleninhaltes und das Ausstreichen des
Materials auf einen Objektträger (Heine, 2005).
Abbildung 12: Transbronchiale Biopsie mit der blinden TBNA (modifiziert nach
Graham, 2010)
17
2.3.
Zytologische Methoden
Bei der zytologischen Präparation und Färbung wurde neben konventionellen
Zellausstrichen des Aspirates auch
die flüssigkeitsgestützte
Zytologie (liquid
based cytology (LBC), auch „Dünnschichtzytologie“) angewendet. Es handelt sich
dabei um eine neuere Anwendung dieser Methode: das aspirierte Zellgut wird in
eine Fixierflüssigkeit eingegeben. Hierbei werden mittels eines Membranfilters
störende Bestandteile herausgefiltert. Der danach hergestellte Zellprint zeigt eine
„Monolayer“-Morphologie.
In den Abbildungen 13-16 sind die vier Haupttypen der Lungenkarzinome in
zytologischen Präparaten, gewonnen mit EBUS, dargestellt und sehen wie folgt
aus:
Abbildung 13:
Mediastinale Lymphknotenmetastase eines Adenokarzinoms
der Lunge; Primärvergrößerung: 40X. H.E.-Färbung
18
Abbildung 14:
Plattenepithelkarzinomzelle aus einer mediastinalen Lymphknotenmetastase; Primärvergrößerung: 40X. H.E.-Färbung
Abbildung 15:
Lymphknotenmetastase eines kleinzelligen Karzinoms
Primärvergrößerung: 40X. H.E.-Färbung
19
Abbildung 16:
Lymphknotenmetastase eines großzelligen Karzinoms der
Lunge; Primärvergrößerung: 40X. H.E.-Färbung
2.3 Rapid On-Site-Evaluation
Die Rapid On-Site-Evaluation bedeutet eine Prüfung der Abstriche auf die
Qualität und die Aussagekraft unmittelbar nach der Aspiration. Dieses Vorgehen
wurde bei dem Untersucher 1 ab Januar 2010 eingeführt: zuerst hat ein
erfahrener Zytologe die Abstriche beurteilt; im Verlauf
wurde die Beurteilung
bezüglich Adäquatheit der Abstriche durch eine erfahrene medizinisch-technische
Assistentin übernommen.
Bei dem Untersucher 2 wurde die Beurteilung der Adäquatheit der Abstriche von
Beginn
der
durchgeführt.
Studie
(7/2007)
an
durch
einen
erfahrenen
Pneumologen
20
2.4.
Klassifizierung der Daten nach dem zytologischen Befund
Die Daten aus der Computerbank PathPro am Institut der Pathologie der AlbertLudwig-Universität
Freiburg
in
Breisgau
wurden
nach
dem
Kriterium
„Lunge“ selektioniert, anschließend nach Datum, Einsender und Ergebnissen in
Tabellen (siehe Anhang) zusammengestellt.
Die
zytologischen
Befundberichte
wurden
folgenden
Diagnosegruppen
zugeordnet:
1)
die beiden zytologischen Diagnosen „Mit Tumorzellen“ und „Verdacht
auf Tumorzellen“ wurden zytopathologisch „mit Tumorzellen“ gewertet
(„zyto positiv“)
2)
zytopathologisch ohne Tumorzellen : „ohne Tumorzellen“ ( „zyto
negativ“)
3)
zytopathologisch unklar: „unklar“ ( „zyto unklar“)
4)
zytopathologisch unzureichend: „unzureichend“ ( „zyto
unzureichend“)
Die Beurteilung der Gesamtergebnisse - unter Berücksichtigung verschiedener
Aspekte (Zytologische
Diagnosen, Fragestellungen, Tumorentitäten etc.)
-
erfolgte mittels graphischer Darstellungen mit Hilfe des Programmes Microsoft
Office Excel 2007.
Die
statistische
begründete
Aussagekraft
Genauigkeit, Falsch-Negativ-Rate
(mittels
Sensitivität,
Spezifität,
und Falsch-Positiv-Rate sowie negativer
Voraussagewert und positiver Voraussagewert) konnte, bei zum überwiegenden
Teil
fehlender
pathohistologischer
Beurteilung
der
Lymphknoten,
nach
standardisierter Resektion durch den Chirurgen, und retrospektiver Bearbeitung
der Befunde, nicht ermittelt werden.
21
3.
Ergebnisse
3.1.
Gesamtspektrum EBUS/EUS/TBNA blind
Insgesamt wurden 374
gab es
zytologische Untersuchungen analysiert. In 285 Fällen
im PathPro parallel zu einem zytologischen Befund (Lymphknoten,
Primärtumor, Raumforderung)
auch einen histologischen
Befund (gewonnen
durch OP oder transbronchiale Biopsie). In den restlichen 89 Fällen gab es nur
einen zytologischen LK-Befund.
Im Folgenden ist die Zahl der angewandten Untersuchungstechniken aufgeführt:
EBUS: n=339, EUS: n=28, TBNA blind: n=7. Dabei wurden bei Untersucher 1 in
183 Fällen die Lymphknotenstationen untersucht, in 25 Fällen waren es andere
Lokalisationen (Bronchus-Stumpf/Tumor/fehlende Angabe des Abnahmeortes).
Bei Untersucher 2 wurden in 137 Fällen die Lymphknotenstationen untersucht, in
25
Fällen
waren
es
andere
Abnahmeorte
(Hauptbronchus/Tumor).
Das
diagnostische Profil ist in der Tabelle 1 dargestellt.
Es wurden 297 Fälle mit Lungenkarzinomen (nicht-kleinzelligen=NSCLC und
kleinzelligen=SCLC) erfasst. In 80 Fällen gab es nur den zytologischen Befund
von Lymphknotenmetastasen. In 217 Fälle gab es sowohl einen histologischen
(bestätigter extranodaler Lungentumor/gegebenenfalls Lymphknoten) als auch
einen zytologischen (Lymphknoten/Tumor) Befund.
Die übrigen malignen Tumoren (n=34) setzten sich wie folgt zusammen: ein
hepato-zelluläres Karzinom (HCC), vier Non-Hodgkin-, zwei Hodgkin-Lymphome,
ein
Plasmozytom,
Mammakarzinome, ein
drei
Nierenkarzinome,
Magenkarzinom, ein
inflamatorischen Typ des Ductus spermaticus,
Mesotheliom (zweimal untersucht),
ein
Ovarialkarzinom,
low-grade Liposarkom
vier
vom
zwei Oropharynxkarzinome, ein
ein Kolon- und
ein Rektumkarzinom, ein
Endometruimkarzinom, zwei papilläre Schilddrüsenkarzinome und ein CUP-Fall.
In zwei Fällen lagen Thymome vor.
Die Gruppe der nicht malignen LK-Läsionen (n=41) (Untersucher 1 n=33,
Untersucher 2 n= 8) bestand aus Sarkoidosen (n=9), einer Sarcoid-like Läsion,
einer Gruppe (n=12) mit
antrakotischen Veränderungen (Silikoantrakose,
Antrakose, Antrakofibrose) sowie einer
Gruppe (n=19) mit unauffälligen und
22
unspezifischen Befunden (Entzündung n=13, Lungeninfarkt n=1, Fibrose n=2,
bronchiogene Zyste n=1).
Das Untersuchungsgut
ist quantitativ in der Tabelle 1 dargestellt, die Abbildung
14 zeigt das Gesamtspektrum der Diagnosen in Prozent.
Tabelle 1: Zytopathologische bzw. histopathologische Diagnosen von 374
EBUS/EUS/TBNA-Untersuchungen mit einer Unterteilung nach Untersuchern
Befund
NSCL
SCLC
CUP
Mamma CA
Nieren CA
Colon CA
Lymphom
Thymom
SD-C
Ovarial CA
Magen CA
Endometr. CA
Plasmozytom
Oropharynx
CA
Tonsill CA
Mesotheliom
Liposarkom
HCC
Sarkoidose
Sarkoid like
Entzünd./o.B.
SilikoAntrakosen
Untersucher
1
127
28
1
2
3
2
2
2
2
1
0
1
1
Untersucher
2
109
33
0
2
0
0
4
2
1
0
1
0
8
1
13
0
2
2
0
2
1
0
6
11
1
Σ =210
0
0
1
0
0
Σ =164
Abbildung 14: Gesamtspektrum der Diagnosen in Prozent (07/2007-06/2010)
23
3.2.
Jahresprofile von zytologischen Ergebnissen
Das zeitliche Intervall der evaluierten EBUS/EUS/TBNA-Untersuchungen lag
zwischen 07/2007 - 06/2010.
Die Jahresprofile der zytologischen Ergebnisse
beider Untersucher, unterteilt
nach den Hauptbefundgruppen, sind in den Abbildungen 15 und 16 dargestellt.
Dabei wurden die zytologischen Ergebnisse mit entsprechenden Farben wie folgt
abgebildet:
Befund „mit Tumorzellen“ -
rosa;
„ohne Tumorzellen“ -
blau;
„unklar“ -
flieder;
„unzureichend“ –
grün.
Bei Untersucher 1 (Abbildung 15) zeigte sich eine ansteigende Trefferquote bei
der zytologischen Malignitätsbestimmung sowie eine rückläufige Tendenz bei
zytologisch
unzureichendem
Malignitätsnachweis. Die
Material
und
bei
den
Untersuchungen
Gesamtzahl der Ergebnisse mit
unklarem
ohne
Befund
nahm zu.
Bei Untersucher 2
(Abbildung 16) blieb
die Zahl der
Befunde mit Nachweis
maligner Tumorzellen in den mediastinalen Lymphknoten weitgehend konstant.
Die Zahl der Untersuchungen ohne Malignitätsnachweis in den Lymphknoten
stieg an, die Zahl der Befunde mit unklarem Ergebnis sank leicht. Eine
unzureichende Zytologie kam nur in wenigen Fällen vor.
24
Abbildung 15: Jahresprofile der Untersuchungsergebnisse 07/2007-06/2010
(EBUS) in %, Untersucher 1
Abbildung 16: Jahresprofile der Untersuchungsergebnisse 07/2007-06/2010
(EBUS/EUS) in %, Untersucher 2
25
3.3.
Zytologischer LK-Befund ohne Tumorzellen bei histologischem
Tumornachweis extranodal (45 Fälle)
Es wurden bei bekanntem extranodalen Tumor in 45 Fällen bei der EBUS/EUSFNA–Zytologie
keine
Tumorzellen
gefunden.
Bei
einem
Vergleich
mit
gegebenenfalls vorhandenen histologischen Befunden desselben Patienten stellte
sich heraus, dass davon nur in 8% (n=4) derselbe
LK sowohl histologisch als
auch zytologisch untersucht worden ist. In diesen vier Fällen wurden die
Tumorzellen weder histologisch noch zytologisch nachgewiesen.
In
90%
(n=40)
fanden
sich
in
der
Datenbank
keine
entsprechenden
histologischen Untersuchungen der Lymphknoten. In einem Fall war der
Lymphknoten zunächst ohne zytologischen Malignitätsnachweis, jedoch zeigten
sich bei der erneuten zytologischen Untersuchung mit der immunzytochemischen
Analyse Tumorzellen.
Diese Daten sind in der Abbildung 17 dargestellt.
+
Abbildung
17:
Verteilung
der
zytologischen
und
gegebenenfalls
der
histologischen Befunde bei zytologischer Diagnose „keine Malignität“ in % (bei
bekanntem extranodalen Tumor)
26
In dem Tumorspektrum der Lymphknoten ohne zytologisch nachgewiesene
Tumorzellen (Abbildung 18) überwogen in der Lunge histologisch die
NSCLC
(73%), gefolgt vom SCLC (9%). Die extrapulmonalen Malignome (18%) waren
ein Kolonkarzinom, ein
Hypopharynxkarzinom, ein
Mammakarzinom,
ein
Plasmozytom und ein B-Zellen-Lymphom.
Abbildung 18:
Histologisch nachgewiesene Malignome bei zytologischen
Befunden ohne Nachweis von malignen Zellen in den Lymphknoten (45 Fälle).
3.4.
Zytologische Diagnose „Unklares Zellbild“
Bei der Analyse der Befunde mit der Diagnose „Unklares Zellbild“ (Abbildung 19)
mit einer Gesamtzahl von 61 Untersuchungen (bei Untersucher 1 n=33, bei
Untersucher 2 n=28 Fälle), wurden in 18 Fällen
dieselben LK
histologisch
untersucht. Der Rest (43 Fälle) blieb somit unklar.
Dabei wurde in 16% (n=10) histologisch in demselben LK ein maligner Befund
erfasst (Bei dem Untersucher 1 in n=9, bei dem Untersucher 2 in n=1). In 13%
(n=8; Untersucher 1 n=8, Untersucher 2: 0) ergab sich bei der histologischen
27
Lymphknotenuntersuchung
derselben
zytologisch
unklaren
LK
kein
Malignitätsnachweis.
Abbildung 19: Verteilung der Ergebnisse bei zytologisch unklaren Fällen (N=61)
Bei beiden Untersuchern wurde bei unklarer Lymphknotenzytologie histologisch
überwiegend ein NSCLC festgestellt (Untersucher 1: in 65%, Untersucher 2: in
64%). An zweiter Stelle folgte ein SCLC (Untersucher 1: in 20%, Untersucher 2:
in 11%) (Abbildungen 20 und 21).
Des Weiteren lag bei Untersucher 1
jeweils in 3% ein Thymom, ein Nieren
Karzinom, ein Rektum Karzinom sowie eine Sarkoidose histologisch vor. Bei
Untersucher 2 zeigten sich histologisch ein HCC (3%), M.Hodgkin (3%), ein
Tonsillen- (4%) und ein Larynx-Karzinom (4%). Eine unauffällige Histologie bei
dem unklaren zytologischen Befund lag bei Untersucher 1 in 3%, bei Untersucher
2 in 11% vor.
28
Abbildung 20: Histologische
Diagnosen von zytologisch unklaren Fällen
(Untersucher1)
Abbildung
21:
(Untersucher 2)
Histologische
Diagnosen
von zytologisch unklaren
Fällen
29
3.5.
Lungentumoren
3.5.1 Verteilung der Tumortypen
Bei insgesamt 297 Untersuchungen mit einem Lungentumor wurden 220 Fälle
histologisch (Tumor selbst oder Lymphknoten) untersucht. In 77 Fällen davon
gab
es
nur
einen
zytologischen
und
dazu
gegebenenfalls
einen
immunhistochemischen Befund. Es lagen 236 Fälle mit NSCLC und 61 Fällen mit
SCLC vor.
Bei den
nicht-kleinzelligen Lungentumoren (Abb. 23) überwog das
Adenokarzinom (36%), gefolgt vom Plattenepithelkarzinom (27%), SCLC (20%)
und großzelligem Karzinom (15%). Dabei wurden in 5 Fällen (2%) die seltenen
Entitäten eines sarcomatoiden Karzinoms
und in zwei Fällen (1%)
eines
adenosquamösen Karzinoms festgestellt; das SCLC lag in 20% vor (Abbildung
22).
Abbildung
22:
Tumortypen der untersuchten Lungentumoren (N=297),
zytologische und histologische Befunde
30
3.5.2 Klinische Indikationen für EBUS/EUS-Untersuchungen
Die Indikationen für EBUS/EUS-Untersuchungen bei im Verlauf histologisch
bestätigten oder bereits bekannten
wie
folgt:
Bei
Untersucher
1
Lungentumoren (220 Fälle) verteilten sich
(137
Fälle)
gab
es
bei
“Verdacht
auf
BC/Staging“ n=108 Fälle (70%), bekanntes Ca/Rezidiv/Restaging nach CTH
n=25 (16%), V.a. Filiae anderer Tumoren 22 Fälle (14%) (Abbildung 23).Bei
Untersucher 2 ergab sich von 83 Fälle mit bekanntem oder im Verlauf
histologisch nachgewiesenem extranodalem Lungentumor die folgende klinische
Indikation (Abbildung 23): “Verdacht
auf BC/Staging“ n=74 Fälle (89%),
bekanntes Ca/Rezidiv/Restaging nach CTH n=8 (18%), V.a. Filiae anderer
Malignome in 1 Fall (3%) (Abbildung 24).
Abbildung 23: Untersucher 1: Klinische Indikationen für EBUS
Abbildung 24: Untersucher 2: Klinische Indikationen für EBUS/EUS
31
3.5.3. Vergleich
zytologischer
Ergebnisse
bei histologisch
nachgewiesenem
extranodalen Lungentumor (Untersucher 1/Untersucher 2)
Die Abbildungen 25 und 26 stellen im Vergleich dar,
Untersuchern zytologisch
wie oft bei beiden
in den Lymphknoten Tumorzellen nachgewiesen
wurden. Es zeigten sich bei Untersucher 1 bei histologisch verifiziertem
extranodalen Lungentumor
in 71 Fällen (52%) zytologisch (LK) maligne
Tumorzellen, bei Untersucher 2 bei 57 Patienten (69%).
Kein Malignitätsnachweis erfolgte bei Untersucher 1 in 32 (23%) Fälle, bei
Untersucher 2 in 10 (12%).
Eine unklare Zytologie des Lymphknotens
lag bei Untersucher 1 in 27 Fällen
(20%), bei Untersucher 2 in 16 Fällen (18%).
Das unzureichende Material, und damit kein zytologisches Ergebnis, gab es bei
Untersucher 1 in 7 Fällen (5%), bei Untersucher 2 in 1 Fall (1%).
Für diese Abbildungen wurden die folgenden Abkürzungen benutzt:
histologisch nachgewiesenes Bronchialkarzinom: BC
Tumorzellen:
TZ
Zyto- und Histobefund positiv:
Maligne TZ/BC
Zyto- negativ, Histobefund positiv:
Keine TZ/BC
Zyto- unklar/ Histobefund positiv:
unklares Bild/BC
Zytobefund unzureichend/ Histo positiv:
unzureichend/BC
32
Abbildung 25: Korrelation zwischen zytologischer Ergebnisse (EBUS) und
histologischer Daten bei Lungentumoren, Untersucher 1
Abbilddung 26: Korrelation zwischen zytologischer Ergebnisse (EBUS/EUS) und
histologischer Daten bei Lungentumoren, Untersucher 2
33
3.5.4.
Fragestellung
„Verdacht
auf
Bronchialkarzinom“:
zytologische
Resultate von EBUS und EUS.
Die Analyse der Gesamtergebnisse EBUS/EUS-Zytologie (Abb. 27) bei der
Fragestellung „Verdacht auf Bronchialkarzinom“ (180 Fälle) ergab in 61% einen
zytologischen Nachweis von malignen Tumorzellen.
Die restlichen Ergebnisse verteilten sich wie folgt: in 15% (28 Fälle) wurden
keine Tumorzellen nachgewiesen. Dabei wurde nur 1 Fall mit demselben
Lymphknoten (Station 7) sowohl zytologisch als auch histologisch untersucht
(systemische Lymphadenektomie intraoperativ). Es ergaben sich dabei weder
zytologisch noch histologisch Tumorzellen.
Unklare zytologische Befunde kamen in 21% (38 Fälle), unzureichend lag es in
3% (5 Fälle) vor.
Abbildung 27: EBUS/EUS-Ergebnisse bei der Fragestellung „Verdacht auf
Bronchialkarzinom“
Bei der Evaluation dieser Ergebnisse,
bezogen auf jeden Untersucher, zeigten
sich bei Untersucher 1 in 55% Tumorzellen( Abbildung 28). Der Untersucher 2
34
(Abbildung 29) erreichte eine Quote von 69%, in der die Tumorzellen zytologisch
nachgewiesen wurden.
Die restlichen Ergebnisse verteilten sich wie folgt: negative Zytologie war bei
Untersucher 1 in 18% (19 Fälle), bei Untersucher 2 in 12%( 13 Fälle). Unklare
Zytologie ergab sich bei Untersucher 1 in 23%( 25 Fälle), bei Untersucher 2 in
18% (13 Fälle). Unzureichend war es bei Untersucher 1 in 4% (4 Fälle), bei
Untersucher 2 in 1%( 1 Fall).
Abbildung 28: Ergebnisse der EBUS-Zytologie bei Fragestellung „Verdacht auf
Bronchialkarzinom“ bei Untersucher 1
Abbildung 29: Ergebnisse der EBUS/EUS-Zytologie bei Fragestellung „Verdacht
auf Bronchialkarzinom“ bei Untersucher 2
35
4.
Diskussion
4.1.
Minimal-invasive Methoden EBUS- und EUS-TBNA: Probleme und
Überblick
Seit Beginn der Anwendung von minimal-invasiven Feinnadel-zytologischen
Methoden im Mediastinum beschäftigen sich viele Wissenschaftler und Kliniker
mit der Frage, in wieweit diese endoskopisch gesteuerten Methoden die anderen,
bereits etablierten Methoden (MSK, inferiore Mediastinotomie, Thorakoskopie,
blinde TBNA) ergänzen oder ersetzen können. Die Gründe dafür sind die
bekannten Nachteile der invasiven Methoden: Notwendigkeit der Vollnarkose,
Komplikationen, hoher Kostenaufwand, geringe Wiederholungsmöglichkeiten,
begrenzter oder fehlender Zugang zu einigen Lymphknoten-Stationen im
Mediastinum etc. (Yasufuku et al., 2007).
Allerdings bleibt die Interpretation der Resultate mancher dieser Studien immer
noch schwierig. Die Ursachen dafür sind vielfältig. Frank Detterbeck et al.(2007)
betont
in
der
Metaanalyse
„ACCP
Evidence-Based
Clinikal
Practice
Guidelines“ bezüglich der Wahl der Methoden für mediastinales Staging bei
Bronchialkarzinomen die Bedeutung einer Unterteilung der Patienten in die vier
radiologischen Gruppen: 1) Patienten mit extensiver mediastinaler Infiltration; 2)
Patienten mit vergrößerten LK; 3) Patienten mit zentralem Tumor und normal
großen LK; 4) Patienten mit peripherem Tumor und normalen LK. Die
Unterteilung sei vor allem wichtig, weil es hilfreich für die Prognostizierung von
Metastasen, für die Wahl der diagnostischen Methode (invasiv oder ggf. minimalinvasiv) und für die Behandlungsstrategie sei. Jedoch wird öfter ein „Mix“ der
unterschiedlichen
radiologischen
Patientengruppen
analysiert.
Daraus
schlussfolgert Detterbeck, dass Vorsicht bei Vergleich von Testergebnissen
verschiedener Patientenpopulationen geboten ist (Detterbeck et al., 2007).
Aufgrund der unterschiedlichen Fragestellungen für die Untersuchungen, sei es
eine Tumorsuche, Tumorbestätigung oder LK-Beteiligung, sind die Ergebnisse
auch nicht immer einheitlich. Viele Publikationen haben einen retrospektiven
Charakter und analysieren die verschiedenen Methoden, statt prospektiv die
Patienten mit einem bekannten klinischen Stadium für eine oder die andere
Methode auszuwählen. Bei der unterschiedlichen Erreichbarkeitsweite der LK
36
durch diverse Methoden werden trotzdem sowohl CT/PET/ MSK versus EBUS/EUS
als auch EUS mit TBNA miteinander verglichen (Cerfolio et al, 2010; Khoo und
Ho, 2009).
Diese Problematik beeinflusste auch unsere Arbeit, sodass das Motto von Frank
Detterbeck über einen Vergleich der Methoden „cum grano salis“ auch hier
durchaus anzuwenden ist. Vor allem konnte keine Aussage bezüglich der
Sensitivität und der Spezifität der Techniken getroffen werden. Diese Begriffe
sollen nur bei Populationen mit noch unbekanntem Tumorstatus bestimmt
werden. Idealerweise sollen die Aussagen bezüglich falsch negativer oder falsch
positiver Raten in jedem Einzelfall durch invasive Lymphknoten-Ektomie mit
histologischer Untersuchung verifiziert werden. In unserer Datenbank gab es
dazu nur eine begrenzte Anzahl von Fällen, sodass eine statistisch relevante
Bewertung nicht getroffen werden konnte. Aufgrund dessen sind hier nur
eingeschränkte, durch den retrospektiven Charakter der Evaluation beeinflusste
Aussagen bezüglich der Wertigkeit von EBUS/EUS möglich.
Die Literaturrecherche zeigt vielfältige Arbeiten über die Wertigkeit von EBUS/EUS-TBNA
unter
unterschiedlichen
Gesichtspunkten,
die
aufgrund
des
zunehmenden Interesses für diese Methoden und als Folge bereits unzähliger
Studien zu dem Thema, nur stichprobenweise und mit Betonung auf einige
Schwerpunkte erwähnt werden.
In der retrospektiven Studie von Lee et al. (2010), wurde EBUS-TBNA, aufgrund
von Blutung oder Nekrose des Tumors oder seiner schwer zu erreichenden Lage,
unter anderem, gewählt. Die Indikationen waren die verdächtigen radiologischen
Befunde, die in Folge auch histologisch untersucht wurden. Die Studie ergab eine
diagnostische
Wertigkeit
bei
EBUS-TBNA-Anwendung
von
92,1%,
eine
Sensitivität von 97,2% und eine diagnostische Aussagekraft (diagnostic accuracy
= gemeinsame Bewertung von Sensitivität und Spezifität) von 97,6% (Lee et al.,
2010).
Vilmann et al. (2005) berichten über die exzellenten Ergebnisse von EBUS und
EUS bei der Anwendung in Kombination: die diagnostische Aussagekraft bei
Tumoren des Mediastinum war 100%. Khoo et al. (2009) analysieren die
Ergebnisse bei selektivem (je nach CT-Befund) Einsatz von EUS-TBNA versus
blinde TBNA als allererste invasive diagnostische Methode. Es zeigte sich bei
37
dieser Vorgehensweise eine deutlich geringere Notwendigkeit eines kombinierten
Einsatzes.
Yasufuku (2006) vergleicht
in einer prospektiven Studie die Aussagekraft von
EBUS, PET und CT bei der Suche von LK-Metastasen von Patienten mit BC,
empfohlen für eine chirurgische Tumorresektion.
Es wurde in jedem Fall auch
eine chirurgische Resektion von LK mit histologischer Untersuchung durchgeführt.
Die Sensitivität von CT, PET und EBUS war entsprechend 76,9%, 80,0% und
92,3%, die Spezifität 55,3%, 70,1% und 100%, die diagnostische Aussagekraft
60.8%, 72.5%, und 98.0%. Daraus schlussfolgern die Autoren, dass EBUS eine
höhere Sensitivität und eine höhere Spezifität, als CT oder PET,
durch den
Nachweis von Tumorzellen in den LK zeigt. Daher soll EBUS bereits am Anfang
von Staging-Untersuchungen eingesetzt werden (Yasufuku et al., 2006).
4.2.
Einfluss von ROSE bei Entwicklung der EBUS/EUS –Lernkurven
Die Arbeiten von Cameron et al. (2010) und
begründen
Pellisé Urquiza et al. (2007)
eine entscheidende Rolle der Rapid On-Site-Evaluation (ROSE) für
das erfolgreiche diagnostische Ergebnis bei einer Lymphknoten-Punktion. Der
„On-Site“-Zytopathologe sorgt nicht nur für eine optimale Vorbereitung der
Proben,
deren
Repräsentativität
und
Angemessenheit,
sondern
auch
für
gegebenenfalls weitere notwendige Untersuchungen (Immunzytometrie, FlowZytometrie, Kulturen, Zytogenetik oder molekulare Untersuchungen). Selbst die
Entscheidung, ob bereits genügend zytologisches Material gewonnen wurde,
führt zur Optimierung der Probenzahl, was folglich zur Kosten-Effektivität
beiträgt (Cameron et al. 2010, Pellisé Urquiza et al., 2007). Zu bemerken ist,
dass, laut Literatur und eigener Erfahrung, auch eine zytologisch geübte MTA
über die Repräsentativität und Angemessenheit der Proben aussagen kann.
Bezüglich der Kosten, unter Berücksichtigung der spanischen Lohnverhältnisse
(Arzt 47 000 $/Jahr, Krankenschwester 30 000$/Jahr und technischer Assistent
18 000$/Jahr) haben Pellisé Urquiza et al. (2007) berechnet, dass ohne ROSE
ein einzelnes zytologisches Präparat 11$ und mit ROSE 20$ kosten würde. Die
Diagnosestellung ohne ROSE erfolgte nach Durchschauen von vier Präparaten,
mit ROSE von zwei Präparaten. Die diagnostische Aussagekraft bei vier
Präparaten ohne ROSE lag bei 87%, die diagnostische Aussagekraft nach
38
Durchschauen von zwei Präparaten mit ROSE bei 89%. Dabei
sei die
Aussagekraft nicht wesentlich mit der Steigerung der Zahl von Präparaten
gestiegen (Pellisé Urquiza et al., 2007).
Laut Klapman et al. (2003) gibt es bezüglich der Verbesserung bei Evaluation
von Präparaten folgende Wege: die Anwesenheit von einem Zytologen oder eines
medizin- technischen Assistenten bereits bei der Entnahme zum „Screening“ von
schwierigen Fällen, oder die Einschaltung eines
„Runners“, um die Präparate
zeitnah zum Zytologen zu bringen. Das letzte ist allerdings nur dann möglich,
wenn die Abteilungen räumlich beieinander liegen. Es sind, laut Autoren, noch
weitere vergleichbare Studien hinzu erforderlich. Von unserer Seite wäre auch die
Rohrpost (vorhanden an der Universitätsklinikum Freiburg) zu ergänzen.
Der
Gegenstand
dieser
Arbeit
war,
die
Entwicklung
der
Lernkurven,
widergespiegelt in den zytologischen Ergebnissen, von den ersten EBUS/EUSEinsätzen im Juni 2007 bis Juli 2010, zu analysieren. Es zeigte sich vor allem bei
dem Untersucher 1 eine sinkende Tendenz bei den nicht repräsentativen
zytologischen Proben (6 % am Anfang und 0% am Ende des Studienintervalls).
Die Rate der zytologischen Proben mit dem Nachweis von Tumorzellen stieg bei
Untersucher 1 von 28% auf 69%, und bei Untersucher 2 von 65% auf 72%.
Dabei ergab sich eine Besonderheit: Bei Untersucher 2 erfolgte die Evaluation
der zytologischen
Präparate bereits von Anfang an durch einen zytologisch
erfahrenen Lungenarzt. Er übernahm die „on-site“-Rolle des Pathologen. Dies
beeinflusste positiv im Laufe der Jahre eine stabile Trefferquote.
Bei Untersucher 1 dagegen wurde die rapid on-site Evaluation (ROSE) erst ab
Januar 2010 praktiziert. Es zeigte sich im Vergleich zu den Vorjahren, dass in
diesem letzten evaluierten Halbjahr bei der Fragestellung
„Verdacht auf
Brinchialkarzinom“ die diagnostische Wertigkeit bei zytologischem Nachweis von
Tumorzellen in 72% bei insgesamt 25 Fällen mit o.g. Fragestellung am höchsten
war. Daraus können wir schlussfolgern, dass die im OP anwesende zytologisch
erfahrene Person einen bedeutsamen Beitrag zum Erfolg der Punktion geleistet
hat.
Bei der Analyse der Entwicklungskurven zwischen Untersucher 1 und Untersucher
2
fällt eine initiale Diskrepanz bei dem Nachweis von Tumorzellen in den
Lymphknoten im ersten Zeitintervall (bei Untersucher 1 in 29% versus 74% bei
Untersucher 2) auf. Am ehesten konnte man die initiale höhere Treffsicherheit bei
39
dem Untersucher 2 durch die Beurteilung der Abstriche durch einen zytologisch
erfahrenen
Kliniker,
die
unterschiedlichen
Patientenpopulationen
sowie
Anwendung bei dem Untersucher 2 sowohl EBUS auch EUS (bei den zum Teil
denselben
Patienten
mit
bekanntem
Tumor)
erklären.
Am
Ende
des
Studienintervalls erreichten beide Untersucher beim Malignitätsnachweis in den
Lymphknoten die gleiche
Repräsentativität der Proben (Untersucher 1 in 71%
versus Untersucher 2 in 70 %).
4.3.
Das Thema der fehlerhaften Ergebnisse
Die Befürworter der Mediastinoskopie betonen immer wieder deren Vorteile, vor
allem die hohe Sensitivität - auch bei niedriger Prävalenz der mediastinalen
Metastasen - und deren niedrigen falsch negativen Voraussagewert. Die
endoskopischen Techniken wie EBUS-TBNA würden, nach deren Einschätzung, nie
die gleiche Empfindlichkeit wie die Mediastinoskopie zeigen. Auch hätte die
EBUS-TBNA einen höheren falsch negativen Voraussagewert als die MSK (Khoo
und Ho; 2010; Shrager, 2010). Allerdings beziehen sich zum Teil diese
Ergebnisse auf Befunde bei normal großen Lymphknoten (Shrager, 2010). Ein
Review vom Cerfolio et al. (2010) berichtet über die Untersuchungen, bei denen
bei den Patienten mit NSCLC und V.a. N2 zuerst
alle
verdächtigen und
vergrößerten LK (bestimmt mittels PET, PET/CT und CT scan), mit EBUS/EUS –
TBNA untersucht wurden. Wenn EBUS/EUS negativ ausfiel, erfolgte
ausgewählten
Patienten
die
MSK,
bei
anderen
die
bei den
Thorakotomie
mit
Lymphadenektomie. Dabei zeigte die EBUS eine Sensitivität von 57%, einen
negativen
Voraussagewert von 79% sowie eine diagnostische Genauigkeit von
83%. Die EUS zeigte entsprechend eine Sensitivität von 63%, einen negativen
Voraussagewert von
80% und diagnostische Genauigkeit von 85%. Bei den
hohen falsch negativen Werten schlussfolgern Cerfolio et al, dass die MSK nach
wie vor bei LK ohne Nachweis von TZ erforderlich bleiben wird.
Dagegen berichten Günter et al. (2010) in einer retrospektiven Analyse über
einen hohen Stellenwert von EBUS bei der Indikation zum mediastinalen Staging.
Dabei
wurden
die
PET-positiven
mediastinalen
Lymphknoten
oder
CT-
radiologische Lymphknotenvergrößerungen >1 cm im Zeitraum von Januar 2009
bis März 2010 untersucht. Im Hinblick auf einen N2-Befall waren in 27% mittels
40
EBUS-TBNA untersuchte Lymphknoten richtig positiv. Dementsprechend wurden
mindestens 27% der Mediastinoskopien in der klinischen Routine durch eine
EBUS-TBNA ersetzt.
In
63% waren die LK richtig negativ, mit histologischer
Bestätigung durch MSK oder OP. Lediglich in 9% ergab sich ein falsch negatis
Resultat. Die Sensitivität und diagnostische Genauigkeit lagen dementsprechend
bei 75% und 100% (Günter et al., 2010).
Des Weiteren analysieren Günter et al. (2010) die für falsch negative EBUSErgebnisse zugrunde liegenden Ursachen: nicht ausreichende Punktion von LKStationen, zellarmer Ausstrich mit lediglich zytologischer Verdachtsdiagnose,
oder ein positiver N2-Lymphknoten, der im EBUS nicht erreichbar war. Eine
geringe diagnostische Aussagekraft entsteht laut Cameron et al. (2010) durch
Kontamination der Abstriche mit Blut oder Epithelien der Atemwege. Er betont,
dass dabei die
Erfahrung des Endosonographeurs und des Pathologen
eine
Hauptrolle spielt.
In unserer Studie wurden nur in 8% die zytologischen LK-Befunde ohne
Nachweis von Tumorzellen durch Histologie derselben Lymphknoten (systemische
Lymphadenektomie) verifiziert. Auch wenn diese Verifizierung einen nicht
malignen zytologischen Befund bestätigte, ist eine relevante Aussage aufgrund
der zu geringen Untersuchungszahl nicht möglich.
4.4.
Korrelation von
Diagnose
klinischem Verdacht auf BC und zytologischer
Bei der Analyse einer Korrelation der klinischen Fragestellung
Bronchialkarzinom“
und
dem
zytologischen
„Verdacht auf
Untersuchungsergebnis
bei
Bronchialkarzinomen zeigte sich ein zytologischer Malignitätsnachweis in 64%.
Eine vergleichbare Studie, unter dem Aspekt der Korrelation zwischen klinischer
und zytologischer Diagnose bei EBUS-TBNA, kam von Litwinenko (2010). Er
berichtet über eigene Ergebnisse der EBUS-TBNA bei Patienten mit verdächtigen
LK und Verdacht auf Bronchialkarzinom. Es wurden
bei ihm in 52% maligne
Tumorzellen beschrieben.
Aus unseren Daten dürfen wir schlussfolgern, dass bei mehr als 60% der bereits
mittels
EBUS
/EUS
gestellten
Diagnose
eines
Bronchialkarzinoms
chirurgische invasive Diagnostik mittels MSK vermieden werden konnte.
eine
41
4.5. EBUS/EUS bei anderen Malignomen und gutartigen Veränderungen.
Die Lunge und das Mediastinum sind eine der häufigsten Orte für eine maligne
Metastasierung. Tournoy
et al. (2011) berichten über den Einsatz von EBUS-
TBNA bei Verdacht auf mediastinale oder hiläre Metastasierung extrapulmonaler
Tumoren. Dies wurde in seiner Studie in 57% mit Hilfe von EBUS-TBNA bestätigt:
In 44 % waren es Metastasen extrathorakaler Tumoren, in 13% wurde ein
weiteres, zweites (hier immer Bronchialkarzinom) Malignom festgestellt. Die
Sensitivität dabei war 85%, der negative Voraussagewert 76%. Dabei konnte in
61% eine chirurgische Intervention vermieden werden.
In unserer Datenbank waren 34 Fälle mit Lymphknoten-Metastasen bei einem
extrathorakal gelegenen Primarius vorhanden: am häufigsten war dabei das
Mammakarzinom,
gefolgt
vom
Nierenkarzinom.
Zusätzlich
wurden
die
Metastasen seltener Tumoren,- wie Mesotheliom oder low-grade Liposarkom des
Ductus spermaticus sowie Lymphknoten-metastasen eines hepato-zelluläres
Karzinoms sowie eines Magenkarzinoms diagnostiziert.
Die
Lymphome
diagnostiziert
(Hodgkin-
und
Non-Hodgkin)
können
mittels
EBUS-TBNA
werden (Cameron et al., 2010), obwohl ein primäres Lungen-
Lymphom (überwiegend B-Zell-Lymphom vom MALT-Typ (mucosa-associated
lymphoid tissues)) eher selten vorliegt (<1% von Lungentumoren) (Geisinger,
1995). Jedoch können die Hodgkin- und Non-Hodgkin- Lymphome die Lunge als
Teil der systemischen Erkrankung involvieren (Geisinger, 1995). In unserer
Evaluation wurden vier Non-Hodgkin- und zwei Hodgkin- Lymphome mit
einbezogen.
Weiterhin wurde ein gutartiger primärer Tumor - ein mediastinales Thymom beobachtet.
Bei der Diagnostik von nicht malignen mediastinalen Läsionen, insbesondere der
Sarkoidose
-
einer
der
häufigsten
Erkrankungen
mit
mediastinaler
Lymphadenopathie – sind die EBUS- und EUS-TBNA dazu geeignete, gefahrlose
und genaue Methoden (Annema, 2009). Dagegen sei die Mediastinoskopie laut
Annema für die Diagnostik der Sarkoidose obsolet. In seiner Studie bezüglich der
42
Beurteilung von Granulomen zeigten die EBUS- und EUS-TBNA eine deutlich
höhere Sensitivität als die blinde TBNA: 82-93% versus 65% (Annema, 2009). In
unserer
Evaluation
zeigten
sich
bei
den
nicht-malignen
unspezifischen
zytologischen LK-Veränderungen einige Sarkoidosen (9 Fälle), eine Sarkoid-likeLäsion sowie
12
Anthrakosilikosen. Der Rest bestand aus entzündlichen
Veränderungen.
Allerdings konnte aufgrund fehlender Histologie keine Aussage bezüglich der
Sensitivität getroffen werden.
4.6.
Gesamtspektrum Lungentumoren: Vergleich mit der Literatur
Das Spektrum von Krebsentitäten bei Lungentumoren mit überwiegendem Anteil
von
Adenokarzinomen,
gefolgt
von
Plattenepithalkarzinomen
(27%)
und
kleinzelligen Karzinomen, war mit Daten des Institutes für Pathologie der
Universitätsklinikum Freiburg (Zeitraum 2001-2003) (Vallée, 2007) vergleichbar.
Einen deutlichen Unterschied zu diesen Daten zeigten Hammerschmidt und Wirtz
(2009), allerdings ohne Angaben des Untersuchungszeitraums. Im Gegensatz zu
unseren Daten mit überwiegendem Anteil von Adenokarzinomen überwogen bei
Hammerschmidt und Wirtz das Plattenepithelkarzinom (30 bis 40% versus 27%
(eigene Daten) versus 28% (Valée, 2007), gefolgt von Adenokarzinomen (25 bis
30% versus 36%
versus 33%), mit geringerem Anteil von großzelligen
Karzinomen (10% versus 15% versus 17% entsprechend). Der Anteil des
kleinzelligen Karzinoms (15 bis 20%) blieb bei alle drei Datenquellen gleich.
Aufgrund der aktuellen eigenen Daten, unter Berücksichtigung der Daten von
Vallée (2007),
häufigste
konnten wir erneut bestätigen, dass Adenokarzinome der
Krebstyp
der
Raucher,
der
ehemaligen
Raucher
und
der
nichtrauchenden Bevölkerung blieb. Es entspricht der Metaanalyse von Devesa et
al.
(2005)
bezüglich
des
internationalen
Trends
zum
Anstieg
von
Adenokarzinomen trotz der Reduzierung des Zigarettenkonsums in vielen
westlichen Ländern.
43
5.
Zusammenfassung
Die Diagnostik der Lymphknoten im Mediastinum ist sowohl für das nodale
Staging und Re-Staging der nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinome als auch für
die
Diagnostik
von
Metastasen
anderer
Tumoren,
für
unklare
Lymphadenopathien, mediastinale Tumoren sowie gutartige Veränderungen von
primärer Bedeutung. Bei bekannten Nachteilen der Mediastinoskopie (Invasivität,
Vollnarkose,
Komplikationen,
Wiederholungsschwierigkeiten,
begrenzte
Reichweite) bieten die minimal-invasiven Methoden EBUS- und EUS-TBNA eine
andere diagnostische Lösung.
Das Ziel dieser Arbeit war es in erster Linie, die Aussagekraft der zytologischen
Befunde, gewonnen aus dem Mediastinum mittels EBUS/EUS-Techniken, und die
Lernkurven bei der Treffsicherheit der Punktion zu untersuchen.
Die Daten aus der Computerbank PathPro am Institut für Pathologie der AlbertLudwig-Universität
Freiburg
in
Breisgau
wurden
nach
dem
Kriterium
„Lunge“ selektioniert. Es wurden sowohl zytologische (EBUS/EUS) als auch
vorhandene histologische Befunde miteinbezogen. Ein Datenvergleich von zwei
Untersuchern über 3 Jahre wurde durchgeführt.
Im Gesamtüberblick zeigte sich eine stets steigende Lernkurve bei beiden
Untersuchern, eine relevante diagnostische Aussagekraft von EBUS und EUS
sowie eine zunehmende diagnostische Wertigkeit bei dem Untersucher 1 seit der
Einführung der Rapid On-Site-Evaluation (ROSE).
Die EBUS-/EUS-TBNA-Ergebnisse hängen von der
und
damit
von
der
Qualität
des
aspirierten
Erfahrung des Untersuchers
Materials
ab.
Bei
enger
Zusammenarbeit zwischen dem Endosonographeur und dem Zytologen, könnten
- mit der Anwendung von
ROSE sowie, bei geringstem Zweifel, mit einer
histologischen Verifizierung - die potentiell falsch-negativ Raten in der Zukunft
minimiert werden.
44
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Danksagung
Ich bedanke mich herzlich bei meinem Doktorvater, Herrn Professor Freudenberg,
für seine Unterstützung, Geduld und Ausdauer.
Ein großer Dank an meiner Mutter und meinen Mann, die die Versorgung und
Erziehung von meinem Sohn, während ich arbeitete, übernommen haben.
Dem Team des Instituts für Pathologie, insbesondere Frau Kremer und Herrn
Kopp, sage ich vielen Dank!
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