Malignitätshinweise bei der intraduktalen papillär muzinösen
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Aus dem Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie und Nuklearmedizin im St. Josef-Hospital Bochum - Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum Direktor: Prof. Dr. med. O. Köster Malignitätshinweise bei der intraduktalen papillär muzinösen Neoplasie des Pankreas in der CT-Diagnostik Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum Vorgelegt von Peter Mönnings aus Kleve 2013 Dekan: Prof. Dr. med. Klaus Überla Referent: Prof. Dr. med. Odo Köster Korreferent: Prof. Dr. med. Johannes Kirchner Tag der Mündlichen Prüfung: 04.02.2014 Abstract Mönnings Peter Malignitätshinweise bei der intraduktalen papillär muzinösen Neoplasie des Pankreas in der CT-Diagnostik Problem: Durch vermehrten Einsatz der Schichtbildgebung wurde die Detektionsrate der intraduktalen papillär muzinösen Neoplasien (IPMN) erhöht. Die Abgrenzbarkeit von IPMN zu anderen zystischen Pankreastumoren ist eine differentialdiagnostische Herausforderung. Bei bekannter Adenom-KarzinomSequenz der IPMN und somit malignem Potential der Erkrankung ist eine präoperative Dignitätsbeurteilung wünschenswert. Methode: 47 Patienten, die zwischen 2006 und Januar 2013 an einer histopathologisch gesicherten IPMN operiert wurden und eine präoperative Bildgebung mit CT erhielten, wurden retrospektiv daraufhin untersucht, ob sich bildmorphologisch Malignitätshinweise erkennen ließen. Hierzu wurde das Patientenkollektiv mit den in der aktuellen Literatur beschriebenen Malignitätszeichen verglichen und anhand der histopathologischen Beurteilung der Gruppe maligner oder benigner IPMN zugeordnet. Die Auswertung der CT umfasste die Messung der Weite und den Nachweis der Beteiligung des Pankreashauptgangs, die Größe des zystischen Tumors, den Durchmesser von Pankreaskorpus und -schwanz, die Gallengangsweite und das Vorhandensein oder Fehlen von a) soliden Tumoranteilen oder muralen Noduli, b) kontrastmittelanreichernden Zystenwänden, c) abrupten Schwankungen der Pankreasgangweite und d) tumoralen Verkalkungen. Es wurden Messungen der CT-Werte (Hounsfield-Einheiten) im zystischen Tumoranteil und im angrenzenden Pankreasparenchym bei mehrphasigen Abdomen-CT durchgeführt. Die präoperativen Serumkonzentrationen von CA 19-9, Bilirubin, Pankreas-Amylase, Lipase, alkalischer Phosphatase und Gamma-GT wurden erfasst. Das Vorhandensein eines therapiebedürftigen Diabetes mellitus und/oder einer exokrinen Pankreasinsuffizienz wurde dokumentiert. Ergebnis: Bei IPMN mit Beteiligung des Pankreashauptgangs ("Hauptgangtyp") fanden sich signifikant häufiger maligne Befunde (p = 0,0027). Es ließ sich nachweisen, dass eine Erweiterung des Pankreashauptgangs, besonders von mehr als 10 mm, signifikant häufiger bei malignen IPMN auftrat (p < 0,0001). Der Nachweis einer Gallengansobstruktion (p = 0,0076), von kontrastmittelanreichernden Zystenwänden (p = 0,0086), soliden Tumoranteilen (p = 0,0076), abrupten Schwankungen der Pankreasgangweite (p = 0,0008), peripankreatisch vergrößerten Lymphknoten von mehr als 10 mm (p = 0,0076) und eine erhöhte Serumkonzentration von CA 19-9 (p = 0,013) fand sich signifikant häufiger bei malignen IPMN. Die Messungen der CT-Dichte erbrachten signifikante Unterschiede lediglich bei Messungen im zystischen Tumoranteil in der nativen Phase (p = 0,0063) und bei Messung im Pankreasparenchym in portalvenöser Phase (p = 0,014). Die Größe des zystischen Tumoranteils konnte nicht sicher als signifikanter Hinweis für das Vorliegen einer malignen Entartung bestätigt werden. Auch der Nachweis von tumoralen Verkalkungen war nicht statistisch signifikant (p = 0,060). Diskussion: Computertomographische Veränderungen bei IPMN des Pankreas können hinweisgebend für das Vorhandensein von Malignität sein. Wenn zudem der Laborparameter CA 19-9 mit in die Beurteilung eingebunden wird, kann eine präoperative Einschätzung der Dignität der IPMN gelingen. Um dies zu vereinfachen, wurden die statistisch signifikant differierenden Parameter und die Zystengröße in ein Punktesystem integriert und je nach Wertigkeit mit einem Punktwert versehen. Der so erstellte Score zur Einschätzung der Dignität sollte an größeren Patientenkollektiven validiert werden. Meinen Eltern Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung 13 1.1 Vorbemerkung 13 1.2 Einteilung der intraduktalen papillär muzinösen Neoplasien 1.3 1.4 (IPMN) 15 1.2.1 Einteilung nach Gangtyp und Histologie 15 1.2.2 Klinische Gesichtspunkte und Konsequenzen 17 Erscheinungsbild der intraduktalen papillär muzinösen Neoplasien (IPMN) 18 1.3.1 Makroskopie 18 1.3.2 Mikroskopie 20 1.3.3 Radiologische Bildgebung 21 Differentialdiagnosen zystischer Pankreastumoren 22 1.4.1 Seröses Zystadenom, seröse zystische Neoplasie (SCN) 22 1.4.2 Muzinöses Zystadenom, muzinöse zystische Neoplasie (MCN) 1.4.3 Solid-pseudopapilläre Neoplasie (SPN) 26 1.4.4 Pseudozysten 28 1.4.5 Andere zystische Läsionen des Pankreas 30 1.4.5.1 Dysontogenetische Zysten 30 1.4.5.2 Retentionszyten 31 1.4.5.3 Lymphoepitheliale Zysten 31 1.4.5.4 Sonstige Ursachen zystischer Pankreasläsionen 1.5 24 31 Bildgebende Verfahren 33 1.5.1 Computertomographie (CT) 33 1.5.2 Magnetresonanztomographie (MRT) 34 1.5.3 Endoskopisch retrograde Cholangiopankreatikographie (ERCP) 37 1.5.4 Ultraschall (US) 38 1.5.5 Endoskopischer Ultraschall (EUS) 38 1.5.6 Positronenemissionstomographie (PET) 40 1 1.6 Bildgebende Verfahren speziell 41 1.6.1 Vergleich spezieller Aspekte von Computertomographie und Magnetresonanztomographie 1.7 41 Diagnostischer / therapeutischer Algorithmus zystischer Pankreasläsionen 43 2 Fragestellung 46 3 Material und Methoden 49 3.1 Patientenkollektiv 49 3.1.1 Geschlechterverteilung 49 3.1.2 Altersverteilung 50 3.1.3 Laborparameter 51 3.1.4 Zusätzliche Parameter 51 3.2 Untersuchungsprotokolle der Computertomographie 52 3.3 Kriterien der Auswertung der Computertomographie 53 3.4 Hauptgangtyp versus Seitengangtyp 55 3.5 Pathologische Begutachtung 56 3.6 Statistische Auswertung 56 4 Ergebnisse 58 4.1 Allgemein 58 4.2 Maximaler Durchmesser des Pankreashauptgangs 58 4.3 Maximaler Durchmesser der Zyste 60 4.4 Nachweis einer Gallengangsobstruktion 60 4.5 Nachweis von kontrastmittelanreichernden soliden Tumoranteilen und/oder muralen Noduli 62 4.6 Hauptgangtyp versus Seitengangtyp 63 4.7 Nachweis KM-anreichernder Zystenwände 65 4.8 Nachweis einer distalen Pankreasatrophie 66 4.9 Nachweis einer begleitenden Lymphadenopathie 67 4.10 Nachweis abrupter Schwankungen der Weite des 4.11 Pankreashauptgangs 68 Nachweis tumoraler Verkalkungen 69 2 4.12 Messung der computertomographischen Dichte (CT-Werte) in Hounsfield-Einheiten (HE) 69 4.12.1 Native Serie, Messung im zystischen Tumoranteil 70 4.12.2 Native Serie, Messung im angrenzenden Parenchym 71 4.12.3 Arterielle Serie, Messung im zystischen Tumoranteil 72 4.12.4 Arterielle Serie, Messung im angrenzenden Parenchym 73 4.12.5 Portalvenöse Serie, Messung im zystischen Tumoranteil 74 4.12.6 Portalvenöse Serie, Messung im angrenzenden Parenchym 4.13 Laborparameter CA 19-9 im Serum 76 4.14 Laborparameter - übrige erfasste Werte 77 4.15 Zusätzliche Parameter 79 4.16 Vorschlag für ein Punktesystem zur Einschätzung der Dignität bei IPMN 5 75 80 Diskussion 87 5.1 Maximaler Durchmesser des Pankreashauptgangs 87 5.2 Maximaler Durchmesser der Zyste 88 5.3 Nachweis einer Gallengangsobstruktion 90 5.4 Nachweis von kontrastmittelanreichernden soliden Tumoranteilen und/oder muralen Noduli 91 5.5 Hauptgangtyp versus Seitengangtyp 92 5.6 Nachweis KM-anreichernder Zystenwände 93 5.7 Nachweis einer distalen Pankreasatrophie und Nachweis abrupter Schwankungen der Weite des Pankreashauptgangs 93 5.8 Nachweise einer begleitenden Lymphadenopathie 94 5.9 Nachweis tumoraler Verkalkungen 95 3 5.10 Messung der computertomographischen Dichte (CT-Werte) 96 5.11 Laborparameter CA 19-9 im Serum 97 5.12 Laborparameter - übrige erfasste Werte 98 5.13 Zusätzliche Parameter 98 5.14 Score zur Einschätzung der Dignität bei IPMN 99 5.15 Mögliche Fehlerquellen und Limitationen der Untersuchung 103 6 Zusammenfassung 105 7 Literaturverzeichnis 107 4 Abkürzungsverzeichnis 2D zweidimensional 3D dreidimensional 18FDG 18F-Fluordesoxyglucose A. Arteria Abb. Abbildung ADC Apparent Diffusion Coefficient (scheinbarer Diffusionskoeffizient) ADPKD Autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung AP Alkalische Phosphatase art. arteriell B-Bild Brightness-Bild der Sonographie bzw. beziehungsweise CA 19-9 Carbohydrate-Antigen 19-9 CEA Carcinoembryonales Antigen cm Zentimeter CT Computertomographie DSA Digitale Subtraktionsangiographie ERCP Endoskopisch retrograde Cholangiopankreatikographie et al. und andere EUS Endoskopischer Ultraschall FDG Fluordesoxyglucose FNA Feinnadel-Aspirationsbiopsie FSE Fast Spin Echo GGT Gamma-Glutamyl-Transferase HASTE Half Fourier Acquisition Single Shot Turbo Spin Echo 5 HE Hounsfield-Einheiten HE-Färbung Hämatoxylin-Eosin-Färbung IPMN Intraduktale papillär muzinöse Neoplasie i.S. im Serum ITPN Intraduktale tubulopapilläre Neoplasie Kap. Kapitel KM Kontrastmittel kV Kilovolt l Liter m männlich max. maximal MCN Mucinous Cystic Neoplasm (muzinöse zystische Neoplasie) Min. Minuten MIP Maximum Intensity Projection (maximale Intensitätsprojektion) ml Milliliter mm Millimeter MPD Main Pancreatic Duct (Pankreashauptgang) MPR Multiplanare Rekonstruktion MRCP Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie MRT Magnetresonanztomographie Muc Muzin NPV Negative Predictive Value (negativer Vorhersagewert) Nr. Nummer o.g. oben genannt PET Positronenemissionstomographie PPV Positive Predictive Value (positiver Vorhersagewert) 6 RARE Rapid Aqcuisition with Relaxation Enhancement ROI Region of Interest s Sekunde(n) s. siehe S. Seite SCN Serous Cystic Neoplasm (seröse zystische Neoplasie) SD Standardabweichung SEM Standardfehler des arithmetischen Mittels SPN Solid-pseudopapilläre Neoplasie T1 Spin-Gitter-Relaxation (longitudinale Relaxationszeit T1) T2 Spin-Spin-Relaxation (transversale Relaxationszeit T2) Tab. Tabelle TRUFI True Fast Imaging With Steady Precession U Unit(s) US Ultraschall vgl. vergleiche w weiblich WHO World Health Organization z.B. zum Beispiel > Größer als >> Deutlich größer als < Kleiner als ≥ Größer gleich ≤ Kleiner gleich ± Plus / Minus 7 Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Häufigkeiten exokriner Pankreastumoren 13 Tabelle 2: IPMN-Subtypen 16 Tabelle 3: Immunhistochemische Profile der IPMN-Subtypen 16 Tabelle 4: Charakteristika zystischer Pankreasläsionen 32 Tabelle 5: CT/MRT-Charakteristika zystischer Pankreasläsionen 43 Tabelle 6: Geschlechterverteilung der Gruppen des Patientenkollektivs 50 Tabelle 7: CT-Untersuchungsprotokoll 53 Tabelle 8: Übersicht Patientencharakteristika 57 Tabelle 9: Kenngrößen für Messwerte zwischen 5 und 10 mm Pankreasgangweite für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms 59 Tabelle 10: Kenngrößen für Messwerte > 10 mm Pankreasgangweite für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms 59 Tabelle 11: Kenngrößen für den Parameter "Nachweis einer Gallengangsobstruktion" für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms 61 Tabelle 12: Kenngrößen für den Parameter "Nachweis solider Tumoranteile" für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms 63 Tabelle 13: Kenngrößen für den Parameter "Beteiligung des Pankreashauptgangs" für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms 64 Tabelle 14: Kenngrößen für den Parameter "Nachweis KManreichernder Zystenwände" für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms 65 Tabelle 15: Kenngrößen für den Parameter "Nachweis einer Lymphadenopathie" für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms 67 Tabelle 16: Kenngrößen für den Parameter "Nachweis einer abrupten Schwankung der Pankreasgangweite" für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms 68 8 Tabelle 17: Kenngrößen für den Parameter "Messung der CT-Werte im zystischen Tumoranteil" für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms 71 Tabelle 18: Kenngrößen für den Parameter „Messung der CT-Werte im angrenzenden Parenchym in der portalvenösen Serie“ für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms 76 Tabelle 19: Kenngrößen für den Laborparameter CA 19-9 für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms 77 Tabelle 20: Score zur Einschätzung der Dignität von IPMN 82 Tabelle 21: Kenngrößen für einen Score von < 3 Punkten für den Nachweis eines IPMN-Adenoms 83 Tabelle 22: Kenngrößen für einen Score von < 3 Punkten für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms 83 Tabelle 23: Kenngrößen für einen Score von ≥ 2 Punkten für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms 83 Tabelle 24: Kenngrößen für einen Score von ≥ 3 Punkten für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms 84 Tabelle 25: Kenngrößen für einen Score von ≥ 4 Punkten für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms 84 Tabelle 26: Kenngrößen für einen Score von ≥ 5 Punkten für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms 84 Tabelle 27: Kenngrößen für einen Score von ≥ 6 Punkten für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms 84 Tabelle 28: Verteilung der untersuchten Patienten nach analog Tab. 20 ermitteltem Score 86 9 Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Foto eines Resektats bei IPMN-Adenom 19 Abbildung 2: Foto eines Operationspräparats bei IPMN-Karzinom 19 Abbildung 3: Histologisches Präparat eines IPMN-Adenoms 20 Abbildung 4: Histologisches Präparat eines IPMN-Karzinoms 20 Abbildung 5: Bildgebung eines IPMN-Adenoms 21 Abbildung 6: Bildgebung eines IPMN-Karzinoms 22 Abbildung 7: Bildgebung eines serösen Zystadenoms 23 Abbildung 8: Foto eines Operationspräparats eines serösen Zystadenoms Abbildung 9: Bildgebung eines muzinösen Zystadenoms 23 25 Abbildung 10: Foto eines Operationspräparats eines muzinösen Zystadenoms 25 Abbildung 11: Foto des Operationspräparats aus Abb. 10 mit eröffneter Zyste Abbildung 12: Bildgebung einer solid-pseudopapillären Neoplasie 26 27 Abbildung 13: Foto eines Operationspräparats einer solid-pseudopapillären Neoplasie 28 Abbildung 14: Bildgebung einer Pankreaspseudozyste 30 Abbildung 15: Geschlechterverteilung des Patientenkollektivs 50 Abbildung 16: Streudiagramm zum Vergleich der Gangweiten des Pankreashauptgangs bei malignen und benignen IPMN 59 Abbildung 17: Streudiagramm zum Vergleich der Zystengröße bei malignen und benignen IPMN 60 Abbildung 18: Vergleich des Auftretens einer Gallengangsobstruktion bei Patienten mit maligner und benigner IPMN 61 Abbildung 19: Vergleich des Auftretens von soliden Tumoranteilen bei Patienten mit maligner und benigner IPMN 62 Abbildung 20: Vergleich des Auftretens einer Beteiligung des Pankreashauptgangs bei Patienten mit maligner und benigner IPMN 64 Abbildung 21: Vergleich des Auftretens von KM-anreichernden Zystenwänden bei Patienten mit maligner und benigner IPMN 65 10 Abbildung 22: Vergleich des Auftretens einer distalen Pankreasatrophie bei Patienten mit maligner und benigner IPMN 66 Abbildung 23: Vergleich des Auftretens einer Lymphadenopathie bei Patienten mit maligner und benigner IPMN 67 Abbildung 24: Vergleich des Auftretens einer abrupten Schwankung der Pankreasgangweite bei Patienten mit maligner und benigner IPMN 68 Abbildung 25: Vergleich des Auftretens von tumoralen Verkalkungen bei Patienten mit maligner und benigner IPMN 69 Abbildung 26: Streudiagramm zur Darstellung der Messung der CT-Werte im zystischen Tumoranteil in der nativen Serie 70 Abbildung 27: Streudiagramm zur Darstellung der Messung der CT-Werte im zystischen Tumoranteil in der nativen Serie unter Weglassen eines Ausreißerwertes in der Karzinomgruppe 71 Abbildung 28: Streudiagramm zur Darstellung der Messung der CT-Werte im angrenzenden Parenchym in der nativen Serie 72 Abbildung 29: Streudiagramm zur Darstellung der Messung der CT-Werte im zystischen Tumoranteil in der arteriellen Serie 73 Abbildung 30: Streudiagramm zur Darstellung der Messung der CT-Werte im angrenzenden Parenchym in der arteriellen Serie 74 Abbildung 31: Streudiagramm zur Darstellung der Messung der CT-Werte im zystischen Tumoranteil in der portalvenösen Serie 75 Abbildung 32: Streudiagramm zur Darstellung der Messung der CT-Werte im angrenzenden Parenchym in der portalvenösen Serie 76 Abbildung 33: Streudiagramm zum Vergleich des Laborparameters CA 19-9 im Serum bei malignen und benignen IPMN 77 Abbildung 34: Streudiagramme zum Vergleich der übrigen erhobenen Laborparameter bei malignen und benignen IPMN 78 11 Abbildung 35: Vergleich des Auftretens eines behandlungsbedürftigen Diabetes mellitus bei Entlassung bei Patienten mit maligner und benigner IPMN 79 Abbildung 36: Vergleich des Auftretens einer behandlungsbedürftigen exokrinen Pankreasinsuffizienz bei Entlassung bei Patienten mit maligner und benigner IPMN 80 Abbildung 37: Verteilung der Patienten aus den untersuchten Studiengruppen auf die erreichten Scorewerte 85 Abbildung 38: Vergleich der Verteilung der Patienten mit malignen und benignen IPMN auf die Spannen der Scores von < 3 und ≥ 3 Punkte 86 Abbildung 39: Streudiagramm zum Vergleich der Zystengröße bei malignen und benignen IPMN unter Weglassen der Ausreißerwerte für Adenom 89 12 1 Einleitung 1.1 Vorbemerkung Tumoren des Pankreas können phänotypisch anhand ihrer Zelllinie eingeteilt werden. Man unterscheidet duktale, azinäre und endokrine Neoplasien. Mit Abstand am häufigsten findet sich das duktale Adenokarzinom. Weit weniger häufig sind zystische Tumoren anzutreffen. Die intraduktale papillär muzinöse Neoplasie (IPMN) macht nur etwa 2 % aller Tumoren des Pankreas aus (Klöppel and Lüttges, 2004). Tab. 1: Häufigkeiten exokriner Pankreastumoren Tumor Häufigkeit Benigne Seröses Zystadenom 1% Maligne Duktales Adenokarzinom 92 % IPMN 2% Muzinöse zystische Neoplasie (muzinöses 1% Zystadenokarzinom) Azinuszellkarzinom 1% Andere 3% nach: Klöppel et al., 2004 Trotzdem haben zystische Tumoren in den letzten Jahren besondere Bedeutung erlangt, da gerade bei diesen Krankheitsbildern ein komplexes klinisches Management erforderlich ist. Die zunehmende Verbreitung von schichtbildgebenden Verfahren, insbesondere der CT, hat den oft zufälligen Nachweis zystischer Pankreasläsionen erhöht. In etwa 1,2 % aller CTUntersuchungen des Abdomens finden sich als Zufallsbefunde zystische Läsionen des Pankreas (Spinelli et al., 2004). In einer Studie zur Detektion von Zufallsbefunden zystischer Pankreasläsionen mittels der MRT fanden sich 2011 ebensolche bei 66 der 2803 (2,4 %) untersuchten Patienten, wobei sich eine Zunahme der Inzidenz mit dem Alter aufzeigen ließ (Jong et al., 2010). Die weitaus häufigsten dieser Veränderungen 13 sind gutartiger Natur, hier bilden insbesondere Pankreaspseudozysten den Großteil. Die diagnostische Herausforderung besteht darin, die Patienten mit potentiell malignen Erkrankungen im Frühstadium zu identifizieren und somit rechtzeitig kurativ operativ behandeln zu können. Die intraduktalen papillär muzinösen Neoplasien (IPMN) wurden 1996 erstmalig als eigene Entität in die WHO-Klassifikation aufgenommen (Klöppel et al., 1996). Seitdem wird auch zwischen den muzinösen zystischen Neoplasien (MCN), auf die unter 1.4.2 „Differentialdiagnosen der IPMN“ in dieser Arbeit näher eingegangen wird, und den IPMN unterschieden. Die IPMN werden zunehmend, auch aufgrund verbreiteter Verwendung schichtbildgebender Verfahren, diagnostiziert (Belyaev et al., 2008) und stellen eine besondere Herausforderung an die klinische Diagnostik, das Management und das Follow-up bei nicht operierten Patienten, die diese Diagnose häufig und zunehmend als zufällige Nebendiagnose erhalten, dar (Baiocchi et al., 2013). Mittlerweile zählen IPMN mit einer Frequenz von 20 - 25 % der zystischen Pankreasläsionen zu den häufigsten zystischen Pankreastumoren. Sie sind meist im Pankreaskopf lokalisiert (70 - 80 %) und betreffen beide Geschlechter etwa gleich häufig (Schlitter und Esposito, 2012). Der klinische Verlauf kann oft lange asymptomatisch bleiben. Auffällig werden die Patienten z.B. durch akute oder auch chronisch-rezidivierende Pankreatitiden. Andere Auffälligkeiten können eine Erhöhung der Amylase im Serum, Steatorrhoe, Entwicklung eines Diabetes mellitus oder Gewichtsverlust sein. IPMN sind Tumoren, die vom duktalen Epithel ausgehen. Es finden sich neoplastische, muzinproduzierende Zellen in einem papillären Muster. Analog zur Adenom-Karzinom-Sequenz bei kolorektalen Tumoren zeigt sich auch hier eine Progression des Dysplasiegrades, beginnend vom IPMN-Adenom über das Borderline-IPMN mit Dysplasien, das Carcinoma in situ bis hin zum IPMNKarzinom. Sohn und Mitarbeiter fanden in ihren Untersuchungen eine Zeitspanne zwischen der Diagnose eines IPMN-Adenoms bis zum invasiven IPMNKarzinom von etwa fünf Jahren (Sohn et al., 2004). 14 Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung zeigen sich histologische Zeichen der Malignität bereits bei 61,6 % und Invasivität bei 43,1 %; die 5-JahresÜberlebensrate beträgt bei malignen IPMN 31 - 54 % (Tanaka et al., 2012). Nach der aktuellen WHO-Klassifikation von 2010 werden IPMN eingeteilt nach gering-, mäßig- und hochgradiger Dysplasie sowie nach Assoziation mit einem invasiven Karzinom. Neu aufgenommen wurde zudem eine Variante des IPMN, die intraduktale tubulopapilläre Neoplasie (ITPN), die sich durch ihr tubuläres Wachstumsmuster von den übrigen IPMN unterscheidet (Lüttges, 2011). 1.2 Einteilung IPMN 1.2.1 Einteilung nach Gangtyp und Histologie IPMN vom Hauptgangtyp („main duct type“) sind Neoplasien, die im Ductus pancreaticus auftreten. Man findet sie häufiger im Pankreaskopf. Sie zeigen eine kräftige Muzinproduktion, die zur Verlegung und konsekutivem Aufstau des Pankreasgangs und dadurch bedingt akuter oder chronisch-rezidivierender Pankreatitis führen kann. Sie sind im Vergleich zum weiter unten beschriebenen Seitengangtyp mit höherer Wahrscheinlichkeit maligne und zeigen mit einer Frequenz von etwa 48 - 64 % das Vorhandensein eines invasiven Karzinoms. Die IPMN vom Hauptgangtyp kann histologisch und immunhistochemisch in drei Subtypen eingeteilt werden: den intestinalen, den pankreatobiliären und den onkozytären Typ. Von klinischer Bedeutung ist dies, da sich die Häufigkeit assoziierter Karzinome unterscheidet, wobei hier der pankreatobiliäre Subtyp die höchste Assoziation zu malignen Tumoren hat. Dies spiegelt sich auch in der nach Subtyp differenzierten 5-Jahres-Überlebensrate wider – siehe Tab. 2: IPMN-Subtypen. 15 Tab. 2: IPMN-Subtypen IPMN-Lokalisation Histologischer Subtyp Assoziierte 5-Jahres- Karzinome Überleben Seitengang Gastrischer Typ 6,4 % 94 % Hauptgang Intestinaler Typ 34 % 88 % Onkozytärer Typ 25 % 84 % Pankreatobiliärer Typ 58 % 52 % nach: Furukawa et al., 2011 Diese Subtypen werden histomorphologisch nach dem Muster der Papillen und immunhistochemisch nach der Expression der Muzine Muc1, Muc2 und Muc5AC sowie des intestinalen Transkriptionsmarkers Cdx2 unterschieden – siehe Tab. 3.: Immunhistochemische Profile der IPMN-Subtypen (Schlitter und Esposito, 2012). Tab. 3: Immunhistochemische Profile der IPMN-Subtypen IPMN- Histologischer Muc1 Muc2 Muc5AC Lokalisation Subtyp Seitengang Gastrischer Typ - - + Hauptgang Intestinaler Typ - + + Pankreatobiliärer + - + + Nur in Nur in Becherzellen Becherzellen Weitere Marker Cdx2 + Typ Onkozytärer Typ Muc6 + nach: Schlitter und Esposito, 2012 Die IPMN vom Seitengangtyp („branch duct type“) ist mit etwa 40 - 48 % der häufigste Subtyp (Crippa et al., 2010). Sie geht von kleineren sekundären Gängen aus und tritt eher in der Peripherie des Pankreaskopfes (Processus uncinatus) auf. Im Vergleich zum Hauptgangtyp kommt es seltener zur Dilatation des Ductus pancreaticus und somit auch seltener zu assoziierten Pankreatitiden. IPMN vom Seitengangtyp können in bis zu 30 - 40 % multifokal vorkommen, dies gehäuft bei Patienten mit familiärer Pankreaskarzinombelastung. Histologisch werden sie als IPMN vom gastrischen Typ klassifiziert. Im Vergleich zu den Hauptgang-IPMN weisen sie 16 eine geringere Assoziation zu Karzinomen auf, diese wird mit etwa 10 - 20 % angegeben (Schlitter und Esposito, 2012). Wenn sowohl der Hauptgang als auch Nebenäste erweitert sind, ist davon auszugehen, dass es sich hierbei um eine primäre IPMN des Hauptgangs handelt, die sich in Nebenäste ausbreiten kann. Der sogenannte Mischtyp muss somit dem Hauptgangtyp zugeordnet werden (Brambs und Juchems, 2012; Mayerle et al., 2012). 1.2.2 Klinische Gesichtspunkte und Konsequenzen Die entscheidende Frage nach der Diagnose einer IPMN-verdächtigen Pankreasläsion im klinischen Alltag ist, ob, wann und wie behandelt werden muss oder ob ein beobachtendes Vorgehen angezeigt ist. Dies ist von umso größerer Bedeutung, als dass die Differentialdiagnose zystischer Pankreasveränderungen anhand klinisch praktikabler und nichtinvasiver diagnostischer Maßnahmen schwierig ist. 2006 wurden von Tanaka und Mitarbeitern für die International Association of Pancreatology Konsensus-Richtlinien zum Management von IPMN und MCN des Pankreas herausgegeben, in der englischsprachigen Literatur bekannt unter dem Namen „Sendai Consensus Guidelines“ (Tanaka et al., 2006). Die Empfehlungen im Überblick: - IPMN vom Hauptgangtyp und gemischten Typ sollen aufgrund des erhöhten Malignitätsrisikos generell reseziert werden. - Bei IPMN vom Seitengangtyp ist aufgrund des wesentlich weniger aggressiven Verhaltens eine Beobachtung gerechtfertigt. - Bei Auftreten klinischer Symptomatik besteht die Indikation zur Resektion. - Ob eine primäre Resektion von Seitengang-IPMN ab einer Größe von > 30 mm oder beim Auftreten muraler Noduli sinnvoll ist, muss anhand weiterer Studien entschieden werden. - Aufgrund der zu erwartenden Entwicklung zum malignen Tumor sollen alle MCN primär reseziert werden. Diese Empfehlungen wurden 2012 überarbeitet. In der aktuellen Version wird die Schwelle der möglichen Malignität der Gangdilatation auf 5 mm erniedrigt; 17 zuvor wurde eine Dilatation von > 10 mm als malignitätsverdächtig gewertet. Zudem werden als hochmalignitätsverdächtige Befunde ("high-risk stigmata") der Nachweis solider Tumoranteile mit KM-Anreicherung und die Obstruktion des Gallengangsystems gewertet. Als sogenannte besorgniserregende Merkmale ("worrisome features") werden die Zystengröße von > 30 mm, verdickte und anreichernde Zystenwände, nicht anreichernde murale Noduli, Dilatation des Pankreasgangs von 5 - 9 mm, distale Pankreasatrophie, Lymphadenopathie oder abrupte Kalibersprünge des Pankreasgangs genannt. Die Empfehlung zur Resektion der Hauptgang-IPMN bleibt aufgrund der hohen Malignitätsrate zum Zeitpunkt der Diagnosestellung und der niedrigen 5-JahresÜberlebensrate bei Nachweis von Malignität bestehen. Die 2006 noch nicht sichere Empfehlung zur Haltung bei Seitengang-IPMN wurde nun klarer formuliert: beim Vorhandensein von besorgniserregenden Merkmalen oder hochmalignitätsverdächtigen Zeichen ist die Indikation zur Resektion gegeben. Eine Seitengang-IPMN ohne diese Veränderungen kann auch bei einer Größe von > 30 mm zunächst im Verlauf kontrolliert werden (Tanaka et al., 2012). 1.3 Erscheinungsbild der intraduktalen papillär muzinösen Neoplasie (IPMN) 1.3.1 Makroskopie IPMN erscheinen intraoperativ als zystische Formationen und präsentieren nach Eröffnung eine schleimige muzinöse Masse, deren fehlender Abfluss den zystischen Tumoranteil mitbedingt, s. Abb. 1 und Abb. 2. 18 Abb. 1: Foto eines Resektats bei IPMN-Adenom (Pfeil Schnittfläche) [Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Uhl, Chirurgische Klinik St. Josef-Hospital Bochum] Abb. 2: Foto eines Operationspräparats bei IPMN-Karzinom (Pfeil) [Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Uhl, Chirurgische Klinik St. Josef-Hospital Bochum] 19 1.3.2 Mikroskopie Abb. 3: Histologisches Präparat eines IPMN-Adenoms (HE-Färbung) [Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Tannapfel, Institut für Pathologie der RuhrUniversität Bochum] Abb. 4: Histologisches Präparat eines IPMN-Karzinoms (HE-Färbung) [Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Tannapfel, Institut für Pathologie der RuhrUniversität Bochum] 20 1.3.3 Radiologische Bildgebung Abb. 5: Bildgebung eines IPMN-Adenoms vom Seitengangtyp der Pankreascauda (Pfeile) bei einem 61-jährigen Patienten (A) Axiale, kontrastverstärkte CT in arterieller Phase (B) Koronar reformatierte, kontrastverstärkte CT in arterieller Phase (C) Axiale, native MRT (T2-HASTE) (D) Koronare, native MRT (T2-TRUFI) (E) 3D-Rekonstruktion einer MRCP, MIP-Darstellung 21 Abb. 6: Bildgebung eines IPMN-Karzinoms des Pankreaskorpus (Pfeile) vom Hauptgangtyp bei einem 61-jährigen Patienten (A) Axiale, kontrastverstärkte CT in arterieller Phase (B) Koronar reformatierte, kontrastverstärkte CT in portalvenöser Phase (C) Axiale, kontrastverstärkte CT in arterieller Phase (D) 3D-Rekonstruktion einer MRCP, MIP-Darstellung (E) Koronare, native MRT (T2-TRUFI) (F) Axiale, native MRT (T2-HASTE) 1.4 Differentialdiagnosen zystischer Pankreastumoren 1.4.1 Seröses Zystadenom, seröse zystische Neoplasie (SCN) Seröse Zystadenome treten am häufigsten bei älteren Frauen mit einem Altersmedian von etwa 60 - 70 Jahren auf. Sie können in allen Regionen des Pankreas auftreten (Jong et al., 2012). Das typische Erscheinungsbild ist mikrozystisch. Die Größe beträgt bis zu 25 cm, es finden sich multiple kleine Zysten von 1 - 20 mm Durchmesser, die wabenartig durch Septen voneinander getrennt sind (Balci and Semelka, 2001). Häufig findet sich eine zentrale, oft sternförmige Narbe, die eine Verkalkung aufweisen kann. Der Inhalt ist typischerweise klar und wässrig. Eine Verbindung zum Pankreasgangsystem findet sich nicht (Procacci et al., 1997). 22 Abb. 7: Bildgebung eines serösen Zystadenoms des Pankreas (Pfeile) mit zentraler Narbe und Verkalkung bei einer 60–jährigen Patienten (A) Axiale, kontrastverstärkte CT in arterieller Phase (B) Koronar reformatierte, kontrastverstärkte CT in arterieller Phase (C) DSA mit Injektion in die A. gastroduodenalis (D) Axiale, native MRT (T2-HASTE) (E) Koronare, native MRT (T2-TRUFI) (F) 3D-Rekonstruktion einer MRCP, MIP-Darstellung Abb. 8: Foto eines Operationspräparats eines serösen Zystadenoms (Pfeil; Patientin aus Abb. 7) [Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Uhl, Chirurgische Klinik St. Josef-Hospital Bochum] 23 Seltenere Erscheinungsformen sind oligozystisch, die dann leicht mit Pseudozysten, makrozystischen muzinösen Zystadenomen oder SeitengangIPMN verwechselt werden können (Chatelain et al., 2002). Es existieren Fallberichte über maligne seröse zystische Neoplasmen (Matsumoto et al., 2005; King et al., 2009). Dennoch ist gängiger Konsens, dass das seröse Zystadenom in der Regel nur geringes malignes Potenzial hat. Seit 1978 gibt es etwa 25 Fallberichte über maligne Entartungen des serösen Zystadenoms (Mayerle et al., 2012). Daher ist das übliche Vorgehen bei nicht symptomatischen serösen Zystadenomen konservativ. Ein chirurgisches Vorgehen kommt bei symptomatischen Patienten infrage, bei dem Verdacht auf Invasivität oder Metastasen (in den seltenen Fällen des serösen Zystadenokarzinoms) oder wenn eine sichere diagnostische Abgrenzbarkeit zu muzinösen Neoplasien nicht gelingt. 1.4.2 Muzinöses Zystadenom, muzinöse zystische Neoplasie (MCN) Muzinöse zystische Neoplasien (MCN) treten in der weit überwiegenden Anzahl der Fälle (> 95 %) bei Frauen auf, am häufigsten im einem Lebensalter von 40 - 60 Jahren. Die bevorzugte Lokalisation ist der Pankreaskorpus / -schwanz (um 95 %). Im Gegensatz zu den SCN ist das typische Erscheinungsbild makrozystisch. Oft findet sich eine Septierung innerhalb der zystischen Formationen. In der Peripherie können dünne exzentrische Verkalkungen vorhanden sein. Eine Verbindung zum Gangsystem des Pankreas findet sich im Gegensatz zu den IPMN nicht. Charakteristisch ist das Vorhandensein von zellreichem ovarartigem subepithelialem Stroma. Der Inhalt ist typischerweise viskös und klar. Das histopathologische Erscheinungsbild reicht von benigne (muzinöses Zystadenom) über Borderline - muzinöse zystische Neoplasmen (Carcinoma in situ) bis zum invasiven muzinösen Zystadenokarzinom. Bei somit bestehendem malignen Potential, wobei der Grad der eventuell zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits vorhanden Malignität individuell nicht sicher einzuschätzen ist, ist das empfohlene Vorgehen primär chirurgisch (Sakorafas et al., 2011; Tanaka et al., 2012). 24 Abb. 9: Bildgebung eines muzinösen Zystadenoms des Pankreas (Pfeile) bei einer 57–jährigen Patientin (A) Axiale, kontrastverstärkte CT in portalvenöser Phase (B) Koronar reformatierte, kontrastverstärkte CT in portalvenöser Phase (C) Axiale, native MRT (T2-HASTE) (D) Koronare, native MRT (T2-TRUFI) (E) 3D-Rekonstruktion einer MRCP, MIP-Darstellung Abb. 10: Foto eines Operationspräparats eines muzinöses Zystadenoms (Pfeil; Pankreaslinksresektat mit Milz; Patientin aus Abb. 9) [Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Uhl, Chirurgische Klinik St. Josef-Hospital Bochum] 25 Abb. 11: Foto des Operationspräparats aus Abb. 10 mit eröffneter Zyste und Erkennbarkeit des muzinösen Inhalts (Pfeil) [Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Uhl, Chirurgische Klinik St. Josef-Hospital Bochum] 1.4.3 Solid-pseudopapilläre Neoplasie (SPN) Erstmals wurden solide pseudopapilläre Tumoren 1959 von Frantz bei drei Patientinnen, die zuvor als nicht funktionstüchtige Inselzell-Tumoren fehldiagnostiziert worden waren, als neue Entität beschrieben (Frantz, 1959). Diese Tumoren wurden 1996 von der WHO als exokrine Pankreastumoren unter dem Namen solid-pseudopapillärer Tumor definiert (Klöppel et al., 1996; Papavramidis and Papavramidis, 2005). Ältere Synonyme sind „Frantz-Tumor“, „solid-zystischer Pankreastumor“ oder „papillär-zystischer Tumor“ und andere. Insgesamt sind sie sehr seltene Pankreasläsionen, die nur für etwa 1 - 2 % aller Pankreastumoren verantwortlich zu machen sind (Reddy and Wolfgang, 2009). Hauptsächlich treten sie bei jüngeren Frauen in einem Lebensalter von etwa 20 - 30 Jahren auf. In einer älteren Literaturrecherche von Mao und Mitarbeitern wurde das mittlere Lebensalter mit 23,9 Jahren angegeben, das Verhältnis von erkrankten Frauen zu Männern betrug 9,5 : 1. Bei den seltenen 26 Erkrankungsfällen bei Männern oder älteren Patientinnen scheint die Erkrankung aggressiver zu verlaufen (Mao et al., 1995). Insgesamt sind jedoch nur wenige Fälle über ein Auftreten bei Kindern (Matos et al., 2009), Männern und älteren Personen (Seo et al., 2006) beschrieben worden. Nur in wenigen Fällen werden die Tumoren symptomatisch, und dann finden sich lediglich sehr unspezifische abdominelle Beschwerden. Häufig handelt es sich bei der Diagnose eines partiell zystischen Pankreastumors um eine Zufallsdiagnose. Die SPN können überall im Pankreasparenchym auftreten und zeigen keine lokale Bevorzugung. Aufgrund ihres zwar niedrigen, aber bestehenden malignen Potentials besteht das empfohlene Vorgehen in einer organsparenden chirurgischen Resektion und anschließenden Verlaufskontrollen (Chakhachiro and Zaatari, 2009). Abb. 12: Bildgebung einer solid-pseudopapillären Neoplasie des Pankreas (Pfeile) bei einer 42–jährigen Patientin (A) Axiale, kontrastverstärkte CT in arterieller Phase (B) Koronar reformatierte, kontrastverstärkte CT in portalvenöser Phase (C) Axiale, native MRT (T2-HASTE) (D) Koronare, native MRT (T2-TRUFI) (E) 3D-Rekonstruktion einer MRCP, MIP-Darstellung 27 Abb. 13: Foto eines Operationspräparats einer solid-pseudopapillären Neoplasie (Pfeil; Patientin aus Abb. 12) [Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Uhl, Chirurgische Klinik St. Josef-Hospital Bochum] 1.4.4 Pseudozysten Pseudozysten sind die insgesamt häufigsten zystischen Veränderungen des Pankreas mit einem Anteil von ca. 75 - 80 %. Pseudozysten entstehen in aller Regel nach akuter und/oder chronischer Pankreatitis oder nach Pankreastrauma. Sie sind mit einer reich an Amylase nachweisbaren und Debris-haltigen Flüssigkeit ausgefüllte Hohlräume, die, im Gegensatz zu den „echten“ Zysten, nicht mit Epithel ausgekleidet sind. Ihre „Pseudokapsel“ besteht aus einer bindegewebigen oder granulationsgewebigen Zone, die sich im Postakutstadium nach etwa 4 - 6 Wochen ausbildet. Eine Verbindung zum Gangsystem besteht entweder direkt oder über das Pankreasparenchym. Hervorgerufen werden sie durch Arrosion des Pankreasgangsystems im Rahmen der Grunderkrankung, z.B. durch Nekrosen. Hierdurch kommt es zu einer Extravasation von Pankreassekret (Habashi and Draganov, 2009). Bildmorphologisch zeigen Pseudozysten im Rahmen einer chronischen Pankreatitis typische Charakteristika wie das Nebeneinander von Gangstrikturen und –erweiterungen, grobschollige intraduktale Konkremente 28 und eine Parenchymatrophie. Hierüber und über die Anamnese der stattgehabten oder chronischen Pankreatitis können Pseudozysten von IPMN abgegrenzt werden (Brambs und Juchems, 2012). Pankreaspseudozysten können neben der typischen intra- / peripankreatischen Lage auch komplett extrapankreatisch lokalisiert sein. Die Therapieindikation wird durch individuelle Beurteilung gestellt. Als gängige Therapieindikation gelten Komplikationen wie: - Kompression größerer Gefäße - Kompression von Magen oder Duodenum - Einengung des Ductus hepatocholedochus mit Cholestase - Vorliegen einer eingebluteten oder infizierten Pseudozyste - Auftreten einer pankreatikopleuralen Fistel Auch bei symptomatischen Pseudozysten, etwa evident durch Völlegefühl, Erbrechen, Übelkeit oder Schmerzen kann eine Behandlungsindikation gegeben sein. Eine relative Therapieindikation besteht bei einer unveränderten oder progredienten Größe von mehr als 4 cm über einen Zeitraum von mehr als sechs Wochen. Bei chronischer Pankreatitis mit Pankreasganganomalien oder Pankreasgangsteinen ist ebenfalls eine relative Indikation zur Therapie gegeben, da hier die Rate an spontanen Rückbildungen nur gering ist. Therapieoptionen sind die Drainage (intern, z.B. transgastral oder extern, z.B. perkutan) oder die chirurgische Behandlung mittels (z. B. laparoskopischer) Operation mit Inzision, Resektion und chirurgischer Zystendrainage, z.B. Pseudozystojejunostomie (Lerch et al., 2009). 29 Abb. 14: Bildgebung einer histologisch gesicherten Pseudozyste des Pankreas (Pfeile) bei einer 26–jährigen Patientin (A) Axiale, kontrastverstärkte CT in portalvenöser Phase (B) Koronar reformatierte, kontrastverstärkte CT in portalvenöser Phase (C) Axiale, native MRT (T2-BLADE) (D) Koronare, native MRT (T2-HASTE) (E) 3D-Rekonstruktion einer MRCP, MIP-Darstellung 1.4.5 1.4.5.1 Andere zystische Läsionen des Pankreas Dysontogenetische Zysten Dysontogenetische Zysten sind, im Gegensatz zu Pseudozysten, „echte“ mit Epithel ausgekleidete Zysten. Sie kommen insgesamt sehr selten vor und treten als kongenitale Zysten gehäuft in Zusammenhang mit Zystenleber und/oder Zystennieren oder bei der Hippel-Lindau-Erkrankung auf. Diese Zysten machen meist unter einer bestimmten Größe keine Symptome und werden üblicherweise als Zufallsbefund entdeckt. Sie beeinträchtigen das Pankreasparenchym außer durch Verdrängung nicht und haben keine Verbindung zum Gangsystem. Ihr Inhalt ist wässrig und weist keine Pankreasenzyme auf. Eine chirurgische Therapie sollte bei Zysten > 3 cm erwogen werden, um die Möglichkeit des Größenwachstums und um die mögliche Differentialdiagnose einer zystischen Neoplasie definitiv auszuschließen (Carboni et al., 2009). 30 1.4.5.2 Retentionszysten Retentionszysten sind mit duktalem Epithel ausgekleidet und entstehen durch eine Gangerweiterung, verursacht durch eine Obstruktion im Pankreashauptoder -seitengang, z.B. auf dem Boden entzündlicher Veränderungen. Sie sind bildmorphologisch leicht mit IPMN zu verwechseln (Ren et al., 2013). 1.4.5.3 Lymphoepitheliale Zysten Lymphoepitheliale Zysten sind sehr selten auftretende zystische Pankreasläsionen. So sind bis 2012 in der englischsprachigen Literatur nur ca. 90 Fälle beschrieben worden. Vom Erscheinungsbild können sie sowohl Pseudozysten als auch zystische Neoplasien imitieren. Sie sind mono- oder multilokulär und werden von subepithelialem nicht-neoplastischem lymphoiden Gewebe umgeben. Ein malignes Potential besteht nicht (Domen et al., 2012). 1.4.5.4 Sonstige Ursachen zystischer Pankreasläsionen Diese beinhalten: - Zystische Fibrose - Autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) - Pankreatischer Abszess - Hydatidenzysten - Duplikationszysten des Magens / Duodenums - Zystische Varianten von soliden Tumoren: o Zystisches Teratom o Zystisches duktales Adenokarzinom o Zystische neuroendokrine Tumoren o Zystische Metastasen (Jani et al., 2011) 31 Tab. 4: Charakteristika zystischer Pankreasläsionen IPMN Seröses Muzinöses Solid-pseudo- Zystadenom Zystadenom papillärer Pseudozyste Tumor Ge- w=m w>m w >> m w >> m w=m 20 - 35 % 30 - 40 % 10 - 45 % < 10 % Kein Tumor schlechterverteilung Ungefährer Anteil an (> 70 % aller zystischen zystischen Tumoren Pankreasläsionen) Typisches 60 - 70 60 - 70 40 - 60 20 - 30 Alter bei Altersunabhängig Diagnosestellung Zysten- Viskös, klar inhalt Dünnflüssig, Viskös, klar klar Dünnflüssig, Dünnflüssig, blutig dunkel Typische Pankreaskopf, / Keine Pankreaskorpus Keine typische Keine typische Loka- Proc. uncinatus typische und -schwanz Lokalisation Lokalisation Hauptgang- / Lokalisation lisation Seitengangtyp Symp- Kleine Tumore: Häufig Schmerzen, Abhängig von Abhängig von tomatik asymptomatisch asymp- Inappetenz, Größe und Größe und Große Tumore: tomatisch Gewichts- Lokalisation Lokalisation, Klinische abnahme meist nach Zeichen der akuter oder bei Pankreatitis chron. Pankreatitis Morphologie Dilatation des Mikrozystisch, Makrozystisch, Gemischt solide Verdickte Pankreasgangs, seltener verdickte Wand, / flüssig; Wand, mikro- mikro- oder oligozystisch Septierungen Einblutungen bis makrozystisch Biochemische makrozystisch CEA: erhöht CEA: nicht CEA: erhöht CEA: erniedrigt CEA: nicht Amylase: erhöht erhöht Amylase: nicht Amylase: erhöht Amylase: erhöht erhöht Amylase: erhöht Ja Ja Nein Marker im Zysten- nicht erhöht inhalt Malignes Potential Ja In der Regel nein 32 1.5 Bildgebende Verfahren 1.5.1 Computertomographie (CT) Die Computertomographie ist weiterhin die am häufigsten verwendete bildgebende Modalität zur Beurteilung des Pankreas und seiner Tumoren. Klinisch etabliert und mittlerweile weit verbreitet ist die Mehrschicht- (Multislice-) oder Multidetektor-Computertomographie mit Scannern, die in einem Untersuchungsschritt gleichzeitig viele Schichten auslesen können. Die Aufnahmezeit wird verkürzt und die Ortsauflösung kann erhöht werden. Zudem können so isotrope Voxel gewonnen werden, was die Rekonstruktion in jeder beliebigen Raumrichtung im Rahmen von multiplanaren Rekonstruktionen (MPR) erlaubt. Auch gekrümmte, z.B. entlang anatomischer Strukturen orientierte Rekonstruktionen sind möglich (Grenacher und Klauß, 2009). Die sichere Abgrenzung von IPMN zu anderen zystischen Pankreasläsionen allein mittels der CT ist bei eindeutigen Befunden möglich, in der alltäglichen Routine aber oft schwierig, in vielen Fällen sogar unmöglich. Bereits 2005 wurden CT-morphologisch nachweisbare Veränderungen gesucht, die zwischen benignen und malignen IPMN differenzieren sollten. Als mit erhöhter Malignität vergesellschaftete Pathologien wurden gefunden: - Hauptgangbeteiligung - „Ausgeprägte“ Erweiterung des Ductus pancreaticus - Diffuse oder multifokale Beteiligung - Vorhandensein großer (> 3 mm) muraler Noduli - Vorhandensein solider Tumormassen - Größere Ausdehnung des IPMN - Kalzifizierte intraluminale Strukturen - Obstruktion des Ductus choledochus (Kawamoto et al., 2005) 2008 wurden von einer japanischen Arbeitsgruppe retrospektiv bei chirurgisch behandelten Patienten mit der postoperativ histopathologisch gesicherten Diagnose IPMN das präoperativ angefertigte Abdomen-CT in Hinblick auf Veränderungen, die mit der Wahrscheinlichkeit des Vorliegens eines invasiven Karzinoms korrelieren, ausgewertet. Hier ließen sich CT-morphologisch 33 nachweisbare Aspekte erkennen, die mit dem Vorliegen eines invasiven Karzinoms einhergingen. Die Punkte: - Erweiterung des Ductus pancreaticus auf über 6 mm - Nachweis von muralen Noduli von über 3 mm Durchmesser im Ductus pancreaticus oder einer assoziierten zystischen Läsion - Abnorm erhöhte oder erniedrigte KM-Aufnahme im die Läsion umgebenden Pankreasparenchym unterstützten signifikant die Diagnose der Malignität der IPMN (Ogawa et al., 2008). Ein methodisches Problem der beiden letztgenannten Studien einschließlich der hier vorgelegten Arbeit ist, dass sie jeweils rückblickend abdominelle Computertomographien von Patienten mit operativ und histopathologisch gesicherten IPMN untersuchten. Das differentialdiagnostische Dilemma, insbesondere kleine IPMN zunächst einmal als solche zu erkennen und von anderen zystischen Läsionen des Pankreas sicher zu unterscheiden, bleibt vor allem bei unilokulären Läsionen bestehen. Für das weitere Vorgehen nach CT-morphologisch dargestellter zystischer Formation ist zunächst von entscheidender Bedeutung, ob sich eine muzinöse Neoplasie (also MCN oder IPMN) nachweisen lässt, da diese eine höheres malignes Potential haben als andere zystische Pankreasläsionen – vgl. Tab. 4: Charakteristika zystischer Pankreasläsionen. Wichtig ist die Abgrenzung zu Pseudozysten, da diese nur umschriebene Operationsindikationen haben und kein malignes Potential aufweisen. 1.5.2 Magnetresonanztomographie (MRT) Bei der Fragestellung Pankreastumoren beinhaltet die Magnetresonanztomographie typischerweise dynamisch angefertigte fettgesättigte T1-Sequenzen während und nach intravenöser Kontrastmittelgabe. Anhand der sich ergebenden Perfusionskurven (Signalintensität über Zeit) können sich typische Befunde für das Vorliegen gering oder hoch differenzierten Adenokarzinomen finden und die 34 Differentialdiagnose der chronischen Pankreatitis besser abgegrenzt werden (Lauenstein et al., 2010). Zusätzlich enthalten Pankreas-MRT-Untersuchungsprotokolle fettgesättigte T2gewichtete Sequenzen sowie Gradientenechosequenzen (Pamuklar and Semelka, 2005). Bei der Differenzierung von zystischen Tumoren und insbesondere bei der Fragestellung IPMN ist die ergänzende Anfertigung einer MagnetresonanzCholangiopankreatikographie (MRCP) von hoher Bedeutung. Die MRCP ist ein 1991 erstmalig beschriebenes (Wallner et al., 1991) und seit etwa 1997 routinemäßig durchgeführtes Verfahren, welches bis heute den rein diagnostischen Einsatz der ERCP weitgehend in den Hintergrund gestellt hat (Hintze et al., 1997). Diese über die letzten zwei Jahrzehnte weiterentwickelte Diagnostik ist nicht invasiv, es wird nur für die MRCP in aller Regel kein intravenöses Kontrastmittel benötigt. Angefertigt werden stark T2-gewichtete Fast-Spin-Echo (FSE)-Puls-Sequenzen, so dass ein sehr starker Kontrast zwischen stehenden oder sich nur langsam bewegenden Flüssigkeiten mit langer T2-Relaxationszeit und umgebendem Weichteilgewebe mit deutlich kürzerer T2-Relaxationszeit entsteht. Mithilfe verschiedener neu entwickelter Sequenzen (z.B. RARE, HASTE) wurden Abläufe erarbeitet, die zum Teil mit Atemanhaltetechnik und zum Teil bei frei atmendem Patienten mit respiratorischem Triggering funktionieren. Gewonnen werden können so 2D- oder 3D-Datensätze, wobei der Vorteil der 3D-Daten mit möglichst isotropen Voxeln die dünnere Schichtführung und die bessere Möglichkeit der Nachbearbeitung, z.B. beim Erstellen von Maximum-IntensityProjection (MIP)-Darstellungen, ist. Patienten sollten etwa vier Stunden vor der Untersuchung nüchtern bleiben. Als negatives intraluminales Kontrastmittel können manganhaltige Getränke, z.B. Ananassaft oder Blaubeersaft oder eisenoxidhaltige Kontrastmittel etwa 15 - 20 Min. vor der Untersuchung per os verabreicht werden, um Signalüberlagerungen durch Flüssigkeit im Magen-Darm-Trakt zu verringern. Die Abbildungsqualität kann durch intravenöse Gabe von Sekretin, welches die exokrine Sekretion des Pankreas anregt, erhöht werden. 35 In den so gewonnen Daten können sowohl die Gallengänge als auch das Pankreasgangsystem sehr gut differenziert werden (Griffin et al., 2012). Beim IPMN können somit, je nach Typ, direkt die erweiterten Haupt- oder Seitengangstrukturen erkannt werden. Bei zystischen Tumoren ist zudem die Einengung der Differentialdiagnosen durch die direkt visualisierbare Kommunikation der zystischen Läsion mit dem Pankreasgangsystem von entscheidender Bedeutung. Zusätzlich können Anlagevarianten (z.B. Pancreas anulare oder Pancreas divisum) und Erkrankungen des Gallengangsystems (z.B. Cholezysto- oder Choledocholithiasis, Choledochuszysten) diagnostiziert werden. In der neueren Entwicklung der MRT-Diagnostik bei Pankreasläsionen wird verstärkt auf die diffusionsgewichteten Sequenzen eingegangen. Hierdurch können zusätzliche Informationen gewonnen werden, da in dieser Art der Bildgebung dargestellt werden kann, inwieweit sich freie Wassermoleküle innerhalb der sie umgebenden Strukturen bewegen können (Brownsche Molekularbewegung). So findet man z.B. in einfachen, mit wässriger Flüssigkeit gefüllten Zysten eine hohe Beweglichkeit freien Wassers und somit einen hohen sogenannten scheinbaren Diffusionskoeffizienten („apparent diffusion coefficent“ – ADC). Im Gegensatz dazu finden sich bei Prozessen, die die zufälligen Molekularbewegung von Wasser behindern können (so z.B. zellreiche / zelldichte Prozesse wie Tumoren oder extrazelluläre Verdichtungen wie durch Schleim, Eiter oder Fibrose bedingt), erniedrigte ADC-Werte. Mit dieser Methode konnte nachgewiesen werden, dass duktale Adenokarzinome des Pankreas durch erniedrigte ADC-Werte früher detektiert werden können als in der MRT ohne Diffusionswichtung. Auch Metastasen im Pankreas können so leichter abzugrenzen sein. Allerdings besteht eine diagnostische Unsicherheit in der Unterscheidung zwischen raumfordernd anmutenden Veränderungen im Rahmen einer chronischen Pankreatitis und einem schlecht differenzierten Adenokarzinom, da diese Entitäten vergleichbare ADC-Werte zeigen können (Wang et al., 2011). Bei zystischen Neoplasien ist auch durch die Diffusionswichtung eine Unterscheidbarkeit zwischen neoplastischen und nicht neoplastischen zystischen Veränderungen unsicher, da in beiden die Diffusion von 36 Wassermolekülen nicht signifikant behindert wird (Grünberg et al., 2011; Wang et al., 2011). Auch neuere Studien mit Geräten höherer Magnetfeldstärke (3 Tesla-MRT) konnten keine bessere Unterscheidbarkeit zystischer Läsionen des Pankreas aufzeigen (Mottola et al., 2012). 1.5.3 Endoskopisch retrograde Cholangiopankreatikographie (ERCP) Die früher als Standarduntersuchung bei Pankreaserkrankungen durchgeführte ERCP hat durch die zunehmende Qualität und Verbreitung von Schichtbildgebung, MRCP und EUS bei der Diagnostik zystischer Pankreasläsionen an Bedeutung verloren und wird als rein diagnostisches Instrument in diesem Zusammenhang nur noch selten eingesetzt, dies insbesondere unter dem Aspekt des Komplikationsrisikos einer post-ERCPPankreatitis. Die ERCP kann bei den IPMN neben dem erweiterten Gangsystem (je nach Typ Hauptgang / Seitengänge) als direktem Hinweis Füllungsdefekte im Gangsystem nachweisen, entweder durch Muzin oder murale Noduli bedingt. Seit 1997 wird die diagnostische Aussagekraft der nicht invasiven MRCP als vergleichbar zur ERCP beschrieben (Hintze et al., 1997). Arbeiten, die belegen, dass die oben beschriebenen Veränderungen bei IPMN aber in gleicher Qualität mit der MRCP nachweisbar sind, existieren bereits seit 1998 (Koito et al., 1998; Sugiyama et al, 1998). Bei der frühzeitigen Erkennung von begleitenden duktalen Adenokarzinomen des Pankreas bei gleichzeitigem Nachweis von IPMN wird die in der Abklärung ergänzende ERCP mit der Möglichkeit der Gewinnung von Pankreassekret aus dem Hauptgang zur biochemischen und zytologischen Analyse auch aktuell weiterhin als hilfreich beschrieben (Ohtsuka et al., 2012). Die Möglichkeit der therapeutischen Intervention (z.B. Papillotomie und /oder Einlage eines Stents in den Gallengang oder den Pankreasgang, Steinextraktion) macht zumindest den endoskopischen Anteil der Untersuchung auch heute erforderlich. In der Endoskopie wird als sehr charakteristisch für die IPMN das Vorhandensein einer fischmaulartig klaffenden Papille mit Entleerung von 37 zähem, muzinösen, durchsichtigen Sekret bei Manipulation beschrieben. Dies gilt nur für die Hauptgang-IPMN (Kohler, 2012). Unterschiede des endoskopischen Papillenaspekts von benignen und malignen IPMN konnten nicht eindeutig belegt werden, es fand sich lediglich eine Assoziation zwischen dilatierter Papille und intestinalem Subtyp der IPMN (Aso et al., 2012). 1.5.4 Ultraschall (US) Der konventionelle abdominelle Ultraschall hat in der Diagnostik von IPMN nur insofern Stellenwert, als dass er im Rahmen der ersten Übersichtsdiagnostik zystische und tumoröse Veränderungen im Pankreas detektieren („Screening“) und eine erste Einschätzung abgeben kann. Die aufgrund der anatomischen Gegebenheiten und bei Darmgasüberlagerung häufig nicht optimal einsehbaren lokalen Verhältnisse im Pankreas und die enge Abhängigkeit des Befundes vom Untersucher und dessen Erfahrung lässt die Ultraschalluntersuchung allein als nicht ausreichend weder für die primäre Diagnostik noch für das Follow-up von IPMN-Patienten erscheinen. Ultraschalluntersuchungen mit Kontrastmittel können anhand der möglichen Darstellbarkeit muraler Noduli und des Musters der dort nachweisbaren Gefäße (linear oder verzweigt) Hinweise zur Dignität der IPMN geben, wobei das verzweigte Muster mit verstärktem Enhancement eher bei malignen IPMN zu finden ist (Kurihara et al., 2012). Aber auch dieses Verfahren ist untersucherabhängig und zudem auf die primäre Darstellbarkeit muraler Noduli im B-Bild angewiesen, was nicht bei allen Patienten der Fall ist. Somit ist diese Methode derzeit allenfalls als mögliches ergänzendes Verfahren im diagnostischen Arsenal hilfreich. 1.5.5 Endoskopischer Ultraschall (EUS) Zur besseren sonographischen Beurteilbarkeit von Pankreasstrukturen wird ergänzend zum perkutanen der endoskopische Ultraschall eingesetzt. Hierbei wird der Schallkopf in Ösophagus, Magen und Duodenum eingebracht und es erfolgt die transmurale Sonographie des Pankreasparenchyms. Durch diesen 38 Zugangsweg ist der Schallkopf näher am Untersuchungsorgan, welches dadurch mit besserer Ortsauflösung und höherer Detailerkennbarkeit abgebildet werden kann. Der EUS kann in der Hand erfahrener Untersucher Tumoren entdecken und typische Hinweise für das Vorliegen einer IPMN erbringen, aber auch er allein kann nicht sicher zwischen benignen und malignen IPMN differenzieren. Die Stärke der Methode besteht darin, im gleichen Untersuchungsschritt die Möglichkeit der Feinnadel-Aspirationsbiospie (FNA) zu erlauben. Die Ausbeute an Zellen im Aspirat wird als gering angegeben, aber bei vorhandenem Zellmaterial kann histologisch mit hoher Wahrscheinlichkeit die Malignität beurteilt werden. Die Analyse des Aspirats beschränkt sich aber nicht nur auf die Zytologie, auch die Bestimmung biochemischer Marker wie Muzin, CEA und Amylase ist bei der Eingrenzung der möglichen Differentialdiagnosen der Pankreasläsion hilfreich – vgl. Tab. 4: Charakteristika zystischer Pankreasläsionen (Brugge, 2009). Aus rein bildmorphologisch-diagnostischen Gründen erscheint manchen Autoren die zusätzliche Durchführung des im Vergleich zu CT und MRT invasiveren EUS in der Abklärung eines IPMN deshalb nicht mehr unbedingt erforderlich, da mit modernen Schnittbildverfahren die pathologischen Veränderungen hinreichend gut darzustellen sind. Auch die FNA wird infrage gestellt, da es keine verlässlichen Marker gibt, die eine Abgrenzbarkeit zwischen benignen und malignen IPMN mit ausreichender Sicherheit erlauben (Cone et al., 2010). Bestätigt wird die letzte Aussage durch eine neuere Studie von Kucera und Mitarbeitern, die keine Korrelation zwischen Konzentration von CEA im Aspirat nach FNA und Invasivität bei IPMN fanden (Kucera et al., 2012). Unstrittig erscheint die Wichtigkeit der FNA bei der differentialdiagnostischen Einordnung zystischer Läsionen des Pankreas anhand der CEA-Konzentration (muzinös versus nicht-muzinös). Hierzu ergänzend findet sich eine aktuelle Arbeit, die eben auf die Wichtigkeit des EUS als ergänzende Methode in der Einordnung zystischer Pankreasläsionen hinweist. Gerade um eine erhöhte Sicherheit der Diagnosestellung zu erreichen, wird die morphologische Beurteilung der Strukturen durch EUS in Ergänzung zu CT und MRT und vor 39 allem die Möglichkeit der FNA mit Analyse des Aspirats hervorgehoben (Barresi et al., 2012). Auch die internationalen Konsensus-Richtlinien von 2012 zum Management von IPMN und MCN befürworten weiterhin den Einsatz des EUS, da diese Untersuchung insbesondere zur Detektion malignitätssuspekter Veränderungen (murale Noduli, Invasion) geeignet ist (Tanaka et al., 2012). 1.5.6 Positronenemissionstomographie (PET) Die Positronenemissionstomographie mit mit einem radioaktiven Fluor-Isotop markierter Glukose (18FDG) kann Aussagen über Stoffwechselaktivität machen, da 18FDG von Zellen des menschlichen Körpers wie Glukose aufgenommen wird. 18FDG wird intrazellulär phosphoryliert, kann aber im Gegensatz zu phosphorylierter D-Glukose anschließend nicht weiter über die Glykolyse verstoffwechselt werden. Somit kommt es zu einer Anreicherung des Metaboliten FDG-6-Phosphat intrazellulär. Dieser Mechanismus wird als „metabolic trapping“ bezeichnet. In Tumorgewebe herrscht aufgrund des erhöhten Stoffwechsels ein erhöhter Glukosebedarf, was über eine verstärkte Exprimierung von Glukosetransportern auch zu einer im Vergleich zu gesundem Gewebe erhöhten Aufnahme von 18FDG führt (Kopka und Wagner, 2008). Die in der bildlichen Auswertung des regionalen radioaktiven Zerfalls des FluorIsotops nachweisbare Aktivitätsmehrbelegung ist somit ein Maß für die gesteigerte Glukoseutilisation. Zur Rolle der PET in der Unterscheidung zwischen benignen und malignen IMPN existieren neueste Arbeiten. Allgemein ist eine Unterscheidbarkeit zwischen benignen und malignen Läsionen durch PET erleichtert, aber natürlich durch die zusätzlichen Diagnostikkriterien zu ergänzen. Insbesondere gilt dies, da durch die PET allein keine verlässlichen morphologischen Veränderungen erkannt werden können und das Verfahren somit zur differentialdiagnostischen Abklärung zystischer Pankreasläsionen nicht geeignet ist. Die PET ist somit als mögliches ergänzendes Instrument zur besseren Unterscheidbarkeit zwischen benignen und malignen Läsionen einsetzbar. Es konnte sogar eine bessere 40 Differenzierbarkeit von benignen und malignen IPMN als bei der strikten Anwendung der Internationalen Konsensus-Richtlinien (Sendai Consensus 2006 (Tanaka et al., 2006)) erzielt werden (Pedrazzoli et al., 2011). Neuere Untersuchungen zum Vergleich mit den Konsensus-Empfehlungen von 2012 (Tanaka et al., 2012) liegen jedoch derzeit noch nicht vor. Der sichere Nutzen der PET für die unmittelbare therapeutische Konsequenz bei der IPMN bleibt derzeit zu diskutieren und es muss in Zukunft weiter untersucht werden, ob eine Entscheidung bezüglich eines nach derzeitigem Kenntnisstand zu empfehlenden operativen Vorgehens bei der Diagnosestellung einer IPMN durch eine ergänzende PET-Untersuchung anders zu bewerten wäre (Baiocchi et al., 2012; Barresi et al., 2012; Saito et al., 2013; Takanami et al., 2011). 1.6 Bildgebende Verfahren speziell 1.6.1 Vergleich spezieller Aspekte von Computertomographie und Magnetresonanztomographie Bei der differentialdiagnostischen Abklärung von IPMN stellt sich die Frage, welche bildgebenden Verfahren eingesetzt werden sollen und welche Aussagekraft diese Methoden haben. Bei Patienten, die zur Verlaufskontrolle von bekannten IPMN kommen, kann die Methode eingesetzt werden, mit der die Pathologie vordiagnostiziert wurde und somit am besten verglichen werden kann. Dennoch sollten die jeweiligen Vorzüge bzw. Limitationen der Modalitäten bekannt sein und Aspekte des Strahlenschutzes nicht außer Acht gelassen werden. Häufig besteht jedoch die Ausgangssituation, dass eine Abklärung wegen unspezifischer abdomineller Beschwerden durchgeführt wird und in diesem Zusammenhang ist weiterhin nach der klinischen Untersuchung und der Sonographie die abdominelle CT die am häufigsten verwendete Methode. Auf in der Literatur beschriebene Empfehlungen bezüglich weiterer diagnostischer und therapeutischer Schritte bei zystischen Pankreasläsionen wird in Kapitel 1.7 weiter eingegangen. 41 Bei den IPMN ist von Seiten der (präoperativen) Bildgebung von entscheidender Bedeutung, dass eine Verbindung der zystischen Läsion zum Pankreasgangsystem dargestellt werden kann, um die Diagnose zu erhärten. Zudem ist zu wünschen, dass eine Differenzierung zwischen Hauptgang- und Seitengang-IPMN getätigt werden kann, da dies direkte Konsequenzen für die weitere Behandlung haben kann (operatives Vorgehen versus mögliche Beobachtung – vgl. Kapitel 1.2.1 und 1.2.2). Mehrere Arbeitsgruppen haben in der Vergangenheit Vergleiche zwischen CT und MRT bzw. MRCP bei der Diagnosestellung IPMN untersucht. 2006 verglichen Sahani und Mitarbeiter die diagnostische Aussagekraft von CT und MRCP, wobei hier bei der Auswertung der CT besonders auf den Aspekt der gekrümmten Rekonstruktion entlang des Pankreasgangs Wert gelegt wurde, die nach Meinung der Autoren eine höhere diagnostische Qualität als die CT in axialer Schichtführung erbringt. Als Ergebnis wird präsentiert, dass die derart durchgeführte und nachbearbeitete CT eine annähernd gleiche Aussagekraft bezüglich der Faktoren Anschluss an das Pankreasgangsystem und Hauptgang- bzw. Seitengangtyp wie die MRCP haben. Zusätzlich wird auf die bekannten computertomographisch nachweisbaren Malignitätsfaktoren der muralen Noduli und der Pankreasgangdilatation (hier > 10 mm) eingegangen (Sahani et al., 2006). Neuere Arbeiten hingegen zeigen die eindeutige Überlegenheit der MRT / MRCP gegenüber der CT in Bezug auf die wichtigen Faktoren der Erkennbarkeit des Ganganschlusses der Läsion, Abschätzung der Beteiligung des Hauptgangs und in der Erkennbarkeit kleinerer zystischer Läsionen von Seitengängen. Daher wird die ergänzende MRCP bei Patienten mit Verdacht auf IPMN gefordert (Song et al., 2007; Waters et al., 2008). Die im Rahmen der primären Abklärung häufig bereits erfolgte abdominelle CT reicht in bestimmten Fällen aus, die endgültige Diagnose zu stellen. Die MRT kann aber bei hohem Weichteilkontrast die innere Architektur zystischer Läsionen des Pankreas detaillierter darstellen, sowie auch murale Noduli und Septierungen besser abgrenzen (Brambs und Juchems, 2012). 42 Tab. 5: CT/MRT-Charakteristika zystischer Pankreasläsionen CT MRT / MRCP - bis + ++ - bis + ++ + ++ Detektion von Verkalkungen ++ (+) Obstruktion / Erweiterung des ++ ++ ++ ++ Kommunikation mit dem Gangsystem Detektion von erweiterten Seitengängen Detektion von muralen Knoten Hauptgangs Detektion papillärer Projektionen - = nicht abgrenzbar, (+) = schlecht abgrenzbar, + = gut abgrenzbar, ++ = sehr gut abgrenzbar 1.7 Diagnostischer / therapeutischer Algorithmus zystischer Pankreasläsionen 2007 wurden vom American College of Gastroenterology Leitlinien zur Diagnostik und zum Prozedere neoplastischer zystischer Pankreasläsionen veröffentlicht. Hierin wird empfohlen, jeden Fall zystischer Pankreasläsionen individuell ausführlich zu durchleuchten, insbesondere vor dem Hintergrund, dass MCN und IPMN malignes Potential haben. Als erster diagnostischer Schritt nach klinischer Beurteilung wird das triphasische Abdomen-CT empfohlen. Angeschlossen werden kann in entsprechenden Fällen eine durch endoskopischen Ultraschall gesteuerte Feinnadel-Aspirationsbiopsie und es können im Aspirat die Konzentrationen von CEA und Amylase bestimmt werden. Die primäre Resektion wird bei allen MCN und Hauptgang-IPMN empfohlen. Empfehlungen zum Verhalten bei Seitengang-IPMN werden nicht gegeben. Seröse Zystadenome sollen nur bei klinischer Symptomatik oder bei unsicherer Diagnose reseziert werden. Bei allen solid-pseudopapillären Neoplasien soll eine Resektion erwogen werden. Keine Empfehlungen finden sich für das Follow-up bei nicht operierten Patienten (Khalid and Brugge, 2007). 43 2012 haben mehrere Autoren diagnostische und therapeutische Algorithmen erarbeitet, die das Management zystischer Pankreasveränderungen in der alltäglichen Routine erleichtern sollen (Hilendarov et al., 2012; Jong et al., 2012; Mayerle et al., 2012). Allen gemein ist, dass direkt nach der klinischen Beurteilung die Bildgebung ein wesentlicher diagnostischer Schritt zur weiteren Entscheidung ist. Jong und Koautoren empfehlen eine Schichtbildgebung mittels CT oder MRT (Jong et al., 2012), Mayerle und Mitarbeiter empfehlen bei klinisch symptomatischen Läsionen eine “apparative präoperative Diagnostik und Differentialdiagnose”, bei klinisch asymptomatischen Läsionen zur Beurteilung des Ganganschlusses primär die MRCP oder bei Kontraindikationen die ERCP (Mayerle et al., 2012). Die Arbeitsgruppe um Hilendarov empfiehlt “bildgebende Diagnostik” und bezieht sich damit auf US, CT oder MRT (Hilendarov et al., 2012). Jong und Mitarbeiter gehen im nächsten Schritt darauf ein, dass bei ausgewählten Fällen, in denen die sichere Unterscheidung zwischen muzinöser und nicht-muzinöser Zyste zu treffen ist, eine endoskopisch-sonographisch gesteuerte FNA durchgeführt werden soll. Im weiteren wird allgemein empfohlen, sorgfältig das mögliche maligne Potential der Läsion im Einzelfall einzuschätzen und gegen das Operationsrisiko abzuwägen (Jong et al., 2012). Mayerle und Koautoren empfehlen bei nicht sicherer artdiagnostischer Zuordnung in der Bildgebung im Folgenden die Endosonographie mit Aspirationsbiopsie des Zysteninhalts zur Bestimmung von CEA, Amylase, Muzin, ggf. der Viskosität und die zytologische Untersuchung. Im Anschluss wird bei Nachweis einer Kommunikation der Läsion mit dem Gangsystem (Diagnose einer IPMN) unterschieden nach Hauptgang- und Seitengangtyp. Beim Hauptgangtyp wird die Resektion empfohlen. Beim Seitengangtyp wird differenziert nach Größe der Läsion. Kleiner 10 mm durchmessende Läsionen werden mittels EUS/MRT nach einem Jahr kontrolliert. Läsionen mit einer Größe von 10 bis 30 mm werden mittels EUS/MRT nach 6 Monaten kontrolliert. Läsionen > 30 mm werden nach Abwägung des Operationsrisikos reseziert. Alle Läsionen > 10 mm mit Malignitätskriterien werden reseziert. Malignitätskriterien sind das Auftreten von wandständigen Knoten (muralen Noduli), eine Zytologie mit dysplastischen Zellen oder ein dilatierter Hauptgang. 44 Läsionen ohne Ganganschluss können analog zu in dieser Arbeit in Kap. 1.4 „Differentialdiagnosen“ beschrieben seröse Zystadenome, muzinöse zystische Neoplasien, solid-pseudopapilläre Neoplasien, dysontogenetische Zysten oder Pseudozysten sein. Auf die weiteren unter 1.4 beschriebenen Differentialdiagnosen wird nicht eingegangen. Im Falle eines für eine MCN wegweisenden Zystenaspirats wird die Resektion empfohlen, für die SCN die Resektion nur bei klinisch symptomatischem Patienten. Bei Hinweisen für das Vorliegen solid-pseudopapillärer Neoplasien wird die Resektion empfohlen (Mayerle et al., 2012). Hilendarov und Mitarbeiter entscheiden nach bildgebender Diagnostik abhängig vom erhobenen Befund. Bei einer nachweisbaren Tumorformation mit klinischem Ikterus wird die OP empfohlen. Bei bildmorphologisch nachweisbaren Zeichen einer muzinösen Neoplasie oder Zeichen der Invasivität wird ebenfalls der operative Weg empfohlen. Bei bildmorphologischen Zeichen der Dilatation des Ductus pancreaticus wird im Gegensatz zu o.g. Autoren die ergänzende ERCP empfohlen. Bei hierin nachweisbaren Zeichen der IPMN wird das operative Vorgehen gewählt – eine Unterscheidung in Hauptgang- oder Seitengang-IPMN wird nicht getroffen. Bei in der ERCP fehlenden Zeichen der IPMN werden bildgebende Verlaufskontrollen empfohlen; zeitliche Abstände werden nicht genannt. Bei zystischen Läsionen ohne klinische Symptome und ohne Zeichen des erweiterten Ductus pancreaticus oder der Malignität werden US, CT und FNA empfohlen. Bei Nachweis von Muzin oder muzinösen Zellen wird die OP empfohlen, bei fehlendem Nachweis die ergänzende Bestimmung von CEA und P-53. In positivem Fall der letztgenannten Marker ist eine operative Vorgehensweise angezeigt (Hilendarov et al. 2012). 45 2 Fragestellung In einer Vielzahl der Fälle wird bei Patienten mit Oberbauchbeschwerden oder bei unklaren Sonographiebefunden im Anschluss an die klinische und laborchemische Untersuchung eine abdominelle Computertomographie durchgeführt. Bei Patienten, die zu diesem Zeitpunkt der Abklärung bereits den differentialdiagnostischen Verdacht auf das Vorliegen einer zystischen Pankreasraumforderung haben, schließen sich in aller Regel weitere Untersuchungen, wie eingangs ausführlich beschrieben, an. Die CT alleine vermag nicht immer die Diagnose der IPMN zweifelsfrei zu stellen, dennoch gibt es deutliche Hinweise und zum Teil eindeutige Befunde. Ziel dieser Arbeit ist, bei einem Patientenkollektiv mit postoperativ histopathologisch gesicherten IMPN (Adenome und Karzinome) retrospektiv in der präoperativ durchgeführten abdominellen CT Hinweise zu finden, die die Dignität der IPMN vorhersagen können. Hierzu wurden die derzeit in der Literatur als typisch für maligne IPMN beschriebenen Veränderungen aus verschiedenen Arbeiten zusammengefasst und mit dem Patientenkollektiv dieser Arbeit verglichen. Unterstützen folgende Veränderungen beim IPMN signifikant die Diagnose der Malignität (Ogawa et al., 2008)? - Erweiterung des Ductus pancreaticus auf über 6 mm - Nachweis von muralen Noduli von über 3 mm Durchmesser im Ductus pancreaticus oder einer assoziierten zystischen Läsion - Abnorm erhöhte oder erniedrigte KM-Aufnahme in die Läsion umgebenden Pankreasparenchym Lenken die von Tanaka und Mitarbeitern als besorgniserregend beschriebenen nachfolgend aufgeführten Aspekte ("worrisome features") den Verdacht auf das Vorliegen maligner IPMN (Tanaka et al., 2012)? - Gangdilatation 5 - 9 mm, Hauptgang - Zystengröße > 30 mm - Verdickte, KM-anreichernde Zystenwände - Nicht anreichernde murale Noduli 46 - Abrupte Schwankungen der Gangweite - Distale Pankreasatrophie - Lymphadenopathie Gehen die von der Arbeitsgruppe um Tanaka als mit einem hohen Risiko für das Vorliegen maligner IMPN behaftet beschriebener Veränderungen ("Highrisk-stigmata"), die nachfolgend aufgeführt sind, mit einer höheren Korrelation mit IPMN-Karzinomen einher (Tanaka et al., 2012)? - Gangdilatation > 10 mm - KM-anreichernde solide Tumoranteile - Gallengangsobstruktion Weisen folgende zusätzliche Zeichen auf eine maligne Entartung von IPMN hin (Brambs und Juchems, 2012)? - stippchenförmige Verkalkungen - Kontrastmittelanreicherungen in der Wand des Pankreasgangs - Beteiligung des Pankreashauptgangs (Hauptgang- versus Seitengangtyp) Des weiteren erfolgte die Messung der CT-Dichtewerte (Hounsfield-Einheiten) im zystischen Tumoranteil und im angrenzenden Pankreasparenchym, um zu überprüfen, ob sich dadurch gegebenenfalls Hinweise für die Einordnung der Dignität der IPMN aufzeigen lassen. Zudem wurden in einer Aktenrecherche typische, bei Pankreaserkrankungen üblicherweise bestimmte Laborparameter erhoben. In Zusammenschau mit den Befunden der Bildgebung und der Pathologie wurde ergänzend nach möglichen dignitätsspezifischen Veränderungen gesucht. 47 Zusammenfassend führt dies zu folgenden konkreten Fragestellungen: 1. Lassen sich die in der Literatur beschriebenen CT-morphologischen Malignitätskriterien bei IPMN bei Anwendung in präoperativer Bildgebung im vorliegenden Patientenkollektiv bestätigen oder erweitern? 2. Ist die Messung der CT-Dichte (Hounsfield-Einheiten) im zystischen Tumoranteil und im angrenzenden Pankreasparenchym ein möglicher zusätzlicher Indikator für die Dignität der IPMN? 3. Sind bestimmte laborchemische Parameter im untersuchten Patientenkollektiv hinweisgebend für das Vorliegen maligner IPMN? 4. Ist aus den vorliegenden Daten eine Konstellation von Parametern ermittelbar, die eine genauere Einschätzung der Dignität (Score) erlaubt? 48 3 Material und Methoden Das Studienprotokoll wurde von der Ethikkommission der Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum (Registrier-Nr. 4612-13) begutachtet. Es bestanden keine Bedenken gegen die Durchführung der Untersuchung. Alle Daten wurden pseudonymisiert erhoben. 3.1 Patientenkollektiv Untersucht wurden insgesamt 47 Patienten, die im Zeitraum von 2006 bis Januar 2013 in der Chirurgischen Klinik des St. Josef-Hospital Bochum an einer postoperativ histopathologisch gesicherten IPMN operiert worden sind. 44 Patienten erhielten zuvor eine präoperative abdominelle Computertomographie im Institut für Radiologie des St. Josef-Hospital. Bei drei Patienten, von denen eine qualitativ ausreichende und in vergleichbarer Technik angefertigte externe CT-Bildgebung vorlag, wurde diese entsprechend ausgewertet. Diese 47 Patienten wurden je nach histopathologischem Befund in eine Karzinomgruppe und eine Adenomgruppe eingeteilt. Es fanden sich bei 19 Patienten eine maligne IPMN (40,4 %) und bei 28 Patienten eine IPMN ohne Malignität (59,6 %). 3.1.1 Geschlechterverteilung Von den 47 untersuchten Patienten waren 25 männlich (53,2 %) und 22 weiblich (46,8 %). Bei Patienten mit malignen IPMN waren 9 von 19 männlich (47,4 %) und 10 weiblich (52,6 %), bei benignen IPMN 16 von 28 männlich (57,1 %) und 12 weiblich (42,9 %). Das Verhältnis von Männern zu Frauen bei malignen IPMN war somit 0,9 : 1 (9 : 10), bei benignen IPMN betrug es etwa 1,3 : 1 (16 : 12). 49 Abb. 15: Geschlechterverteilung des Patientenkollektivs; 19 Patienten mit malignen und 28 Patienten mit benignen IPMN; p-Wert bestimmt mit dem exakten Fisher-Test Tab. 6: Geschlechterverteilung der Gruppen des Patientenkollektivs Männlich Weiblich Verhältnis m : w Gesamt 25 22 1,1:1 Karzinomgruppe 9 10 0,9:1 Adenomgruppe 16 12 1,3:1 3.1.2 Altersverteilung Das mittlere Alter betrug durchschnittlich (Mittelwert ± Standardabweichung) 63,8 ± 9,5 Jahre (37 bis 77 Jahre), der Median lag bei 65 Jahren. Bei Patienten mit malignen IPMN betrug das durchschnittliche Alter 62,2 ± 10,5 Jahre (37 bis 77 Jahre), bei benignen IPMN 64,8 ± 8,8 Jahre (39 bis 76 Jahre). Somit fand sich durchschnittlich ein 2,6 Jahre niedrigeres Alter bei malignen IPMN. 50 3.1.3 Laborparameter Bei allen Patienten wurden die letzten präoperativen Werte für folgende laborchemischen Parameter, soweit verfügbar, erfasst: - CA 19-9 im Serum (U/ml) - Bilirubin gesamt im Serum (mg/dl) - Pankreas-Amylase im Serum (U/l) - Lipase im Serum (U/l) - Alkalische Phosphatase (AP) im Serum (U/l) - Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT) im Serum (U/l) - Elastase im Stuhl (µg/g) Die Werte für CA 19-9, Bilirubin, Pankreas-Amylase, Lipase, AP und GGT fehlten bei einem von 47 Patienten (Patientin mit IPMN-Karzinom). Die Werte für Elastase im Stuhl fehlten bei 10 von 47 Patienten (4 IPMNAdenome, 6 IPMN-Karzinome). Die Konzentration für Elastase im Stuhl wurde für Werte zwischen 15 und 500 µg/g genau bestimmt. Werte, die kleiner als 15 oder größer als 500 µg/g betrugen, wurden vom Labor mit "< 15" oder "> 500" angegeben. Diese Werte wurden in dieser Arbeit jeweils mit ihrem Betrag 15 oder 500 erfasst und gingen so in die Auswertung ein, die dadurch verfälscht sein könnte. 3.1.4 Zusätzliche Parameter Nach Aktenrecherche wurde für jeden Patienten anhand der Arztbriefe und der Medikation bei Entlassung bestimmt, ob eine exokrine Pankreasinsuffizienz und/oder ein behandlungsbedürftiger Diabetes mellitus zum Entlassungszeitpunkt vorlagen. Bei 19 von 47 Patienten (40,4 %) lag zum Entlassungszeitpunkt ein behandlungsbedürftiger Diabetes mellitus vor. Ein signifikanter Unterschied ließ sich zwischen den Studiengruppen nicht finden (p = 1). Eine therapiebedürftige exokrine Pankreasinsuffizienz fand sich bei 41 von 47 Patienten (87,2 %). Auch hier konnte ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studiengruppen nicht gefunden werden (p = 0,051). 51 3.2 Untersuchungsprotokolle der Computertomographie Alle CT-Untersuchungen im St. Josef-Hospital wurden an einem 16 Zeilen Multislice-Computertomographen (Sensation 16; Siemens, Erlangen) durchgeführt. Das Untersuchungsprotokoll für die klinische Fragestellung einer Pathologie am Pankreas bestand aus einer nativen Oberbauch-CT, einer arteriellen Oberbauch-CT und einer portalvenösen Abdomen-CT – siehe Tabelle 7: CT-Untersuchungsprotokoll. Etwa ab einer Stunde vor Untersuchungsbeginn wurde den Patienten jeweils orales jodhaltiges Kontrastmittel in einer Menge von 30 ml (Konzentration entsprechend 400 mg Jod/ml), verdünnt auf 1 Liter Wasser verabreicht. Als intravenöses Kontrastmittel wurde Iomeprol 300 (entsprechend 300 mg Jod/ml) in einer Menge von 100 ml verwendet. Die gewählte KontrastmittelInjektionsgeschwindigkeit betrug 3 ml/s, individuell konnte diese in einzelnen Fällen bedarfsgerecht adaptiert werden. Nach Anfertigung der Aufnahmen wurden von der portalvenösen Serie automatisiert multiplanare Rekonstruktionen (MPR) in koronarer und sagittaler Schichtführung angefertigt. Manuell konnten ergänzend Rekonstruktionen von allen Serien in jeder beliebigen Schichtführung angefertigt werden. Die Möglichkeit der gekrümmten Rekonstruktion entlang des Pankreasgangs wurde ebenfalls wahrgenommen. Bei Aufnahmen, die vor 2009 angefertigt worden waren (n = 10), konnten aufgrund der dickschichtigeren Archivierung (5 und 10 mm-Schichten) multiplanare Rekonstruktionen nicht in der erforderlichen diagnostischen Qualität angefertigt werden, so dass die Messungen bei diesen Patienten ausschließlich in den axialen Primärschichten der arteriellen Serie durchgeführt wurden. 52 Tab. 7: CT-Untersuchungsprotokoll, 16-Zeilen CT Phase Röhrenspannung [kV] Kollimation [Anzahl x Breite Nativ Arteriell portalvenös 120 120 120 16 x 1,5 16 x 0,75 16 x 1,5 0,75 0,75 0,75 - 100 [Injektion in in mm] Pitch KM-Volumen [ml] art. Phase] KM- - 3 Injektionsgeschwindigkeit [Injektion in art. Phase] [ml/s] Bei unspezifischer, nicht auf Pathologien des Pankreas ausgerichteter Fragestellung wurde die abdominelle CT ohne Anfertigung einer nativen Phase durchgeführt (n = 11). In einzelnen Fällen fehlte aus retrospektiv nicht mehr ersichtlicher Ursache die arterielle Phase (n = 2) oder die portalvenöse Phase (n = 1). Entsprechend konnten in diesen CT-Untersuchungen die HE-Werte für die entsprechenden Phasen nicht gemessen werden. 3.3 Kriterien der Auswertung der Computertomographie Retrospektiv wurden die präoperativ angefertigten Abdomen-CT in Hinblick auf mögliche Malignitätskriterien untersucht und mit dem als Goldstandard fungierenden pathologischen Befund des Operationspräparats verglichen. Die Auswertung der CT-Aufnahmen erfolgte an einer diagnostischen Workstation des PACS-Systems der Firma Visus, Bochum. Es wurden folgende Parameter erfasst: - Maximaler Durchmesser des Pankreashauptgangs - Maximaler Durchmesser der Zyste 53 - Weite des suprapankreatischen Ductus choledochus; eine Erweiterung auf über 10 mm galt als Nachweis einer Obstruktion (bei fehlendem Nachweis einer Cholestase anderer Genese) - Nachweis von KM-anreichernden soliden Tumoranteilen und/oder muralen Noduli - Nachweis KM-anreichernder Zystenwände - Durchmesser des Parenchyms von Pankreasschwanz und Pankreaskorpus; ein Verhältnis von < 0,5 galt als Nachweis einer distalen Pankreasatrophie - Nachweis peripankreatischer Lymphknoten; Lymphknoten mit einem maximalem Durchmesser von > 10 mm galten als Nachweis einer begleitenden Lymphadenopathie - Nachweis abrupter Schwankungen der Weite des Pankreashauptgangs; als Nachweis galten plötzliche Kaliberschwankungen von > 50 % - Nachweis tumoraler Verkalkungen - Messung der computertomographischen Dichte (CT-Werte) in Hounsfield-Einheiten (HE) jeweils in der Nativserie, in der arteriellen Serie und in der portalvenösen Serie in folgenden Lokalisationen: - im zystischen Tumoranteil - im angrenzenden Pankreasparenchym Der maximale Durchmesser des Pankreashauptgangs wurde auf axialen Schichten der arteriellen Serie gemessen und in mm dokumentiert, gleiches gilt für den maximalen Zystendurchmesser. Als positive Gallengangsobstruktion wurde eine Erweiterung des suprapankreatischen Ductus choledochus auf über 10 mm gewertet. Definition der KM-anreichernden soliden Tumoranteile oder muraler Noduli war die Abgrenzbarkeit von KM-anreichernden, zum umgebenden Pankreasparenchym unterscheidbaren und in direktem Kontakt zur IPMN stehenden Strukturen. Als Nachweis KM-anreichernder intrazystischer Septen wurde die Erkennbarkeit von zarten, die zystische Struktur durchquerenden und im Vergleich zur Nativserie kontrastverstärkten Septen gewertet. 54 Die distale Pankreasatrophie wurde als positiv bewertet, wenn es einen Unterschied zwischen maximalen axialen Durchmesser des Parenchyms von Pankreaskorpus im Vergleich zum Pankreasschwanz von mehr als 50 % gab, wobei der Tumor selbst in dieser Messung nicht einbezogen wurde. Eine begleitende Lymphadenopathie wurde beschrieben, wenn es peripankreatisch abgrenzbare Lymphknoten mit einem maximalen Durchmesser von mehr als 10 mm darzustellen gab. Die Grenze von 10 mm wurde aufgrund des ab dieser Größe häufigeren Malignitätsbefall des Lymphknotens gewählt (Kobayashi et al., 2010). Abrupt schwankende Pankreasgangweiten wurden ab einer plötzlichen Reduktion / Erweiterung des Hauptgangs von > 50 % als nachgewiesen bewertet. Tumorale Verkalkungen wurden dann als nachgewiesen erachtet, wenn in der Nativserie kalzifizierte Strukturen in direktem Kontakt zur IPMN gesehen werden konnten. Bei Patienten mit begleitender chronisch-kalzifizierender Pankreatitis wurde insbesondere darauf geachtet, dass nur intratumorale Kalzifikationen als positiver Nachweis gewertet wurden. Bei Patienten mit fehlender Nativserie wurde in den vorhandenen Serien das Vorhandensein von Kalzifikationen unter Ausnutzung der Fensterung bestmöglich bewertet. Die Messung der CT-Dichte in Hounsfield-Einheiten wurde durch eine in die entsprechenden Regionen (zystischer Tumoranteil, angrenzendes Pankreasparenchym) an der diagnostischen Workstation manuell eingezeichnete statistische ellipsoide oder polygonale Messung in den jeweiligen Serien durchgeführt, und die Durchschnittswerte wurden dokumentiert. Diese Region of Interest (ROI) wurde dabei beim selben Patienten in den unterschiedlichen Serien in Position, Form und Größe jeweils beibehalten. 3.4 Hauptgangtyp versus Seitengangtyp Zur Differenzierung einer Beteiligung des Pankreashauptgangs der IPMN wurden sowohl die CT-Aufnahmen als auch die histopathologischen Befunde mit einbezogen. Nicht in allen histopathologischen Befunden lag eine Stellungnahme zur Beteiligung des Pankreashauptgangs oder des Vorliegens 55 eines reinen Seitengangtyps vor. In diesen Fällen wurde nach bestmöglicher Auswertbarkeit in den CT-Schichten aller abgebildeter Serien nach einer erkennbaren Beteiligung des Hauptgangs gesucht. Als positiv für die Hauptgangbeteiligung galt die in direktem Zusammenhang zur IMPN-Läsion stehende Erweiterung des Pankreashauptgangs. In den Fällen, in denen die histopathologische Untersuchung die Differenzierung zwischen Hauptgang- und Seitengangtyp tätigen konnte, galt dies ohne Abgleich mit den CT-Aufnahmen als Goldstandard. 3.5 Pathologische Begutachtung Sämtliche Operationspräparate waren postoperativ zur pathologischen Begutachtung in das Institut für Pathologie der Ruhr-Universität Bochum am Berufsgenossenschaftlichen Universitätsklinikum Bergmannsheil (Direktorin Prof. Dr. med. A. Tannapfel) eingesandt worden. Von allen Patienten liegen die endgültigen Befunde vor, und es wurde das Vorhandensein von IPMN bestätigt. Die histopathologische Klassifikation der IPMN galt bei der Einteilung in die Gruppen "IPMN-Karzinom" und "IPMN-Adenom" als Goldstandard. 3.6 Statistische Auswertung Die computertomographisch, histopathologisch und laborchemisch retrospektiv erfassten Daten wurden für die weitere statistische Auswertung pseudonymisiert in eine Excel-Tabelle (Excel:mac, Version 14.3.1, Microsoft 2011) eingefügt. Die statistische Analyse und die Erstellung der entsprechenden Abbildungen (Abb. 15 - 34) erfolgte mit der Software GraphPad Prism (Version 6.01, GraphPad Software, Inc. 2012). Die im Ergebnisteil aufgeführten Werte geben den Mittelwert ± Standardfehler des arithmetischen Mittels (Standard error of the mean [SEM]) an. Die Werte der in Zahlen erfassten Parameter (Weite des Pankreasgangs, max. Zystendurchmesser, Gallengangsweite, Durchmesser von Pankreaskorpus und –schwanz, Verhältnis Pankreasschwanz zu –korpus, CT-Dichtewerte, Laborparameter) wurden zwischen den Gruppen IPMN-Karzinom und IPMN- 56 Adenom mit Hilfe des Student’s t-Test verglichen und die statistische Signifikanz bestimmt. Als signifikant gelten Werte bei einem p < 0,05. Für die kategorisch mit "nachgewiesen" oder "nicht nachgewiesen" bestimmten Parameter (Gallengangsobstruktion, KM-anreichernde solide Tumoranteile oder murale Noduli, Beteiligung des Pankreashauptgangs, KM-anreichernde Zystenwände, distale Pankreasatrophie, abrupte Schwankungen der Pankreasgangweite, tumorale Verkalkungen, Diabetes mellitus bei Entlassung und exokrine Pankreasinsuffizienz bei Entlassung) wurde der exakte Test nach Fisher durchgeführt und die statistische Signifikanz bestimmt. Bei den sich statistisch signifikant unterscheidenden Parametern wurden zusätzlich folgende Größen berechnet: - Sensitivität - Spezifität - positiver Vorhersagewert (PPV) - negativer Vorhersagewert (NPV) Tab. 8: Übersicht Patientencharakteristika Alter (Mittelwert ± SD) Geschlecht (m/w) Anzahl der Patienten mit Karzinomgruppe Adenomgruppe p-Wert 62,2 ± 10,5 64,8 ± 8,8 0,36 9/10 16/12 0,56 8 11 1 14 27 0,051 Diabetes mellitus bei Entlassung Anzahl der Patienten mit exokriner Pankreasinsuffizienz bei Entlassung p-Wert für „Alter“ bestimmt mit dem t-Test p-Wert für „Geschlecht“, „Diabetes mellitus“ und „exokrine Pankreasinsuffizienz“ bestimmt mit dem exakten Fisher-Test 57 4 Ergebnisse 4.1 Allgemein Histopathologisch wurden in den 47 untersuchten Präparaten 28 benigne Veränderungen (IPMN-Adenome, 59,6 %) diagnostiziert, bei 19 Präparaten fanden sich maligne Tumoren (IPMN-Karzinome, 40,4 %). 4.2 Maximaler Durchmesser des Pankreashauptgangs Der erweiterte Durchmesser des Pankreashauptgangs ist ein hinweisgebender Faktor für das Vorliegen von Malignität. Ein Durchmesser von mehr als 10 mm ist dringend malignitätsverdächtig, bereits eine Weite von 5 bis 9 mm wird als besorgniserregender Aspekt ("worrisome feature") als pathologisch bewertet (Tanaka et al., 2012). In unserem Kollektiv fand sich eine durchschnittliche maximale Weite des Pankreasgangs in der Karzinomgruppe von 9,6 ± 0,9 mm, in der Adenomgruppe betrug dieser Wert nur 4,5 ± 0,4 mm. Der maximal erreichte Wert von 18,7 mm fand sich bei einem Patienten mit IPMN-Karzinom. Der maximal bei einem IPMN-Adenom gemessene Wert betrug 10,7 mm. Die meisten Werte der Gangweite bei Adenomen fanden sich unter 5 mm (18 von 28; 64,3 %), lediglich bei 9 von 28 (32,1 %) Adenom-Patienten fanden sich Werte von zwischen 5 und 10 mm. Bei nur einem von 28 Adenomen (3,6 %) wurde eine Gangweite von über 10 mm gemessen. Beim IPMN-Karzinom fanden sich bei der Mehrheit der Fälle (10 von 19; 52,6 %) Werte von mehr als 10 mm, bei 8 von 19 (42,1 %) Patienten Werte von zwischen 5 und 10 mm, und bei nur einem der 19 (5,3 %) eine Pankreasgangweite von weniger als 5 mm. Der Vergleich zwischen beiden Gruppen zeigte einen statistisch signifikanten (p < 0,0001) Unterschied. 58 Abb. 16: Streudiagramm zum Vergleich der Gangweiten des Pankreashauptgangs (Main Pancreatic Duct, MPD) bei malignen und benignen IPMN; 19 maligne und 28 benigne Tumoren; p-Wert bestimmt mit dem t-Test Die Kenngrößen Sensitivität, Spezifität, PPV und NPV sind in den Tabellen 9 und 10 für die Messwerte zwischen 5 und 10 mm und für Werte > 10 mm aufgeführt. Tab. 9: Kenngrößen für Messwerte zwischen 5 und 10 mm Pankreasgangweite für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms Sensitivität 0,53 Spezifität 0,61 Positiver Vorhersagewert (PPV) 0,50 Negativer Vorhersagewert (NPV) 0,64 Tab. 10: Kenngrößen für Messwerte > 10 mm Pankreasgangweite für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms Sensitivität 0,50 Spezifität 0,96 Positiver Vorhersagewert (PPV) 0,90 Negativer Vorhersagewert (NPV) 0,75 59 4.3 Maximaler Durchmesser der Zyste Die Zystengröße wird von mehreren Autoren (Sugiyama et al., 2003; Tanaka et al., 2012) als möglicher prädiktiver Faktor für das Vorliegen von Malignität gesehen. In den internationalen Konsensus-Richtlinien wird eine Zystengröße von mehr als 30 mm als "worrisome feature" genannt. In unserem Kollektiv fanden sich Zystengrößen von durchschnittlich 37 ± 5 mm in der Karzinomgruppe, in der Adenomgruppe betrug der Wert 30 ± 4 mm. Obwohl sich allenfalls ein leichter Trend abzeichnet, dass sich ein größerer Maximaldurchmesser bei malignen IPMN darstellen lässt, ist das Ergebnis statistisch nicht signifikant (p = 0,25). In der Adenomgruppe fanden sich Zystengrößen bis zu 103 mm, der größte gemessene Wert fand sich bei einem Karzinom-Patienten mit 110 mm. Abb. 17: Streudiagramm zum Vergleich der Zystengröße bei malignen und benignen IPMN; 19 maligne und 28 benigne Tumoren; p-Wert bestimmt mit dem t-Test 4.4 Nachweis einer Gallengangsobstruktion Patienten, die eine Weite des suprapankreatischen DHC von mehr als 10 mm aufwiesen, wurden in Zusammenschau mit dem lokalen Tumorbefund (bei Ausschluss einer Cholestase anderer Genese) als positiv für den Nachweis einer Gallengangsobstruktion bewertet. Bei 5 von 47 Patienten ließ sich dieses 60 Merkmal nachweisen, bei allen war ein IPMN-Karzinom nachweisbar. Kein Patient der Adenomgruppe zeigte eine vergleichbare Cholestase. Statistisch lässt sich somit ein signifikanter Unterschied zwischen den Studiengruppen aufzeigen (p = 0,0076). Abb. 18: Vergleich des Auftretens einer Gallengangsobstruktion bei Patienten mit maligner und benigner IPMN; die Prozentangaben geben den Anteil an der jeweiligen Gruppe an; Nachweis bei 5 von 19 malignen und bei 0 von 28 benignen IPMN; p-Wert bestimmt mit dem exakten Fisher-Test Tab. 11: Kenngrößen für den Parameter "Nachweis einer Gallengangsobstruktion" für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms Sensitivität 0,16 Spezifität 1 Positiver Vorhersagewert (PPV) 1 Negativer Vorhersagewert (NPV) 0,64 61 4.5 Nachweis von KM-anreichernden soliden Tumoranteilen und/oder muralen Noduli Ein solider Tumoranteil ließ sich lediglich bei insgesamt fünf Patienten nachweisen, die alle an einem IPMN-Karzinomen litten. Somit scheint im untersuchten Kollektiv der Nachweis solider Tumoranteile ein Merkmal zu sein, das den Fokus dringend auf das Vorliegen einer bereits maligne entarteten IPMN lenken sollte. Entsprechend bestätigt sich hier die Einordnung dieses Merkmals als "High-risk-stigmata" in den internationalen Konsensus-Richtlinien von 2012 (Tanaka et al,. 2012). Auch hier ist ein statistisch signifikanter Unterschied nachweisbar (p = 0,0076). Abb. 19: Vergleich des Auftretens von soliden Tumoranteilen bei Patienten mit maligner und benigner IPMN; die Prozentangaben geben den Anteil an der jeweiligen Gruppe an; Nachweis bei 5 von 19 malignen und bei 0 von 28 benignen IPMN; p-Wert bestimmt mit dem exakten Fisher-Test 62 Tab. 12: Kenngrößen für den Parameter "Nachweis solider Tumoranteile" für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms Sensitivität 0,26 Spezifität 1 Positiver Vorhersagewert (PPV) 1 Negativer Vorhersagewert (NPV) 0,67 4.6 Hauptgangtyp versus Seitengangtyp Es fanden sich bei den 47 untersuchten Patienten 23 Seitengang-IPMN (48,9 %) und 24 Hauptgang-IPMN (51,1%), wobei der radiologisch gemischte Typ mit Beteiligung von Hauptgang und Seitengängen dem Hauptgangtyp zugeordnet wurde (in Anlehnung an: Brambs und Juchems, 2012; Mayerle et al., 2012). Beim Hauptgangtyp waren von den 24 IPMN 15 maligne (62,5 %) und 9 benigne (37,5 %). Bei Seitengangtyp waren von 23 Neoplasien 4 maligne (17,4 %) und 19 (82,6 %) benigne. Von den 19 Patienten mit IPMN-Malignom zeigten 15 (78,9 %) eine Beteiligung des Hauptgangs. Bei den 28 Patienten mit IPMN-Adenomen war dies nur bei 9 (32,1 %) der Fall. Somit ließ sich eine signifikant häufigere Hauptgangbeteiligung bei malignen IPMN nachweisen (p = 0,0027). 63 Abb. 20: Vergleich des Auftretens einer Beteiligung des Pankreashauptgangs bei Patienten mit maligner und benigner IPMN; die Prozentangaben geben den Anteil an der jeweiligen Gruppe an; Nachweis bei 15 von 19 malignen und bei 9 von 28 benignen IPMN; p-Wert bestimmt mit dem exakten Fisher-Test Tab. 13: Kenngrößen für den Parameter "Beteiligung des Pankreashauptgangs" für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms Sensitivität 0,79 Spezifität 0,68 Positiver Vorhersagewert (PPV) 0,63 Negativer Vorhersagewert (NPV) 0,83 64 4.7 Nachweis KM-anreichernder Zystenwände Der Nachweis KM-anreichernder Zystenwände war statistisch signifikant häufiger bei Patienten mit malignen IPMN nachzuweisen. Insgesamt fand sich dieses Merkmal bei 10 von 47 Patienten (21,3 %), davon waren 8 von einem IPMN-Karzinom betroffen. Statistisch ist ein signifikanter Unterschied im Vergleich der Gruppen nachweisbar (p = 0,0086). Abb. 21: Vergleich des Auftretens von KM-anreichernden Zystenwänden bei Patienten mit maligner und benigner IPMN; die Prozentangaben geben den Anteil an der jeweiligen Gruppe an; Nachweis bei 8 von 19 malignen und bei 2 von 28 benignen IPMN; p-Wert bestimmt mit dem exakten Fisher-Test Tab. 14: Kenngrößen für den Parameter "Nachweis KM-anreichernder Zystenwände" für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms Sensitivität 0,42 Spezifität 0,93 Positiver Vorhersagewert (PPV) 0,80 Negativer Vorhersagewert (NPV) 0,70 65 4.8 Nachweis einer distalen Pankreasatrophie Die distale Atrophie wurde als Verhältnis von Durchmesser des Pankreasschwanz zu Pankreaskorpus gemessen und ein Wert von unter 0,5 als positiver Nachweis bewertet. Bei 4 Patienten ließ sich dieser Parameter als positiv nachweisen, davon waren 3 in der Karzinomgruppe und 1 in der Adenomgruppe. Bei jeweils einem Patienten sowohl in der Adenom- als auch in der Karzinomgruppe konnte dieser Parameter nicht bestimmt werden, da aufgrund einer stattgehabten Pankreaslinksresektion der Pankreasschwanz fehlte. Statistisch ließ sich kein signifikanter Unterschied bezüglich des Auftretens dieses Merkmals zwischen den beiden Gruppen darstellen (p = 0,29). Abb. 22: Vergleich des Auftretens einer distalen Pankreasatrophie bei Patienten mit maligner und benigner IPMN; die Prozentangaben geben den Anteil an der jeweiligen Gruppe an; Nachweis bei 3 von 18 malignen und bei 1 von 27 benignen IPMN; p-Wert bestimmt mit dem exakten Fisher-Test 66 4.9 Nachweis einer begleitenden Lymphadenopathie Bei Nachweis von peripankreatischen Lymphknoten mit einem maximalen Durchmesser von mehr als 10 mm wurde dieser Parameter als positiv bewertet. Nachgewiesen wurde dieses Merkmal bei insgesamt 5 Patienten, bei allen war eine histopathologische Malignität der IPMN nachgewiesen worden. Dies macht einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen aus (p = 0,0076). Abb. 23: Vergleich des Auftretens einer Lymphadenopathie bei Patienten mit maligner und benigner IPMN; die Prozentangaben geben den Anteil an der jeweiligen Gruppe an; Nachweis bei 5 von 19 malignen und bei 0 von 28 benignen IPMN; p-Wert bestimmt mit dem exakten Fisher-Test Tab. 15: Kenngrößen für den Parameter "Nachweis einer Lymphadenopathie" für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms Sensitivität 0,26 Spezifität 1 Positiver Vorhersagewert (PPV) 1 Negativer Vorhersagewert (NPV) 0,67 67 4.10 Nachweis abrupter Schwankungen der Weite des Pankreashauptgangs Schwankungen der Weite des Pankreasgangs wurden als positiv für diesen Parameter bewertet, wenn sich plötzliche Kalibersprünge von mehr 50 % zeigen ließen. Dies war in der Karzinomgruppe bei 7 Patienten der Fall, in der Adenomgruppe ließen sich keine derartigen Schwankungen nachweisen. Statistisch bedingt dies einen signifikanten Unterschied (p = 0,0008). Abb. 24: Vergleich des Auftretens einer abrupten Schwankung der Pankreasgangweite bei Patienten mit maligner und benigner IPMN; die Prozentangaben geben den Anteil an der jeweiligen Gruppe an; Nachweis bei 7 von 19 malignen und bei 0 von 28 benignen IPMN; p-Wert bestimmt mit dem exakten Fisher-Test Tab. 16: Kenngrößen für den Parameter "Nachweis einer abrupten Schwankung der Pankreasgangweite" für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms Sensitivität 0,37 Spezifität 1 Positiver Vorhersagewert (PPV) 1 Negativer Vorhersagewert (NPV) 0,70 68 4.11 Nachweis tumoraler Verkalkungen Stippchenförmige Verkalkungen innerhalb des Tumors ließen sich bei insgesamt nur 3 Patienten ausmachen, die alle an einer malignen IPMN litten. Aufgrund der geringen Anzahl ließ sich eine statistische Signifikanz der Häufigkeit dieses Merkmals im Vergleich der beiden Gruppen nicht nachweisen (p = 0,060). Abb. 25: Vergleich des Auftretens von tumoralen Verkalkungen bei Patienten mit maligner und benigner IPMN; die Prozentangaben geben den Anteil an der jeweiligen Gruppe an; Nachweis bei 3 von 19 malignen und bei 0 von 28 benignen IPMN; p-Wert bestimmt mit dem exakten Fisher-Test 4.12 Messung der computertomographischen Dichte (CT-Werte) in Hounsfield-Einheiten (HE) Die Messungen erfolgten jeweils in nativer, arterieller und portalvenöser Phase für den zystischen Tumoranteil und das angrenzende Pankreasparenchym. 69 4.12.1 Native Serie, Messung im zystischen Tumoranteil ROI-Messungen der CT-Dichte im zystischen Tumoranteil der IPMN ließen bei malignen Befunden statistisch signifikant (p = 0,0063) höhere Werte als bei benignen IPMN erkennen. Der Mittelwert lag beim IPMN-Karzinom bei 14,8 ± 3,4 HE, beim IPMN-Adenom bei 6,4 ± 0,9 HE. Bei 5 Patienten der Karzinomgruppe und 6 Patienten der Adenomgruppe konnte die Messung aufgrund fehlender Aufnahmen in nativer Serie nicht durchgeführt werden. Abb. 26: Streudiagramm zur Darstellung der Messung der CT-Werte im zystischen Tumoranteil in der nativen Serie; 14 maligne und 22 benigne Tumoren; p-Wert bestimmt mit dem t-Test Ein Ausreißerwert fand sich bei malignen IPMN (52,4 HE), wobei sich bei diesem Patienten der zystische Tumoranteil in der nativen Phase nur schwer vom umgebenden Pankreasparenchym abgrenzen ließ und die Messung dadurch ungenau sein kann. Bei Weglassen dieses Messwertes findet sich eine mittlere Dichte bei IPMN-Karzinomen von 11,9 ± 1,9 HE. Der Unterschied ist jedoch weiterhin statistisch signifikant (p = 0,0053). 70 Abb. 27: Streudiagramm zur Darstellung der Messung der CT-Werte im zystischen Tumoranteil in der nativen Serie unter Weglassen eines Ausreißerwertes in der Karzinomgruppe; 13 maligne und 22 benigne Tumoren; p-Wert bestimmt mit dem t-Test Tab. 17: Kenngrößen für den Parameter "Messung der CT-Werte im zystischen Tumoranteil in der nativen Serie" für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms (als positiv gewertet bei Werten ≥ 10 HE [Mitte zwischen den Mittelwerten für Karzinom und Adenom]) Sensitivität 0,50 Spezifität 0,82 Positiver Vorhersagewert (PPV) 0,64 Negativer Vorhersagewert (NPV) 0,72 4.12.2 Native Serie, Messung im angrenzenden Parenchym Die Messung der CT-Werte in einer ROI im an den zystischen Tumoranteil angrenzenden Parenchym ließ keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Studiengruppen erkennen (p = 0,73). Der Mittelwert betrug bei malignen IPMN 38,3 ± 1,7 HE, bei benignen 37,3 ± 2,0 HE. Bei 5 Patienten der Karzinomgruppe und 6 Patienten der Adenomgruppe konnte die Messung aufgrund fehlender Aufnahmen in nativer Serie nicht durchgeführt werden. 71 Abb. 28: Streudiagramm zur Darstellung der Messung der CT-Werte im angrenzenden Parenchym in der nativen Serie; 14 maligne und 22 benigne Tumoren; p-Wert bestimmt mit dem t-Test 4.12.3 Arterielle Serie, Messung im zystischen Tumoranteil In der arteriellen CT-Phase wurde in der Lokalisation der Messung der nativen Phase erneut die CT-Dichte des zystischen Tumoranteils gemessen. Im Gegensatz zur nativen ließ sich in der arteriellen Phase kein signifikanter Unterschied (p = 0,15) zwischen den Studiengruppen erkennen. Der Mittelwert betrug bei malignen IPMN 19,8 ± 2,7 HE und bei benignen 15,6 ± 1,5 HE. Im Vergleich zur nativen Serie findet sich bei beiden Entitäten eine Dynamik mit Zunahme der CT-Dichte, wobei sich die größere Zunahme bei benignen IPMN findet. Die CT-Werte stiegen im Mittel um 5 HE von 14,8 HE (nativ) auf 19,8 HE (arteriell) bei malignen Erkrankungen und um 9,2 HE von 6,4 HE (nativ) auf 15,6 HE (arteriell) bei benignen. Bei jeweils einem Patienten jeder Gruppe konnte die Messung nicht erfolgen, da keine Aufnahmen der arteriellen Serie vorlagen. 72 Abb. 29: Streudiagramm zur Darstellung der Messung der CT-Werte im zystischen Tumoranteil in der arteriellen Serie; 18 maligne und 27 benigne Tumoren; p-Wert bestimmt mit dem t-Test 4.12.4 Arterielle Serie, Messung im angrenzenden Parenchym Im angrenzenden Pankreasparenchym erfolgte in arterieller Phase die CTDichte-Messung in der gleichen Lokalisation wie in der nativen Phase. Ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen ließ sich nicht nachweisen (p = 0,88). Der Mittelwert für maligne IPMN lag bei 98,8 ± 5,3, der für benigne bei 97,7 ± 4,5 HE. Auch die Kontrastdynamik zwischen nativer und arterieller Phase war für beide Entitäten vergleichbar. So stiegen die CT-Werte im Mittel um 60 HE von 38,8 HE (nativ) auf 98,8 HE (arteriell) bei malignen Erkrankungen und um 60,4 HE von 37,3 HE (nativ) auf 97,7 HE (arteriell) bei benignen. Bei jeweils einem Patienten beider Gruppen konnte die Messung nicht erfolgen, da keine Aufnahmen der arteriellen Serie vorlagen. 73 Abb. 30: Streudiagramm zur Darstellung der Messung der CT-Werte im angrenzenden Parenchym in der arteriellen Serie; 18 maligne und 27 benigne Tumoren; p-Wert bestimmt mit dem t-Test 4.12.5 Portalvenöse Serie, Messung im zystischen Tumoranteil Die ROI-Messung der CT-Dichte im zystischen Tumoranteil zwischen benignen und malignen Veränderungen ließ zwar eine geringe Tendenz zu höheren Werten beim Malignom erkennen, ein statistisch signifikanter Unterschied ließ sich aber nicht nachweisen (p = 0,088). Im Mittel ergaben sich für die malignen Veränderungen 24,6 ± 4,9 HE, für die benignen 16,8 ± 1,7 HE. Auch die Dynamik im Vergleich von arterieller und portalvenöser Serie war für beide Gruppen vergleichbar. Die Dichtwerte stiegen um 5 HE von 19,8 HE auf 24,6 HE bei den Malignomen, bei den benignen IPMN stiegen sie um 1,2 HE von 15,6 HE auf 16,8 HE. Bei einem Patienten der Karzinomgruppe fehlten Aufnahmen der portalvenösen Serie, so dass die Messung hier nicht erfolgen konnte. 74 Abb. 31: Streudiagramm zur Darstellung der Messung der CT-Werte im zystischen Tumoranteil in der portalvenösen Serie; 18 maligne und 28 benigne Tumoren; p-Wert bestimmt mit dem t-Test 4.12.6 Portalvenöse Serie, Messung im angrenzenden Parenchym Die Bestimmung der CT-Dichte im angrenzenden Parenchym in der portalvenösen Phase ließ einen signifikanten Unterschied zwischen den Studiengruppen erkennen (p = 0,014). Der Mittelwert für die IPMN-Karzinome lag bei 91,3 ± 4,1HE, bei den IPMN-Adenomen betrug er 77,5 ± 3,4 HE. Im Vergleich zur arteriellen Phase nahmen die Dichtewerte bei den Malignomen um 7,5 HE von 98,8 HE auf 91,3 HE ab, bei den IPMN-Adenomen um 20,2 HE von 97,7 HE auf 77,5 HE. Bei einem Patienten der Karzinomgruppe fehlten Aufnahmen der portalvenösen Serie, so dass die Messung hier nicht erfolgen konnte. 75 Abb. 32: Streudiagramm zur Darstellung der Messung der CT-Werte im angrenzenden Parenchym in der portalvenösen Serie; 18 maligne und 28 benigne Tumoren; p-Wert bestimmt mit dem t-Test Tab. 18: Kenngrößen für den Parameter "Messung der CT-Werte im angrenzenden Parenchym in der portalvenösen Serie" für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms (als positiv gewertet bei Werten ≥ 84 HE [Mitte zwischen den Mittelwerten für Karzinom und Adenom]) Sensitivität 0,78 Spezifität 0,68 Positiver Vorhersagewert (PPV) 0,61 Negativer Vorhersagewert (NPV) 0,83 4.13 Laborparameter CA 19-9 im Serum Bei 46 von 47 Patienten war präoperativ die Konzentration des Tumormarkers CA 19-9 im Serum bestimmt worden. Bei einem Patienten der Karzinomgruppe fehlte dieser Laborwert. Der Vergleich der beiden Studiengruppen ließ in der Gruppe mit IPMNKarzinomen statistisch signifikant höhere Werte erkennen (p = 0,013). Im Mittel fand sich bei malignen IPMN ein Wert von 50,9 ± 11,4 U/ml, bei benignen IPMN betrug dieser Wert 21,6 ± 5,4 U/ml. 76 Abb. 33: Streudiagramm zur Darstellung der präoperativen Konzentrationen von CA 19-9 im Serum bei malignen und benignen IPMN; 18 maligne und 28 benigne Tumoren; p-Wert bestimmt mit dem t-Test Tab. 19: Kenngrößen für den Laborparameter CA 19-9 für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms (als positiv gewertet bei Werten ≥ 36 U/ml [Mitte zwischen den Mittelwerten für Karzinom und Adenom]) Sensitivität 0,50 Spezifität 0,93 Positiver Vorhersagewert (PPV) 0,82 Negativer Vorhersagewert (NPV) 0,74 4.14 Laborparameter - übrige erfasste Werte Die präoperative Messung der übrigen dokumentierten Laborparameter (Amylase i.S., Lipase i.S., AP i.S., Bilirubin i.S., GGT i.S., Elastase im Stuhl) ließ keine signifikanten Unterschiede zwischen der Gruppe mit IPMNKarzinomen und der mit IPMN-Adenomen aufzeigen. Die Mittelwerte für Amylase i.S. betrugen in der Karzinomgruppe 67,1 ± 22,6 U/l, in der Adenomgruppe 57,2 ± 17,0 U/l (p = 0,72), für Lipase i.S. in der Karzinomgruppe 147,5 ± 42,5 U/l, in der Adenomgruppe 110,1 ± 31,9 (p = 0,48). Für AP i.S. fand sich im Mittel ein Wert in der Karzinomgruppe von 73,1 ± 5,9 U/l, in der Adenomgruppe von 78,8 ± 5,8 U/l (p = 0,51). Die Konzentration von Bilirubin 77 i.S. betrug im Mittel in der Karzinomgruppe 0,7 ± 0,1 mg/dl, in der Adenomgruppe 0,5 ± 0,1 mg/dl (p = 0,13). Für die GGT fanden sich im Mittel in der Karzinomgruppe Werte von 75,7 ± 27,1 U/l, in der Adenomgruppe von 40,0 ± 7,7 U/l (p = 0,14), für den Wert Elastase im Stuhl in der Karzinomgruppe von 291,3 ± 54,3 µg/g, in der Adenomgruppe von 287,0 ± 43,5 µg/g (p = 0,95). Abb. 34: Streudiagramme zum Vergleich der im jeweiligen Diagramm angegebenen Laborparameter bei malignen und benignen IPMN; p-Werte bestimmt mit dem t-Test 78 4.15 Zusätzliche Parameter Anhand der Medikation in den vorliegenden endgültigen Entlassungsberichten wurde überprüft, ob ein therapiebedürftiger Diabetes mellitus und/oder eine exokrine Pankreasinsuffizienz bei Entlassung vorlag. Ein Diabetes fand sich insgesamt bei 19 Patienten. Bei 2 der untersuchten 47 Patienten (1 Karzinom, 1 Adenom) konnte keine Angabe hierzu gefunden werden. Von den 19 Diabetes-Patienten litten 8 (42,1 %) an einem IPMN-Karzinom, 11 (57,9 %) an einem IPMN-Adenom. 8 von 18 Karzinom-Patienten (44,4 %) hatten einen Diabetes, bei den Adenom-Patienten waren es 11 von 27 (40,7 %). Ein signifikanter Unterschied konnte nicht aufgezeigt werden (p = 1). Abb. 35: Vergleich des Auftretens eines behandlungsbedürftigen Diabetes mellitus bei Entlassung bei Patienten mit maligner und benigner IPMN; die Prozentangaben geben den Anteil an der jeweiligen Gruppe an; Nachweis bei 8 von 18 malignen und bei 11 von 27 benignen IPMN; p-Wert bestimmt mit dem exakten Fisher-Test Bei insgesamt 41 Patienten fand sich eine therapiebedürftige exokrine Pankreasinsuffizienz bei Entlassung. Bei 3 Patienten (2 Karzinome, 1 Adenom) konnte hierzu keine Angabe gemacht werden. 79 Von den 41 Patienten mit exokriner Pankreasinsuffizienz litten 14 (34,1 %) an einem IPMN-Karzinom, 27 (65,9 %) an einem IPMN-Adenom. 14 von 17 Karzinom-Patienten (82,4 %) hatten eine exokrine Pankreasinsuffizienz, bei den Adenom-Patienten waren es 27 von 27 (100 %). Ein signifikanter Unterschied konnte nicht aufgezeigt werden (p = 0,051). Abb. 36: Vergleich des Auftretens einer behandlungsbedürftigen exokrinen Pankreasinsuffizienz bei Entlassung bei Patienten mit maligner und benigner IPMN; die Prozentangaben geben den Anteil an der jeweiligen Gruppe an; Nachweis bei 14 von 17 malignen und bei 27 von 27 benignen IPMN; pWert bestimmt mit dem exakten Fisher-Test 4.16 Vorschlag für ein Punktesystem zur Einschätzung der Dignität bei IPMN Aus den oben einzeln aufgeführten Parametern wurden diejenigen ausgewählt, die einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen aufzeigten. Aus diesen Messgrößen wurde ein Punktesystem erstellt, wobei die Anzahl der pro Parameter zu vergebenden Punkte abhängig war von der vermuteten Wertigkeit der Malignitätsvorhersage. Diese bestimmte sich aus der statistischen Signifikanz der Parameter, der Spezifität, Sensitivität, bzw. dem positivem Vorhersagewert für das Vorliegen eines IPMN-Karzinoms. Die Summe der pro Parameter vergebenen Punkte wurde pro Patient bestimmt. 80 Der Parameter "Zystengröße" wurde mit einem Punktwert von 1 mit aufgenommen, obwohl im untersuchten Kollektiv kein signifikanter Unterschied gefunden werden konnte, da eine aktuelle Publikation mit einer Metaanalyse von 1058 Patienten eine klare Korrelation von Zystengröße und Malignität erkennen ließ (Anand et al., 2013). Aufgrund der Einschränkungen der Reproduzierbarkeit der Messungen der CT-Dichte in der portalvenösen Phase, die abhängig von verschiedenen Parametern ist (s. Kap. 5.10 - Messung der computertomographischen Dichte), insbesondere unter Verwendung unterschiedlicher CT-Geräte in verschiedenen Institutionen, wurde die Messung der CT-Dichte im angrenzenden Pankreasparenchym in der portalvenösen Phase nicht in das Punktesystem mit aufgenommen, obwohl diese Messgröße hier einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den beiden Studiengruppen lieferte. Der Parameter „Beteiligung des Pankreashauptgangs“ ist im Score über den Nachweis einer CT-morphologisch abgrenzbaren Erweiterung des MPD und über ggfls. nachweisbare murale Noduli und/oder solide Tumoranteile im Verlauf des Hauptgangs erfasst. Die Punktwerte für die einzelnen Parameter (Pankreasgangweite, Zystengröße, Gallengangsobstruktion, solide Tumoranteile, KM-anreichernde Zystenwände, begleitende Lymphadenopathie, abrupte Schwankungen der Weite des Pankreasgangs, CT-Dichte im zystischen Tumoranteil in der nativen Serie, Serumkonzentration von CA 19-9) sind in der Tabelle 20 aufgeführt und machen in ihrer Summe den Score zur Einschätzung der Dignität aus. 81 Tab. 20: Aus den Ergebnissen dieser Arbeit erstellter Score zur Einschätzung der Dignität bei IPMN des Pankreas anhand einer Kombination aus CTmorphologischen und laborchemischen Parametern Parameter Pankreasgangweite [mm] Zystengröße [mm] Gallengangsobstruktion [nein/ja] Murale Noduli / solide Tumoranteile gemessener Wert Punktwert <5 0 5-10 1 >10 3 <30 0 ≥30 1 nein 0 ja 2 nein 0 ja 3 nein 0 ja 1 nein 0 ja 3 nein 0 ja 1 <10 0 ≥10 1 < 36 0 ≥ 36 2 [nein/ja] KM-anreichernde Zystenwände [nein/ja] Begleitende Lymphadenopathie >10 mm peripankreatisch [nein/ja] Abrupte Schwankungen der Pankreasgangweite [nein/ja] CT-Dichte im zystischen Anteil nativ [HE] CA 19-9 i.S. [U/ml] Score = Summe der Punkte aller Parameter pro Patient < 3 Punkte: Malignom unwahrscheinlich ≥ 3 Punkte: Malignom wahrscheinlich 82 Für die Scores von < 3 wurden die Kenngrößen Sensitivität, Spezifität, PPV und NPV für den Nachweis eines IPMN-Adenoms und den Nachweis eines IPMNKarzinoms errechnet. Für die Spannen der Scores von ≥ 2, ≥ 3, ≥ 4, ≥ 5 und ≥ 6 wurden die Kenngrößen Sensitivität, Spezifität, PPV und NPV für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms errechnet. Diese sind in den Tabellen 21 - 27 einzeln aufgeführt. Tab. 21: Kenngrößen für einen Score von < 3 Punkten für den Nachweis eines IPMN-Adenoms Sensitivität 0,93 Spezifität 0,89 Positiver Vorhersagewert (PPV) 0,93 Negativer Vorhersagewert (NPV) 0,89 Tab. 22: Kenngrößen für einen Score von < 3 Punkten für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms Sensitivität 0,11 Spezifität 0,071 Positiver Vorhersagewert (PPV) 0,11 Negativer Vorhersagewert (NPV) 0,071 Tab. 23: Kenngrößen für einen Score von ≥ 2 Punkten für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms Sensitivität 0,95 Spezifität 0,61 Positiver Vorhersagewert (PPV) 0,62 Negativer Vorhersagewert (NPV) 0,94 83 Tab. 24: Kenngrößen für einen Score von ≥ 3 Punkten für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms Sensitivität 0,89 Spezifität 0,93 Positiver Vorhersagewert (PPV) 0,89 Negativer Vorhersagewert (NPV) 0,93 Tab. 25: Kenngrößen für einen Score von ≥ 4 Punkten für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms Sensitivität 0,74 Spezifität 0,96 Positiver Vorhersagewert (PPV) 0,93 Negativer Vorhersagewert (NPV) 0,84 Tab. 26: Kenngrößen für einen Score von ≥ 5 Punkten für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms Sensitivität 0,68 Spezifität 0,96 Positiver Vorhersagewert (PPV) 0,93 Negativer Vorhersagewert (NPV) 0,82 Tab. 27: Kenngrößen für einen Score von ≥ 6 Punkten für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms Sensitivität 0,47 Spezifität 1 Positiver Vorhersagewert (PPV) 1 Negativer Vorhersagewert (NPV) 0,74 Summierte Punktwerte (Scores) von kleiner 3 machen im untersuchten Kollektiv das Vorliegen einer malignen Entartung der IPMN unwahrscheinlich (Anzahl Patienten mit Adenom und Punktwerten < 3: 26 von 28; Anzahl Patienten mit 84 Karzinom und Punktwerten < 3: 2 von 19. Bei einer Spezifität von 0,89 findet sich eine Sensitivität von 0,93 für den Nachweis eines Adenoms. Ein Score von ≥ 3 macht das Vorliegen einer malignen Entartung wahrscheinlich (Anzahl Patienten mit Adenom und Score von ≥ 3: 2 von 28; Anzahl Patienten mit Karzinom und Score von ≥ 3: 17 von 19), wobei die Spezifität von 0,93 mit höherer Punktzahl noch weiter steigt, wohingegen die Sensitivität von 0,89 mit höherer Punktzahl entsprechend sinkt. Ab einem Score von ≥ 6 finden sich ausschließlich IPMN-Karzinome, was die Spezifität bzw. den positiven prädiktiven Wert für das Vorliegen einer malignen IPMN von 1 bedingt. Abb. 37: Verteilung der Patienten aus den untersuchten Studiengruppen auf die erreichten Scorewerte (< 3 Punkte: Malignom unwahrscheinlich, ≥ 3 Punkte: Malignom wahrscheinlich) 85 Tab. 28: Verteilung der untersuchten Patienten nach analog Tab.20 ermitteltem Score (< 3 Punkte: Malignom unwahrscheinlich, ≥ 3 Punkte: Malignom wahrscheinlich) Summe der Punktwerte aus Anzahl Patienten mit Anzahl Patienten mit maligner IPMN benigner IPMN <3 2 26 ≥3 17 2 Gesamt 19 28 Tab. 20 (Score) Abb. 38: Vergleich der Verteilung der Patienten mit malignen und benignen IPMN auf die Spannen der Scores von < 3 und ≥ 3 Punkte; p-Wert bestimmt mit dem exakten Fisher-Test 86 5 Diskussion Die IPMN nehmen unter den zystischen Pankreasraumforderungen zusammen mit den muzinösen Neoplasien eine Sonderstellung ein, da sie ein Malignitätspotential aufweisen. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung mittels bildgebender Verfahren ist neben der differentialdiagnostischen Schwierigkeit der Abgrenzung von anderen zystischen Pankreasraumforderungen oder Pseudozysten allein hierdurch eine sichere Zuordnung der Dignität in vielen Fällen nicht möglich. Für das weitere Procedere bei der Diagnosestellung ist dies jedoch von entscheidender Bedeutung, da die anschließende Therapie in hohem Maße davon abhängt, ob die nachweisbare Raumforderung malignes Potential hat oder nicht. So können frühzeitig nachgewiesene IMPN oder MCN noch im Stadium fehlender Invasivität im Gesunden reseziert und der Patient somit kurativ behandelt werden, bevor es zu einer malignen Entartung kommt. Im Gegenzug wäre bei präoperativ sicherer Einschätzung der Dignität möglich, auf belastende Operationen bei Nachweis von Gutartigkeit zu verzichten. Untersucht wurde daher, ob sich im Rahmen präoperativ angefertigter abdomineller CT-Aufnahmen Hinweise für das Vorhandensein von Malignität bei Patienten mit IPMN aufzeigen lassen. Hierzu wurden die derzeit in der Literatur als hinweisend für maligne Entartung beschriebenen Kriterien aus den verschiedenen Arbeiten (Brambs und Juchems, 2012; Ogawa et al., 2008; Tanaka et al., 2012) gesammelt und diese mit den Ergebnissen in unserem aus 47 Patienten bestehenden Kollektiv verglichen. Die Untersuchung wurde deshalb auf die Computertomographie ausgerichtet, da dies eine häufig durchgeführte und durch in den vergangenen Jahren mit deutlichen Zuwächsen der Untersuchungszahlen (Bernhard-Ströl et al., 2012) gekennzeichnete Untersuchungsmodalität zur Abklärung von unspezifischen abdominellen Beschwerden ist. 5.1 Maximaler Durchmesser des Pankreashauptgangs Ein von allen o.g. Autoren als wichtiger Parameter angesehener Faktor in der Einschätzung der Malignität ist die Darstellung eines erweiterten Pankreashauptgangs. In unserem Patientenkollektiv fand sich ebenfalls eine 87 statistisch signifikante Korrelation zwischen erweitertem Gang und malignen IPMN (p < 0,0001). So ließ sich bei nur einem von 28 Patienten (3,6 %) mit benigner IPMN eine Gangweite von mehr als 10 mm nachweisen, bei malignen IPMN war dies bei 10 von 19 Patienten (52,6 %) der Fall. Die von Tanaka und Mitarbeitern in der neuen Version der internationalen Konsensus-Richtlinien 2012 vorgeschlagene Einteilung nach "besorgniserregendem Aspekt" bei einer Gangweite von 5 - 10 mm und "hochriskant" ab einer Weite von mehr als 10 mm (Tanaka et al., 2012) kann in unserem Patientenkollektiv nachvollzogen werden. Als Schlussfolgerung daraus sollte bei allen CT-morphologisch nachweisbaren zystischen Raumforderungen und differentialdiagnostisch möglichen IPMN das Ausmessen der Pankreasgangweite zur Routine in der Befundung zählen. Allein schon bei einem auf über 10 mm dilatierten Pankreashauptgang ist dann der Verdacht auf das Vorliegen einer malignen Entartung zu stellen. Natürlich müssen andere Faktoren, die ursächlich für eine Gangdilatation sein könnten, mit berücksichtigt werden, so z.B. das Vorliegen von Pankreasgangkonkrementen, zusätzlich bestehenden Pankreaskopfprozessen und ähnliches. In einer jüngst publizierten Metaanalyse von Anand und Koautoren ließ sich anhand einer retrospektiven Analyse von Publikationen des Zeitraums 1996 bis 2011 aufzeigen, dass sich die Wahrscheinlichkeit des Vorliegens von Malignität bei IPMN des Pankreas bei erweitertem Pankreasgang erhöht. Eine Gesamtanzahl von 358 Patienten mit IPMN wurde untersucht. Eine Gangweite von mehr als 6 mm (gemessen in CT, MRCP, ERCP oder EUS) wurde mit einem erhöhten Malignitätsrisiko bewertet (Anand et al., 2013). 5.2 Maximaler Durchmesser der Zyste Zur Einordnung der malignitätsvorhersagenden Stellung der Zystengröße finden sich nicht einheitliche Aussagen. Die Arbeitsgruppe um Tanaka beschrieb 2012 eine Zystengröße von mehr als 30 mm als besorgniserregenden Aspekt (Tanaka et al.,2012). Brambs und Juchems führen die Größe des zystischen Befunds nicht in ihrer Liste malignitätshinweisender bildmorphologischer Veränderungen auf (Brambs und Juchems, 2012). Ogawa und Mitarbeiter 88 untersuchten den Durchmesser der zystischen Formation nur bei von Seitengängen ausgehenden IPMN, wobei sich aber kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der malignen und der benignen IPMN-Gruppe ergab (Ogawa et al., 2008). In der Metaanalyse von Anand und Mitarbeitern fanden sich hingegen deutliche Hinweise dafür, dass eine Zystengröße von mehr als 30 mm eng mit maligne entarteten IMPN assoziiert ist (Anand et al., 2013). In unserem Kollektiv ließ sich eine statistische Signifikanz zwischen den Untersuchungsgruppen nicht nachweisen. Allerdings finden sich in der Auswertung der Zystengröße in der Gruppe der IPMN-Adenome 2 Ausreißer mit Werten von 78 und 103 mm Durchmesser, wohingegen die meisten anderen Werte (17 von 26; 65,4 %) unterhalb von 30 mm liegen. Bei Ausschluss der beiden außerordentlich hohen Werte errechnet sich ein Mittelwert von 25 mm in der Adenomgruppe. Im Gegensatz weist die Karzinomgruppe einen Mittelwert von 37 mm auf. Unter diesen Umständen ließe sich ein signifikanter Unterschied (p = 0,021) nachweisen. Allerdings zeigt das Vorhandensein auch größerer Zysten bei nachgewiesen gutartigen Tumoren an, dass allein die Größe bei der Dignitätsbeurteilung zu einer verlässlichen Diagnose anscheinend nicht ausreicht. Abb. 39: Streudiagramm zum Vergleich der Zystengröße bei malignen und benignen IPMN unter Weglassen der Ausreißerwerte für Adenom; 19 maligne und 26 benigne Tumoren; p-Wert bestimmt mit dem t-Test 89 Somit kann aus dieser Studie die Relevanz der Zystengröße für die Bedeutung der bildmorphologischen Malignitätsbeurteilung nur eingeschränkt geklärt werden. Es scheint aber, insbesondere unter Kenntnis der Metaanalyse der Arbeitsgruppe um Anand mit 1058 untersuchten Patienten (Anand et al., 2013) eine Tendenz zu bestehen, dass größere Zysten häufiger mit Malignität vergesellschaftet sind. Erschwerend kommt allerdings hinzu, dass auch andere zystische Formationen des Pankreas durchaus große Durchmesser von > 10 cm erreichen können, die sicher nicht maligne (Pseudozysten) oder mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit nicht maligne (seröse Zystadenome) sind. 5.3 Nachweis einer Gallengangsobstruktion Der Nachweis einer Gallengangsobstruktion wurde bei einem maximalen Durchmesser des Ductus choledochus von 10 mm oder mehr als positiv bewertet. Eine Differenzierung zwischen Patienten, die einen postoperativen Zustand nach Cholezystektomie hatten und Patienten mit vorhandener Gallenblase wurde nicht getätigt, obwohl bekannt ist, dass bei Zustand nach Entfernung der Gallenblase der DHC weiter als bei nicht operierten Patienten ist (Benjaminov et al., 2013). Der Parameter wurde daher mit 10 mm relativ hoch angesetzt, so dass möglichst wenige Patienten nach Cholezystektomie als falsch positiv bewertet werden. Die Gallengangsobstruktion findet sich in dieser Studie ausschließlich bei Patienten mit malignen IPMN, was ein statistisch signifikantes Ergebnis bedingt (p = 0,0076). Ursächlich für die Obstruktion ist eine Raumforderung in der Umgebung des DHC im Pankreaskopf. Alle Patienten mit Obstruktion des DHC hatten eine maligne IPMN mit Lokalisation im Pankreaskopf. Dagegen zeigten Patienten mit benigner IPMN, die ein nachweisbares Adenom im Pankreaskopf hatten, keine Obstruktion. Auch allein auf die Größe der Formation, unabhängig von ihrer Dignität, sofern sie im Pankreaskopf gelegen ist, scheint dieser Parameter nicht zurückzuführen zu sein. Ein Patient mit maligner IPMN zeigte bei einer Zystengröße von 34 mm eine Gallengangsobstruktion, ein Patient mit benigner IPMN und ähnlicher Lokalisation zeigte hingegen trotz einer vergleichbaren Zystengröße von 32 mm keine Gallengangsobstruktion. 90 Natürlich ist anzunehmen, dass auch Adenome ab einer bestimmten Größe und entsprechender Lokalisation allein durch ihren verdrängenden Effekt eine Gallengangsobstruktion hervorrufen können. Die Ergebnisse dieser Studie scheinen jedoch Hinweise dafür zu liefern, dass maligne IPMN mit entsprechender Lokalisation im Pankreaskopf früher oder bereits bei kleineren Durchmessern, möglicherweise durch ihre Invasivität bedingt, zu einer Gallengangsobstruktion führen können. Andere, aus der vorliegenden Bildgebung ersichtliche Ursachen, wie zum Beispiel eine Raumforderung im Bereich der Papilla Vateri oder des Duodenums, distale Gallengangskonkremente oder andere, waren in keinem Fall als ursächlich für den Nachweis der Gallengangsobstruktion evident. Die Obstruktion des Gallengangs wird auch von Brambs und Juchems 2012 als malignitätshinweisend gewertet, wobei in dieser Arbeit keine konkrete Weite genannt wird, ab der dieser Parameter als positiv gewertet wird. Die internationalen Konsensus-Richtlinien (Tanaka et al., 2012) bewerten die Gallengangsobstruktion nicht, dieser Parameter wird in der Arbeit nicht berücksichtigt. Ogawa et al. beschreiben in ihrer Arbeit 2008 ebenfalls die Gallengangsobstruktion als hinweisgebend für das Vorliegen von Malignität bei IPMN; in dieser Studie wurde der Parameter als positiv ab einer Gallengangsweite von 10 mm oder größer bewertet. 5.4 Nachweis von soliden Tumoranteilen und/oder muralen Noduli Der Nachweis von soliden Tumoranteilen gelang in dieser Untersuchung nur bei Patienten mit IPMN-Karzinom. Das bedingt bei den vorliegenden Fallzahlen eine statistische Signifikanz (p = 0,0076). Dies ist kongruent zur entsprechenden Literatur (Tanaka et al., 2012: "high risk stigmata"); Ogawa und Mitarbeiter sowie Brambs und Juchems beschreiben in ihren Arbeiten murale Noduli, die einen umso stärkeren Malignitätsverdacht aufkommen lassen, desto größer sie sind (Ogawa et al., 2008; Brambs und Juchems, 2012). Der Übergang von soliden Tumoranteilen und großen muralen Knoten ist zumindest vom Aspekt der Bildgebung fließend und kann nach den Erfahrungen dieser Arbeit nicht immer sicher getätigt werden. Als Ergebnis kann gewertet werden, 91 dass sowohl murale KM-anreichernde Noduli als auch kompakte solide Tumoranteile, die ebenfalls kontrastmittelaffin sind, als dringender Hinweis für das Vorliegen einer malignen IPMN zu werten sind. Entsprechend findet sich auch in der Metaanalyse von Anand und Mitarbeitern das Ergebnis, dass das Vorhandensein von muralen Noduli als starker Risikofaktor für das Vorliegen von maligner Entartung gewertet werden muss. Hier wurden die Daten von 1452 Patienten untersucht, die gepoolte Odd’s ratio betrug 9,3. Allerdings wird als Limitation erwähnt, dass in nur wenigen der untersuchten Studien die Definition der muralen Noduli genauer getätigt wurde. So werden sie einerseits als jede knötchenartige Vorwölbung in der Bildgebung beschrieben, andererseits existieren Studien, die solche Veränderungen erst ab einer Größe von mehr als 2 mm als positiv erachten (Anand et al., 2013). Dies kann unterstützend auf den oben erwähnten Aspekt des fließenden Übergangs von knötchenförmigen Verdickungen und solider Raumforderung der IPMN gewertet werden. 5.5 Hauptgangtyp versus Seitengangtyp Die Beteiligung des Pankreashauptgangs war im untersuchten Patientenkollektiv signifikant häufiger bei malignen IPMN anzutreffen (p = 0,0027). Dies ist übereinstimmend mit der gängigen Meinung, dass der Hauptgangtyp eine häufigere Assoziation zu IPMN-Karzinomen hat. Diese Einschätzung findet auch in den internationalen Konsensus-Richtlinien insofern Beachtung, als dass bereits beim Nachweis eines Hauptgangtyps der IPMN ohne weitere malignitätsunterstützende Hinweise eine Resektion für alle operablen Patienten empfohlen wird (Tanaka et al., 2012). Bei der IPMN vom Hauptgangtyp werden immunhistochemisch drei Subtypen unterschieden, die bereits in Kapitel 1.2.1 beschrieben wurden. In dieser Arbeit wurde eine Einteilung in diese Subtypen nicht vorgenommen. Der gemischte Typ, der Seitengang- und Hauptgangsystem betrifft, wurde in allen Fällen dem Hauptgangtyp zugeordnet. Beim Seitengangtyp ist ein eher zurückhaltendes und beobachtendes Prozedere möglich, sofern die Zusammenschau der malignitätshinweisenden Faktoren dies zulässt. Die Empfehlung der internationalen Konsensus92 Richtlinien zur Vorgehensweise bei IPMN vom Seitengangtyp ist, dass nach besorgniserregenden Faktoren ("worrisome features", s. Kap. 1.2.2) und dringend malignitätsverdächtigen Veränderungen ("high-risk stigmata", s. Kap. 1.2.2) gesucht werden soll und in Abhängigkeit hiervon eine Operation oder eine weitere Beobachtung anzustreben ist. Im Detail wird erwähnt, dass eine Seitengang-IPMN von mehr als 30 mm Durchmesser ohne "high-risk stigmata" auch ohne Operation beobachtet werden kann (Tanaka et al., 2012). Gegebenenfalls könnte eine Anwendung des in dieser Arbeit in Kapitel 5.14 vorgeschlagenen Scores in Zukunft die Entscheidungsfindung zeitnahe Operation versus Beobachtung über einen bestimmten Zeitraum vereinfachen. 5.6 Nachweis KM-anreichernder Zystenwände Kontrastmittelaffine Zystenwände waren in dieser Untersuchung signifikant häufiger bei malignen als bei benignen IPMN nachzuweisen (p = 0,0086). Diese Veränderung wird in der Arbeit von Brambs und Juchems nicht in der Liste der auf maligne Entartung hinweisgebenden Veränderungen aufgeführt (Brambs und Juchems, 2012). Ogawa und Mitarbeiter beschreiben das Vorhandensein eines Septums, beziehen dies aber nur auf den Pankreashauptgang und nicht auf die gesamte zystische Läsion. Eine statistische Signifikanz zwischen Vorhandenseins eines solchen Septums und Malignität bei IPMN konnte in jener Arbeit nicht nachgewiesen werden (Ogawa et al., 2008). In den 2012 überarbeiteten internationalen Konsensus-Richtlinien von Tanaka und Koautoren wird das Vorliegen von verdickten, KM-anreichernden Zystenwänden als "worrisome feature" aufgeführt und zeigt somit eine höhere Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen maligner IPMN (Tanaka et al., 2012), was im vorliegenden Patientenkollektiv bestätigt werden konnte. 5.7 Nachweis einer distalen Pankreasatrophie und Nachweis abrupter Schwankungen der Weite des Pankreashauptgangs Eine Atrophie des distalen Pankreasparenchyms wird in Zusammenschau mit dem Vorhandensein abrupter Schwankungen der Weite des 93 Pankreashauptgangs von Tanaka und Mitarbeitern als "worrisome feature" benannt (Tanaka et al., 2012). Dieser Aspekt wird von den anderen Autoren (Ogawa et al., 2008; Brambs und Juchems, 2012) nicht aufgeführt. In dieser Arbeit konnte keine statistisch signifikante Korrelation von distaler Pankreasatrophie und dem Vorliegen maligner Veränderungen bei IPMN nachgewiesen werden. Tanaka und Koautoren beschreiben den Zusammenhang mit abrupten Schwankungen der Gangweite (Tanaka et al., 2012). Auch diese Eigenschaft wurde in der vorliegenden Arbeit untersucht, wobei sich ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen vorliegender abrupter Gangweitenschwankung und malignen Veränderungen aufzeigen ließ (p = 0,0008). Dies ist möglicherweise durch einen stärker raumfordernden Effekt bei malignen im Vergleich zu benignen IPMN auf das Pankreasgangsystem zu erklären, wodurch sich diese Kaliberunterschiede ergeben. 5.8 Nachweis einer begleitenden Lymphadenopathie Bei allen untersuchten Patienten, die eine peripankreatische Lymphadenopathie mit vergrößerten Lymphknoten (> 10 mm) aufzeigten (n = 5), konnte eine maligne Entartung der IPMN nachgewiesen werden. Bei all diesen Patienten ließen sich histopathologisch maligne befallene Lymphknoten im Resektat nachweisen. Somit scheint ein computertomographischer Nachweis von Lymphknoten dieser Größe bei IPMN mit einer lymphogenen Metastasierung vergesellschaftet und ist dementsprechend als dringender Hinweis für das Vorliegen einer malignen IPMN zu werten. Tanaka und Mitarbeiten beschrieben den Nachweis einer Lymphadenopathie in den internationalen Konsensus-Richtlinien als "worrisome feature" (Tanaka et al., 2012). Ogawa und Koautoren gehen ebenso wie Brambs und Juchems in ihren Arbeiten nicht auf das Vorhandensein oder Fehlen von vergrößerten Lymphknoten ein (Brambs und Juchems, 2012; Ogawa et al., 2008). 94 5.9 Nachweis von tumoralen Verkalkungen Von Brambs und Juchems werden intraduktale stippchenförmige Verkalkungen als ein Hinweis für maligne Entartung der IPMN gewertet (Brambs und Juchems, 2012). In den internationalen Konsensus-Richtlinien von 2012 ist dieser Aspekt nicht in Zusammenhang mit Malignitätswahrscheinlichkeit aufgeführt (Tanaka et al., 2012). Ogawa und Mitarbeiter berichteten 2008, dass sich Kalzifikationen in der fokalen Läsion häufiger bei IPMN-Malignomen nachweisen lassen und konnten dies mit statistischer Signifikanz (p = 0,012) belegen (Ogawa et al., 2008). Im hier untersuchten Patientenkollektiv fanden sich intrafokale Verkalkungen ausschließlich bei Patienten mit malignen IPMN, die Anzahl betrug allerdings lediglich 3, so dass ein statistisch signifikanter Unterschied nicht eindeutig ist (p = 0,060). Das isolierte Auftreten bei malignen Veränderungen scheint zumindest nicht gegen die von Ogawa und Koautoren beschriebene Annahme zu sprechen. Somit ist in Zusammenschau der Arbeiten das Vorliegen von intratumoralen Verkalkungen als hinweisgebender Faktor für maligne Entartung möglich. Perez-Johnston und Mitarbeiter untersuchten in einer jüngst publizierten Arbeit die Häufigkeit und die Bedeutung des Auftretens von CT-morphologisch nachgewiesenen Verkalkungen bei IPMN. Kalzifikationen ließen sich dort bei 20 % der IPMN nachweisen, häufiger fanden sie sich in größeren Läsionen. Eine Unterteilung in punktuell, grobkörnig und eierschalenartig wurde vorgenommen. Eine statistische Signifikanz von Zusammenhang zwischen maligner Entartung und dem Nachweis von Kalzifikationen insgesamt ließ sich zwar nicht nachweisen, aber bei 9 von 11 Fällen mit grobkörnigen Verkalkungen lag eine maligne IPMN zu Grunde (p = 0,04). Dies veranlasst die Autoren, diesen Aspekt der Bildgebung in Anlehnung an die internationalen Konsensus-Richtlinien als mögliches "worrisome feature" zu bezeichnen (Perez-Johnston et al., 2013). Der sich in der vorliegenden Arbeit abzeichnende Trend wird von diesen Beobachtungen nicht widerlegt, jedoch wurde hier keine Unterscheidung bezüglich des morphologischen Aspekts der Kalzifikationen getätigt. Eine weitere Unterteilung bei der vorliegenden Fallzahl von 3 erscheint auch nicht 95 sinnvoll, so dass ein genauerer Vergleich zu den Daten von Perez-Johnston und Mitarbeitern nicht möglich ist. 5.10 Messungen der computertomographischen Dichte Bei allen HE-Messungen in arterieller und portalvenöser Phase ist in Betracht zu ziehen, dass die jeweilige Phase individuell gewählt ist und abhängig von Herzfunktion, Kreislaufzeit, KM-Menge, KM-Flussrate und Art des CT-Scans (z.B. Start des Scans via Bolustracking oder nach festem Zeitintervall nach Beginn der KM-Gabe) ist. Eine Vergleichbarkeit von Serien zwischen Untersuchungen an verschiedenen Geräten, zu unterschiedlichen Zeitpunkten und mit sich unterscheidender Technik ist somit immer nur eingeschränkt möglich. Dies gilt insbesondere dann, wenn man absolute Dichtewerte messen und vergleichen will. Diese sind in nach intravenöser Kontrastmittelgabe angefertigten CT-Serien nicht nur von den Eigenschaften des untersuchten Gewebes, sondern eben auch von o.g. Faktoren abhängig. Somit ist die alleinige Messung der absoluten Werte in post-KM-Serien von eingeschränkter Aussagekraft und ist immer in Zusammenschau mit der nativen Serie (sofern angefertigt) auszuwerten. Dies erklärt auch, warum eine Analyse der abdominellen Computertomographien in Hinblick auf die CT-Werte bei fehlender nativer Serie erschwert ist. Bei der Auswertung der erhobenen Messwerte ließ sich in den nativen Serien lediglich für den Parameter "CT-Dichte im zystischen Tumoranteil" ein signifikanter Unterschied (p = 0,0063, bzw. p = 0,0053 bei Ausschluss eines Ausreißerwertes in der Karzinomgruppe) zwischen den beiden Studiengruppen mit höheren Messwerten bei malignen Veränderungen aufzeigen. Die Messungen im an die Läsion angrenzenden Pankreasparenchym in der portalvenösen Serie zeigten ebenfalls statistisch signifikante Unterschiede (p = 0,014) mit höheren Werten für die malignen IPMN auf, sind aber durch o.g. Faktoren erschwert zu beurteilen. Ein weiteres methodisches Problem bei der Analyse der CT-Dichtewerte ist die jeweils untersucherabhängige Einzeichnung der ROI. Zwar wurden in dieser Arbeit keine Analysen zur InterobserverVariabilität durchgeführt, aber insbesondere bei kleinen Läsionen sind die Grenzen zum normalen umgebenden Gewebe nicht immer scharf demarkiert 96 und die ROI kann (auch bei wiederholter Analyse eines Patienten durch den selben Untersucher zu verschiedenen Zeitpunkten) leicht zu groß oder zu klein gewählt werden. In Abhängigkeit hiervon können die so gewonnenen Dichtewerte zum Teil erheblich differieren, was sowohl die Analyse bezüglich signifikanter Unterschiede zwischen den Studiengruppen als auch die Vergleichbarkeit zwischen verschiedenen CT-Geräten und/oder Patienten oder auch eines Patienten zu verschiedenen Untersuchungszeitpunkten erschwert. Insgesamt scheint die Bestimmung der CT-Dichtewerte im Vergleich zu den übrigen hier untersuchten schichtbildmorphologisch abgrenzbaren Parametern eine eher untergeordnete Bedeutung zu haben. 5.11 Laborparameter CA 19-9 im Serum Beim Vergleich zwischen den Serumkonzentrationen von CA 19-9 bei Patienten mit benigner und maligner IPMN konnte nachgewiesen werden, dass bei maligner Entartung im Mittel statistisch signifikant höhere Werte (p = 0,013) für diesen Parameter gemessen wurden. Dies bestätigt die Ergebnisse früherer Arbeiten, welche einen erhöhten CA 19-9-Spiegel im Serum bereits als unabhängigen Risikofaktor für das Vorliegen von Malignität bei IPMN identifizierten (Baiocchi et al., 2012; Fritz et al., 2011; Mimura et al., 2010). Unter Zusammenschau mit den beschriebenen CT-morphologischen Veränderungen ist diese Messgröße hilfreich zur Einschätzung der Dignität von IPMN. Bei der Interpretation dieses Parameters sollte nicht außer Acht gelassen werden, dass die erhöhte Konzentration von CA 19-9 im Serum andere Ursachen haben kann. Insbesondere bei Patienten mit duktalem Adenokarzinom des Pankreas finden sich typischerweise erhöhte Werte (Fong and Winter, 2012). Biliäre Obstruktionen, z.B. durch Gallengangskonkremente und Cholangitiden können ebenfalls Ursachen für erhöhte Serumkonzentrationen von CA 19-9 sein (Doğan et al., 2011). 97 5.12 Laborparameter - übrige erfasste Werte Alle übrigen in dieser Arbeit untersuchten Laborparameter (Amylase i.S., AP i.S., Bilirubin i.S., GGT i.S., Elastase im Stuhl) konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen den Studiengruppen aufzeigen. Sie scheinen somit zur Differenzierung zwischen malignen und benignen IPMN nicht geeignet. 5.13 Zusätzliche Parameter Das Vorhandensein einer therapiebedürftigen exokrinen Pankreasinsuffizienz ließ keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Studiengruppen erkennen (p = 0,051). Auch das Vorhandensein eines behandlungspflichtigen Diabetes mellitus ließ eine verbesserte Differenzierbarkeit zwischen IPMNKarzinom und Adenom nicht zu (p = 1). Beide Parameter scheinen somit zur Unterscheidung zwischen malignen und benignen IPMN keinen verlässlichen Beitrag leisten zu können. Im Gegensatz hierzu tritt beim duktalen Pankreaskarzinom überproportional häufig ein Diabetes mellitus auf (Huxley et al., 2005; Permert et al., 1993). Nach den Ergebnissen dieser Arbeit bleibt offen, ob möglicherweise bei IPMN per se unabhängig von der Dignität im Vergleich zu einer Kontrollgruppe ohne IPMN häufiger das Auftreten eines Diabetes mellitus nachzuweisen ist. Ein Zusammenhang zwischen Malignität und Vorhandensein eines Diabetes ließ sich nicht objektivieren. Mimura und Koautoren beschrieben im Gegensatz hierzu, dass das Vorliegen eines Diabetes mellitus als unabhängiger Risikofaktor für das Vorliegen von Malignität bei IPMN zu werten ist (Mimura et al., 2010). In einer Studie von Sugiyama und Mitarbeitern war dies zuvor nicht nachgewiesen worden, was mit den Ergebnissen dieser Arbeit übereinstimmt (Sugiyama et al., 2003). Fujino und Mitarbeiter fanden in ihrer Arbeit 2007 mit Erstellung eines Scores zur Einschätzung der Dignität bei IPMN einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein eines Diabetes mellitus und der Malignität der IPMN. So werten sie in ihrem Score das Vorhandensein eines Diabetes als möglichen Malignitätshinweis mit zusätzlichem Hinweis darauf, dass eine Korrelation zwischen malignen 98 Pankreastumoren (duktales Adenokarzinom) und Diabetes beschrieben wurde (Fujino et al., 2007). Einschränkend muss zu diesem Parameter in der vorliegenden Studie genannt werden, dass lediglich das Vorhandensein eines therapiepflichtigen Diabetes mellitus anhand der Entlassungsberichte dokumentiert wurde. Ob und inwieweit ein Diabetes im Zusammenhang mit der IPMN neu aufgetreten war oder sich klinisch und/oder laborchemisch verschlechtert hatte, wurde nicht untersucht. So beschreiben Salvia und Mitarbeiter in ihrer Arbeit 2004, dass das Neuauftreten oder eine Verschlechterung eines Diabetes mellitus signifikant häufiger bei malignen als bei benignen IPMN gefunden wurden (Salvia et al., 2004). 5.14 Score zur Einschätzung der Dignität bei IPMN Bei Betrachtung jeweils nur eines der untersuchten Parameter kann es schwer fallen, eine Unterscheidung zwischen den Gruppen maligner und benigner IPMN zu tätigen. Von hoher Wichtigkeit sind hier die Erweiterung des Pankreasgangs auf über 10 mm, der Nachweis von muralen Noduli / soliden Tumoranteilen und der Nachweis peripankreatischer, auf mehr als 10 mm vergrößerter Lymphknoten zu nennen. Bereits bei alleinigem Nachweis derartiger Veränderungen liegt der Verdacht auf das Vorliegen bestehender Malignität nahe, weshalb für diese Parameter hohe Punktwerte (3 Punkte) vergeben wurden. Bei frühen Tumorstadien mit noch subtileren Veränderungen ist die Beurteilung der Dignität vergleichsweise schwerer, so dass über die Kombination der übrigen CT-morphologischen Parameter und den Werten für CA 19-9 eine bessere Einschätzung möglich sein kann. Ein wichtiger und auch in dieser Untersuchung statistisch signifikant häufiger mit Malignität vergesellschafteter Parameter ist die Beteiligung des Pankreashauptgangs. Als explizit so bezeichneter Parameter wurde er nicht in die Berechnung des Scores mit einbezogen, da sich die Beteiligung des Hauptgangs in der CT-morphologischen Diagnostik in erster Linie durch die Erweiterung des MPD und/oder durch den Nachweis muraler Noduli / solider Tumoranteile im Verlauf des Gangs erkennen lässt. 99 Die in dieser Untersuchung zusätzlichen erfassten und nicht bildmorphologisch durch Erweiterung des Gangs oder murale Noduli / solide Tumoranteile aufgefallenen Patienten mit Beteiligung des Pankreashauptgangs wurden erst aufgrund der histopathologischen Beurteilung nachgewiesen. Natürlich ist auch die nur mikroskopisch nachweisbare Beteiligung des Hauptgangs ein Kriterium, das die Wahrscheinlichkeit des Vorliegens von Malignität bei IPMN erhöht. Allerdings soll der Score der Einschätzung der Dignität in der präoperativen CTDiagnostik dienen, so dass die Beteiligung des Pankreashauptgangs über die Erweiterung desselben in zwei Stufen (5 - 10 mm: 1 Punkt, > 10 mm: 2 Punkte) und den Nachweis von muralen Noduli und/oder soliden Tumoranteilen auch im Verlauf des Gangs (3 Punkte) in die Punktsumme mit eingeht. Bei Scores von ≥ 3 beträgt die Sensitivität für den Nachweis eines IPMNKarzinoms 0,89 bei einer Spezifität von 0,93. Bei höheren Punktwerten bis zu einem Wert von ≥ 6 erhöht sich die Spezifität bis auf 1, was zu Lasten der Sensitivität geht, die bis auf 0,47 absinkt. Bei Scores von ≥ 6 kamen ausschließlich IPMN-Karzinome vor, was die Spezifität und den PPV von 1 bedingt. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass bei Scores von weniger als 3 die Wahrscheinlichkeit der bestehenden Malignität gering erscheint und bei Scores von gleich oder mehr als 3 Punkten ein Malignom in Betracht gezogen werden muss. Die Wahrscheinlichkeit der malignen Entartung wächst mit höheren Punktwerten bis zu einem Wert 6 oder mehr Punkten. Als klinische Konsequenz hieraus könnte erwachsen, dass Patienten mit einem Score von ≥ 3 direkt einer operativen Therapie zugeführt werden sollten, wohingegen bei Patienten mit einem Score von < 3 ein beobachtendes Verhalten möglich wäre. Die für die Ermittlung des Score eingeschlossenen Parameter gehen über die früherer vorgeschlagener Punktesysteme zur Einschätzung der Dignität bei IPMN hinaus (Fujino et al., 2007; Shin et al., 2010). Fujino und Koautoren suchten 2007 nach malignitätsvorhersagenden Faktoren bei IPMN-Patienten und ließen in ihre Untersuchung alle verfügbaren Daten einfließen. Dies betraf auch die Bildgebung. So wurden Parameter wie z.B. die 100 Erweiterung des Pankreasgangs und die Tumorgröße anhand verschiedener bildgebender Modalitäten inklusive CT, Sonographie, Endosonographie, intraduktaler Sonographie, ERCP und MRT bestimmt. Bei welchen der Patienten welche Bildgebung zum Einsatz kam und ob und wie Unterschiede der Modalitäten bei der Bestimmung der Parameter berücksichtigt wurden, wird nicht beschrieben. Die Autoren gelangen zu dem Ergebnis, dass folgende Parameter in ihren Score mit aufgenommen werden: - Tumorgröße > 42 mm - Weite des Pankreashauptgangs > 6,5 mm - CA 19-9 i.S. > 35 U/ml - Vorhandensein eines Ikterus, eines Diabetes mellitus oder einer klaffenden Papille (Fujino et al., 2007). Bei der Anwendung dieses Scores am eigenen Patientenkollektiv fanden Sülberg und Mitarbeiter 2008 zwar eine hohe Sensitivität von 91 %, aber bei einer hohen Rate falsch positiver Befunde lediglich eine Spezifität von 63 % (Sülberg et al., 2008). Im Vergleich wurde in den hier vorgeschlagenen Score das Vorhandensein eines Diabetes mellitus nicht einbezogen, da sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Studiengruppen ergab. Der Parameter Ikterus wurde klinisch zwar nicht erfasst, aber die laborchemischen Werte von Bilirubin, GGT und AP i.S. wurden ausgewertet. Diese zeigten allesamt ebenfalls keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen, so dass auch dieses Merkmal nicht in den Score mit eingeht. Der Befund einer klaffenden Papille konnte in dieser Untersuchung nicht beurteilt werden. Hierzu hätte bei jedem Patienten eine Duodenoskopie, z.B. im Rahmen einer ERCP erfolgen müssen. Zudem tritt der Aspekt der klaffenden Papille nur beim Vorliegen einer IPMN vom Hauptgangtyp auf (vgl. Kap. 1.5.3; Kohler, 2012). Die Parameter Pankreasgangweite und Tumorgröße wurden in den hier vorgeschlagenen Score ebenfalls aufgenommen, wobei hier klar definiert ist, dass der Durchmesser des Pankreasgangs und der maximale Durchmesser des zystischen Tumoranteils in der CT-Untersuchung gemessen wurden. Bei 101 Fujino und Mitarbeitern wird nicht definiert, wie die Messwerte zustande kommen. Auch eine Erhöhung des Serumspiegels des CA 19-9 wurde aufgrund des signifikanten Unterschiedes zwischen den Gruppen benigner und maligner IPMN mit aufgenommen. In der hier vorgelegten Studie wurde die Pankreasgangweite weiter nach Messwerten differenziert, zudem wurden weitere Parameter mit in den Score aufgenommen, die Hinweise für Malignität liefern, aber bei Fujino und Mitarbeitern 2007 nicht berücksichtigt wurden. Hierzu zählen die Gallengangsobstruktion, der Nachweis von muralen Noduli und/oder soliden Tumoranteilen, die KM-anreichernden Zystenwände, der Nachweis vergrößerter peripankreatischer Lymphknoten und die CT-Dichte im zystischen Tumoranteil in der nativen CT-Serie. Shin und Koautoren kamen in ihrer Untersuchung 2010 zur Erstellung eines malignitätsvorhersagenden Scores bei IPMN-Patienten zu dem Ergebnis, dass folgende Parameter mit in die Bewertung eingehen sollten: - Vorhandensein muraler Noduli - Durchmesser des Pankreashauptgangs von > 6 mm - CA 19-9 i.S. von > 37 U/ml - Vorgeschichte einer stattgehabten Pankreatitis - Alter von 60 Jahren oder mehr Nach den Angaben der Autoren wurde das Vorhandensein muraler Noduli und die Messung der Weite des Pankreashauptgangs durch Bildgebung beurteilt, wobei beschrieben wird, dass alle Patienten präoperativ eine CT und die meisten eine MRCP, EUS und/oder ERCP erhielten (Shin et al., 2010). In welcher Modalität die Parameter wie beurteilt wurden, wird nicht beschrieben. Das Lebensalter scheint nach den hier erhobenen Daten kein Risikofaktor für das Vorliegen von Malignität bei IPMN zu sein, daher wurde dieser Parameter nicht mit in die Bewertung aufgenommen. Die Vorgeschichte einer stattgehabten Pankreatitis wurde in der vorliegenden Studie nicht untersucht, insofern kann hier ein Vergleich mit den Daten von Shin und Mitarbeitern nicht erfolgen. Das Vorhandensein muraler Noduli, die Weite des MPD und der Serumspiegel von CA 19-9 jedoch fließen auch in den hier vorgeschlagenen Score mit ein. Die oben und in Tab. 20 detailliert aufgeführten, 102 hier zur Anwendung gekommen Parameter berücksichtigen weitere, mit dem Vorhandensein von Malignität korrelierende Aspekte. In Ergänzung zur Bewertung der IPMN mittels der im Score definierten Parameter, die sich lediglich auf die CT und den Laborparameter CA 19-9 beschränken, sollten in der klinischen Routine natürlich weiterhin alle sinnvollen und die diagnostische Genauigkeit verbessernden Verfahren (s. Kap. 1.5 und 1.7) Anwendung finden. In Zusammenschau hiermit sind zur Validierung des vorgeschlagenen Scores weitere Untersuchungen an größeren Patientenkollektiven erforderlich. 5.15 Mögliche Fehlerquellen und Limitationen der Untersuchung Bei integrierender Betrachtung der hier vorgelegten Analysen muss mit in Betracht gezogen werden, dass bei insgesamt im Vergleich zu sonstigen Pankreastumoren relativ seltener Erkrankung alle Patienten mit operierten IPMN gesammelt wurden, von denen auswertbare CT-Aufnahmen vorlagen. Trotz der hohen Zahlen an Patienten mit Pankreaserkrankungen, die im Pankreaszentrum am St. Josef-Hospital Bochum operiert werden, beträgt die Fallzahl der untersuchten Patienten dennoch nur 47. Im Untersuchungszeitraum waren 96 Patienten mit IPMN operativ behandelt worden. Dass nur 47 in diese Arbeit miteinbezogen werden konnten, lag daran, dass in einer Vielzahl der Fälle die primäre Abklärung ambulant oder in einem anderen Krankenhaus durchgeführt worden war. Auch eine abdominelle CT war häufig im Vorfeld erfolgt und konnte und durfte aufgrund der somit unnötigen Strahlenexposition nicht erneut in unserer Klinik durchgeführt werden. Oft fehlten die auswärtig erstellten CT-Aufnahmen oder waren für diese Studie nicht von ausreichender Qualität. Unter den 47 untersuchten Patienten waren nur 3 mit auswärtig angefertigten, verwertbaren CT-Bildern. Bei 10 CT-Datensätzen, die älter als 2009 waren, standen nur CT-Schichten von 5 mm (arterielle Phase) und 10 mm (native und portalvenöse Phase) zur Verfügung, so dass die Messungen im Vergleich zu den neueren Aufnahmen (Auswertung von 1 und 2 mm-Schichten) ungenauer sind. Auch die 103 multiplanare Rekonstruktion war bei größerer Schichtdicke nur sehr limitiert möglich. Die Messung der CT-Dichtewerte im zystischen Anteil der Raumforderung und im angrenzenden Parenchym ist je nach Größe der Strukturen schwierig und untersucherabhängig. Insbesondere bei kleinen zystischen Formationen sind die Messungen der CT-Dichtewerte durch das Einzeichnen der ROI variabel und können dadurch verfälscht werden. Die Auswertung der CT-Aufnahmen in dieser Arbeit war auf einen Untersucher beschränkt, so dass der Effekt der Interobserver-Variabilität nicht mit beurteilt werden kann. Es ist nicht auszuschließen, dass sich hierdurch Ungenauigkeiten der Messungen ergeben haben. Bei keinem Patienten des vorliegenden Kollektivs mit nachgewiesener Malignität konnten außer lokoregionären Lymphknotenmetastasen Fernmetastasen gesichert werden. Dieser Parameter kann somit nicht in die Auswertung der Studie einfließen. Vom pathophysiologischen Verständnis legt das Auftreten von Fernmetastasen die Verdachtsdiagnose einer malignen Grunderkrankung nahe. Erschwerend kam hinzu, dass bei insgesamt 13 CT-Datensätzen nicht alle der 3 Serien (nativ, arteriell, portalvenös) vorhanden waren, so dass die Auswertung dieses Parameters eingeschränkt möglich war. Bei einem Patienten fehlten die präoperativen Werte für CA 19-9, Amylase, Lipase, Bilirubin, AP und GGT im Serum. Bei 10 Patienten fehlten die Werte für Elastase im Stuhl, bei Werten über 500 µg/g wurde lediglich "> 500" angegeben, bei Werten von kleiner 15 µg/g "< 15". 104 6 Zusammenfassung Nach ihrer Aufnahme in die WHO-Klassifikation 1996 wird die intraduktale papillär muzinöse Neoplasie (IPMN) mittlerweile zu den häufigsten der zystischen Pankreasraumforderungen gezählt. Die Anzahl der IPMN-Diagnosen nimmt in den letzten Jahren stetig zu, da zum einen die Verbreitung der sich durch technische Fortschritte weiter verbessernden Schichtbildgebung mittels Computertomographie und Magnetresonanztomographie zunimmt, zum anderen dürfte sich der Bekanntheitsgrad dieser Diagnose bei zunehmender Zahl der zufällig entdeckten zystischen Raumforderungen ausweiten. Analog zum kolorektalen Karzinom wird bei der IPMN eine Adenom-KarzinomSequenz beschrieben. Das bedeutet, dass IPMN in jedem diagnostizierten Stadium zumindest als prämaligne gelten müssen. Die derzeit praktikablen präoperativen nicht-invasiven Untersuchungsmethoden können zwar Hinweise für die Dignität der IPMN liefern, eine definitive Aussage, ob zum Untersuchungszeitpunkt bereits eine maligne Entartung vorliegt, kann bisher jedoch ohne histopathologische Diagnose nicht getätigt werden. Die durchgeführte Untersuchung an 47 Patienten mit IPMN (19 IPMNKarzinome, 28 IPMN-Adenome) zeigt, dass die derzeitigen in der Literatur in verschiedenen Arbeiten beschriebenen Malignitätshinweise im hier untersuchten Patientenkollektiv weitgehend bestätigt werden konnten. Insbesondere die Zunahme der Pankreasgangweite auf über 10 mm, der Nachweis von soliden, kontrastmittelanreichernden Tumoranteilen oder einer begleitenden Lymphadenopathie mit Darstellung peripankreatischer Lymphknoten von > 10 mm scheinen Faktoren zu sein, die mit der Wahrscheinlichkeit der bestehenden malignen Entartung positiv korrelieren. Die zusätzlich in dieser Studie durchgeführten Messungen der Dichtewerte (Hounsfield-Einheiten) in nativer, arterieller und portalvenöser computertomographischer Phase scheinen nur wenige zusätzliche Informationen liefern zu können, die bei der Dignitätsbeurteilung helfen können. Es fanden sich lediglich für die Parameter CT-Dichtewert im zystischen Tumoranteil in nativer Phase und CT-Dichtewert im angrenzenden 105 Pankreasparenchym in der portalvenösen Phase statistisch signifikante Differenzen zwischen den Messungen bei malignen und benignen IPMN. Der präoperativ bestimmte Tumormarker CA 19-9 war bei Patienten mit malignen IPMN im Vergleich zu den benignen etwa 2,4 mal so hoch, was einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen ausmacht. Die Bestimmung der Konzentrationen der Pankreasenzyme Amylase und Lipase sowie von GGT, AP und des Bilirubin im Serum konnte bei fehlendem statistisch signifikantem Unterschied zwischen den Studiengruppen keine sicheren Hinweise für die Dignität der IPMN liefern. Gleiches gilt für die Bestimmung von Elastase im Stuhl. Zusammenfassend kann dargelegt werden, dass beim Nachweis einer IPMN des Pankreas in der abdominellen Computertomographie Merkmale gefunden werden können, die mehr oder weniger sichere Hinweise für das Vorliegen einer zum Diagnosezeitpunkt bereits bestehenden malignen Entartung geben können. Als Hilfestellung zur Einordnung der Dignität wurde ein Score entwickelt, welcher die Parameter berücksichtigt, die eine hohe Wertigkeit in der Unterscheidbarkeit der Patientengruppen aufzeigten. Die definitive Unterscheidung zwischen IPMN-Karzinom und IPMN-Adenom gelingt aber nur durch histopathologische Diagnostik von Zellmaterial aus dem Tumor. Da es sich bei der IPMN vom Hauptgangtyp um eine Erkrankung handelt, die zum Zeitpunkt der Diagnosestellung zumindest die Vorstufe einer malignen Erkrankung darstellt, erscheint das operative Vorgehen bei Diagnosestellung gerechtfertigt. Bei IPMN-Tumoren ohne Nachweis malignitätstypischer Veränderungen (hier vorgeschlagener Score von < 3 Punkten) ist unter Ausnutzung sämtlicher in der Differenzierung hilfreicher weiterer Methoden möglicherweise ein beobachtendes Verhalten möglich. 106 7 Literaturverzeichnis Anand, N., Sampath, K., Wu, B. U. (2013). 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Tannapfel und ihren Mitarbeitern danke ich für die Überlassung der Abbildungen der mikroskopischen Präparate und die unglaublich schnelle Unterstützung beim Heraussuchen der Befundberichte. Herrn Christoph Ilk danke ich dafür, dass er es unter persönlichem Einsatz möglich gemacht hat, auch ältere CT-Aufnahmen aus einem digitalen Archiv zugänglich zu machen. Meinem Schwiegervater Prof. Dr. med. N. Müller danke ich für das Korrekturlesen und seine konstruktiven Verbesserungsvorschläge. Meiner Frau Anke danke ich besonders für ihre Unterstützung und vor allem für ihre Geduld. Allen weiteren Personen, die direkt und indirekt zum Erfolg dieser Arbeit beigetragen haben, sei herzlich gedankt. Lebenslauf Persönliche Daten: Name: Mönnings Vorname: Peter Geburtsdatum /-ort: 14.03.1975, Kleve Schulbildung: 08/1981 – 07/1985 Grundschule „Karl-Leisner“ in Kleve 08/1985 – 05/1994 Freiherr-vom-Stein-Gymnasium Kleve Abschluss: Allgemeine Hochschulreife Zivildienst: 08/1994 – 10/1995 Tätigkeit als Rettungssanitäter beim Deutschen Roten Kreuz in Kleve Hochschulbildung: 10/1995 Ruhr-Universität Bochum, Studiengang Medizin 08/1997 Ärztliche Vorprüfung 08/1998 Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung 09/2000 Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung 10/2000 – 10/2001 Praktisches Jahr: St. Josef-Hospital Bochum, erstes Tertial Chirurgie, zweites Tertial: Neurologie, drittes Tertial: Innere Medizin 11/2001 Dritter Abschnitt der ärztlichen Prüfung 19.11.2001 Erlaubnis zur vorübergehenden Ausübung des ärztlichen Berufs für die Tätigkeit als Arzt im Praktikum in der BRD Beruf: 12/2001 – 05/2003 Tätigkeit als Arzt im Praktikum in der neurologischen Universitätsklinik St. JosefHospital in Bochum (Direktor Prof. Dr. med. H. Przuntek) 01.06.2003 Vollapprobation 06/2003 – 12/2006 Tätigkeit als Assistenzarzt in der neurologischen Universitätsklinik St. JosefHospital in Bochum (Direktor Prof. Dr. med. H. Przuntek) 01/2007 – 12/2007 Tätigkeit als Assistenzarzt in der Fachklinik für neurochirurgische Rehabilitation HattingenHolthausen, psychiatrischer Zuständigkeitsbereich (Bereichsleitung: Dr. M. Amend) 01/2008 – 03/2012 Tätigkeit als Assistenzarzt im Institut für diagnostische und interventionelle Radiologie und Nuklearmedizin der Ruhr-Universität Bochum am St. Josef-Hospital (Direktor: Prof. Dr. med. O. Köster) 08.03.2008 Anerkennung zum Führen der Facharztbezeichnung: Facharzt für Neurologie 03.03.2012 Anerkennung zum Führen der Facharztbezeichnung: Facharzt für Radiologie seit 04/2012 Tätigkeit als Oberarzt im Institut für diagnostische und interventionelle Radiologie und Nuklearmedizin der Ruhr-Universität Bochum am St. Josef-Hospital (Direktor: Prof. Dr. med. O. Köster)
