Virtuelle Medizin - research - Das Bayer

DOSSIER
Computermodelle
COMPUTERMODELLE UNTERSTÜTZEN DIE SUCHE NACH NEUEN WIRKSTOFFEN
Virtuelle Tests
für neue Therapien
Es ist ein Hürdenlauf durch den Körper:
Damit der Wirkstoff in einer Tablette
vom Mund bis an sein eigentliches Ziel
gelangt, muss er zahlreiche Hindernisse
überwinden. Die Schleimhäute von Magen
und Darm müssen ihn effizient aufnehmen und ausreichende Mengen ins Blut
abgeben. Über Herz und Blutkreislauf
soll der Wirkstoff im Körper verteilt und
schließlich zu seinem Einsatzort transportiert werden. Deshalb trimmen Forscher
ihre Wirkstoffkandidaten jahrelang auf
Bestform – mit dem Ziel, dass sie optimal
wirken, geringe Nebenwirkungen aufweisen und auch wieder abgebaut und
ausgeschieden werden. Damit Arzneimittel diesen Hindernisparcours erfolgreich
meistern können, müssen Wissenschaftler nicht nur die Wege des Wirkstoffs im
Körper genau kennen, sondern auch möglichst viele Details zu seinem Schicksal in
den unterschiedlichen Organen oder gar
der einzelnen Zelle.
Mathematik macht die Wirkstoffentwicklung effizienter
Medizin berechnen: Dr. Jörg Lippert und Dr. Lars Küpfer
(v. li.) übertragen Stoffwechselwege in Organen und Zellen
auf mathematische Formeln und Modelle.
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Bayer research 28 Juli 2015
„Eine besondere Rolle spielt die Leber“,
erklärt Dr. Jörg Lippert, Leiter der Abteilung Klinische Pharmakometrie bei Bayer
HealthCare. Das Organ beeinflusst die
Wirkung eines Medikaments enorm. Die
Leber filtert körperfremde chemische
Verbindungen aus dem Blutkreislauf
– und dazu gehören auch Arzneimittelwirkstoffe. Sie wandelt diese in inaktive
Abbauprodukte um, die sogenannten
Metabolite, die dann über Niere und
Urin ausgeschieden werden. „Läuft dieser Prozess zu langsam, kann das bei den
entsprechenden Patienten zu einem höheren Risiko von Nebenwirkungen führen.
Geschieht der Umbau jedoch zu schnell,
kann das Medikament seine Wirkung
nicht ausreichend entfalten“, sagt Lippert.
Die Bayer-Forscher ermitteln deshalb für
jeden neuen Wirkstoff, wie schnell die
Leber ihn abbaut – und das bereits, bevor
ein Medikament überhaupt am Menschen
getestet wird.
Dabei setzen die Wissenschaftler
unter anderem auf komplexe mathematische Modelle: „Wir entwickeln seit
über zehn Jahren eine Software, die die
menschliche Physiologie detailliert abbildet“, erklärt Dr. Lars Küpfer, Senior
Scientist bei Bayer Technology Services.
Das Programm simuliert einen virtuellen
Körper mit all seinen Organen – darunter
auch die Leber –, die wie im realen Körper
durch Blutflüsse miteinander verbunden
sind. Die Forscher haben mathematische
Formeln entworfen, die die biochemischen und physikalischen Vorgänge in
den Zellen und im Gewebe darstellen und
miteinander verknüpfen. „Damit können
wir am Computer vorhersagen, wie sich
ein Wirkstoff über die Zeit im Körper
verteilen, in der Leber umgewandelt und
dann wieder ausgeschieden wird – und
das auch noch für ganz verschiedene
Patientengruppen“, erklärt Küpfer. Dazu
variieren die Forscher verschiedene Parameter und berücksichtigen so verschiedene Krankheitsbilder oder Stoffwechselstörungen in ihren Modellen. „Wir können
zum Beispiel recht genau Patienten simulieren, die an Leberzirrhose leiden, oder
auch einen kindlichen Körper, dessen
Leber noch nicht gänzlich ausgereift ist
Fotos: Sabine Bungert/Bayer AG (3), Bayer HealthCare (1), Gettyimages (1), Privat (2)
Um ein neues Medikament zu entwerfen, müssen Forscher ganz genau wissen: Was passiert mit dem Wirkstoff im
Körper? Dabei setzen sie auch auf computergestützte Vorhersagen und virtuelle Patienten. Wissenschaftler von Bayer
arbeiten gemeinsam mit externen Partnern an innovativen Methoden, um die Sicherheit und Wirksamkeit neuer Wirkstoffe besser vorhersagen zu können und damit die Entwicklung von Arzneimitteln noch effektiver zu gestalten.
Entgiftungsorgan: Die Leber beeinflusst die Wirkung eines Medikaments sehr stark. Denn sie filtert körperfremde chemische Verbindungen aus dem Blutkreislauf – etwa auch Arzneimittelwirkstoffe.
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Schleuse durch die Leber
Bevor der Wirkstoff einer Tablette an seinem Zielort im Körper angelangt, passiert
er verschiedene Organe. Die Leber spielt dabei oft eine Schlüsselrolle: Ihre Aufgabe
ist es, körperfremde chemische Verbindungen, also auch Wirkstoffe in Arzneimitteln, aus dem Blutkreislauf zu filtern und zu inaktivieren. Wie schnell dieser Prozess abläuft, bestimmt, wie ein Medikament im Menschen wirkt.
4 Das Herz pumpt den
verbleibenden Wirkstoff
mit dem Blut in den
ganzen Körper, wo er zu
seinem Wirkort gelangt.
3 In der Leber erwarten
den Wirkstoff metabolische
Enzyme, die ihn unterschiedlich stark abbauen,
bevor er zum Herz gelangt.
und daher anders funktioniert als die
eines Erwachsenen“, so Küpfer. Am Ende
dienen diese Modelle für unterschiedliche Probanden- und Patientengruppen
zur Planung klinischer Studien. „Je besser wir mit unseren Modellen bekanntes
Wissen abbilden und je präziser unsere
modellgestützten Vorhersagen sind, desto
weniger Patienten muss man in klinische
Studien einbeziehen und umso sicherer
werden diese“, erklärt Lippert den Nut-
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schiedlichen Ebenen modelliert – vom
Inneren einer Zelle über Interaktionen
zwischen Zellen und Gewebestrukturen
bis zu Prozessen im vollständigen Organ und dem menschlichen Organismus
als Ganzes“, sagt Küpfer. So entstanden
verschiedene Software-Module, die Ärzte
und Forscher kombinieren können. „Zum
Beispiel lassen sich die Modelle nutzen,
um die Auswirkung der Volkskrankheit
Fettleber besser zu verstehen und Ansätze für neue Medikamente zu testen“,
erklärt Lippert. „Ein anderes relevantes
Beispiel sind die Arbeiten zur Schädigung
der Leber durch Giftstoffe. Sie können in
Zukunft dabei helfen, noch früher potenzielle Risiken von Arzneimittel-Therapien
zu charakterisieren und zu managen“, so
der Bayer-Forscher.
Patientendaten fließen in
Vorhersageprogramme ein
1 Die Tablette zerfällt im
Magen, der Wirkstoff wird
freigesetzt.
2 Im Dünndarm wird der
Wirkstoff ins Blut resorbiert
und über die Pfortader zur
Leber transportiert. Ein Teil
des Wirkstoffs wird unverbraucht über den Darm
ausgeschieden.
zen der Simulationen mit dem virtuellen
Menschen.
Um ihre Modelle weiter zu verbessern,
beteiligten sich Bayer Technology Services und Bayer HealthCare am Virtual Liver
Network, kurz VLN: Fünf Jahre lang arbeiteten dazu 70 Forschungsgruppen in ganz
Deutschland zusammen, um die komplexen Vorgänge in der Leber mathematisch
darzustellen. „Wir haben alle relevanten
biologischen Prozesse auf den unter-
Zu den zentralen Fragen in der Arzneimittelentwicklung gehört, welche Dosis die
optimale für einen Patienten ist – und damit auch die Frage, wie schnell die Leber
einen Wirkstoff abbaut. Denn das Alter
eines Patienten und seine geografische
Abstammung, aber auch Vorerkrankungen und Wechselwirkungen mit anderen
Arzneimitteln können diesen Prozess stark
beeinflussen. Im Rahmen des VLN haben
die Bayer-Experten ihr mathematisches
Modell deshalb mit klinischen Daten von
Chirurgie-Patienten, denen auch Leberproben entnommen werden konnten,
weiter verbessert: Diese erhielten dazu
eine Mischung aus sechs Wirkstoffen, die
alle auf unterschiedliche Weise verstoffwechselt werden. Dabei beobachteten die
Forscher deren Weg durch den Körper bis
ins Detail. „So konnten wir die Variabilität
des enzymatischen Abbaus der Wirkstoffe in einen direkten Zusammenhang mit
der genetischen Ausstattung, aber auch
der aktuellen Enzym-Ausstattung in der
Leber der Patienten setzen“, erläutert
Lippert. „Das verbessert unsere Fähigkeit
abzuschätzen, wie sich etwa Unterschiede
im genetischen Hintergrund oder Ernährungsgewohnheiten darauf auswirken,
welche Dosierungen ein Patient braucht,
zum Beispiel, wenn man von europäischen auf nordafrikanische oder japanische Patienten schließen muss.“ Er und
Computermodelle
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seine Kollegen konnten dadurch ihr virtuelles Patientenmodell nicht nur überarbeiten und verbessern. „Wir können jetzt
auch bessere Vorhersagen treffen, welche
der Leberinformationen man zum Beispiel
bereits allein aus einer Blutprobe verlässlich ermitteln könnte”, ergänzt Küpfer.
Modelle verkürzen die Entwicklungszeit neuer Medikamente
Aber: „Unser Ziel ist es nicht, Tierversuche
und Patientenstudien zu ersetzen“, sagt
Lippert. Mit den virtuellen Patienten und
virtuellen Labortieren lassen sich optimale Versuchsbedingungen festlegen – das
minimiert medizinische Risiken, spart
Versuchstiere sowie wertvolle Zeit und
Geld: „Typischerweise dauert die Entwicklung eines neuen Medikamentes von der
ersten Idee bis zur Marktzulassung zehn
bis zwölf Jahre. Jede Möglichkeit, diesen
Prozess zu beschleunigen oder Entscheidungen für die Auswahl des richtigen
Entwicklungskandidaten oder Studiendesigns zu unterstützen, kann für Patien-
Symbiose zwischen experimenteller und virtueller Chemie: Dr. Mario Lobell, Dr. Andreas Göller
und Rolf Schönneis (v. li.) arbeiten Hand in Hand, um Fortschritte bei der computerunterstützten Vorhersage wichtiger Eigenschaften von Wirkstoffkandidaten zu erzielen.
„Modelle helfen,
Prioritäten zu setzen“
research sprach mit Dr. Adriano Henney, Executive Director des Virtual
Physiological Human Institute for Integrative Biomedical Research. Er
war Programmdirektor beim Virtual Liver Network (VLN).
Wie wird die Arbeit des Forschungsnetzwerks der Wissenschaft
und den Patienten zugute kommen?
Sicher kommt der Nutzen nicht unmittelbar zum Tragen. Es geht
hier um einen kulturellen Wandel: Das Projekt beweist, dass Modellierung und Simulation bei komplexen dynamischen Fragen
der Biologie machbar sind. Und diese Instrumente können wir bei
Fragen anwenden, die für die pharmazeutische Industrie relevant
sind, insbesondere zur Verbesserung der Entscheidungsfindung bei
klinischen Studien. Zudem verstehen wir die Mechanismen in der
Leber nun besser. Zum Beispiel konnten wir mit unseren Methoden
Biomarker für eine fortschreitende Leberverfettung identifizieren.
Mithilfe dieser Modelle können wir unsere Aufmerksamkeit fokussieren und priorisieren, indem wir verfeinerte, überprüfbare Hy-
Adriano
Henney
pothesen aufstellen, die man anschließend im Labor testen kann
– ob nun an Tiermodellen oder in klinischen Studien.
Welches Fazit ziehen Sie aus dem VLN?
Wir haben viel gelernt. Insbesondere die Arbeit von Bayer Technology Services hilft uns, die Übertragung der Studienergebnisse
vom Labor in die klinische Praxis zu verstehen. Wir verfolgen eine
klare Linie von subzellulären Studien bis hin zur Klinik, inklusive
Patientenstudien. Sehr beeindruckend war für mich auch die Art
und Weise, wie sich die multidisziplinären Teams zusammenfanden, um einige sehr komplexe Fragen in den biomedizinischen
Wissenschaften anzugehen. Ich bin stolz, an dem Programm beteiligt gewesen zu sein.
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Mos doles molupturio denihillore comnis sit omni
Virtuelle Chemie für reale Therapien: Dr. Mario Lobell und Prof. Dr. Alexander Hillisch (Foto links, v. li.) haben eine Software mitentwickelt, welche die
Optimierung neuer Wirkstoffe unterstützt – zum Beispiel bei Arzneimitteln zur Behandlung von Lungenhochdruck (Foto rechts).
1
Stunde
reicht aus, um mit der neuen
Software mehr als 100.000
Verbindungen zu berechnen.
Quelle: Bayer HealthCare
ten mit lebensbedrohlichen Erkrankungen
einen wesentlichen Unterschied machen“,
so der Pharmakometriker.
Aber auch bereits weit vor der Planung klinischer Studien setzen Forscher
in der Arzneimittelentwicklung auf virtuelle Hilfe: „Bevor wir Wirkstoffmoleküle synthetisieren, überlegen wir uns
etwa mithilfe des Computers, welches die
vielversprechendsten aus der schier astronomischen Anzahl möglicher Verbindungen sind“, erklärt Prof. Dr. Alexander
Hillisch, der die Abteilung Computational
Chemistry bei Bayer HealthCare in Wuppertal leitet. „Eine wichtige Rolle spielt
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beispielsweise die Ladung solch virtueller
Moleküle, die wir berechnen können“, so
der Bayer-Forscher. Sie beeinflusst, wie
sich eine Substanz auflöst, wie gut sie
Membranen durchdringt oder ob sie Nebenwirkungen verursachen könnte. Um
den Ladungszustand vorhersagen zu können, nehmen Hillisch und seine Kollegen
die sogenannten funktionellen Gruppen
des Moleküls genau unter die Lupe. Sie
bestimmen die charakteristischen chemischen Eigenschaften der Verbindung. „Die
entscheidende Kennzahl, die wir für die
Ermittlung des Ladungszustands nutzen,
ist der sogenannte pKa-Wert dieser Gruppen“, erklärt Dr. Mario Lobell, Chemiker
und Softwareentwickler in der Computational Chemistry bei Bayer HealthCare.
Der pKa-Wert eines Wirkstoffs kann
auch experimentell bestimmt werden.
Doch bei den Millionen potenzieller Wirkstoffe und vor allem bei den virtuellen
Molekülen, die noch nicht synthetisiert
wurden, ist das nicht möglich. „Mit unseren Berechnungen können wir in gewisser
Weise bereits am Computer auswählen,
welche Moleküle vielversprechend sind.
Diese können wir dann im Labor herstel-
len und mit ihnen weiterarbeiten“, erklärt
Hillisch. Zur Berechnung der pKa-Werte
nutzen die Bayer-Forscher eine spezielle
Software, die aber zunächst Probleme
machte: „Die Programme rechneten langsam, waren wenig nutzerfreundlich und
auch relativ ungenau“, sagt Lobell. Der
Grund war ein Dilemma der SoftwareHersteller: Diese können ihre Programme
nur entwickeln und trainieren, indem sie
öffentlich zugängliche Molekülverbindungen und pKa-Messwerte nutzen. „Aber
diese Substanzen unterscheiden sich in
ihrer Struktur sehr stark von unseren typischen Pharmaverbindungen“, sagt Lobell.
Der Ladungszustand eines Moleküls bestimmt seine Wirkung
So werden die Vorhersagen für medizinische Wirkstoffkandidaten zwangsläufig ungenau. „Das ist so, als hätte man
Französisch-Vokabeln gelernt und müsste
eine Englisch-Klausur schreiben“, erklärt
der Bayer-Forscher.
Um die Datenlage zu verbessern, kooperierten die Bayer-Experten mit der
kalifornischen Softwarefirma Simulations
Computermodelle
Plus Inc. Gemeinsam entwickelten sie ein
komplexes Programm, das den pKa-Wert
von Molekülen wesentlich präziser und
schneller ermittelt: Mehr als 100.000
Verbindungen pro Stunde lassen sich so
berechnen – in bisher unerreichter Vorhersagequalität. „Damit kann man die
gesamte Substanz-Bibliothek von Bayer
HealthCare in nur zwei Tagen durchrechnen“, so Hillisch. „Das beschleunigt und
vereinfacht die Wirkstoffsuche und das
Moleküldesign merklich“, ergänzt Lobell,
der die Kooperation mit Simulations Plus
betreut hat.
Software trainiert mit bekannten Pharmaverbindungen
Die neue Software nutzt die chemische
Strukturformel eines Wirkstoffkandidaten,
bereitet die Informationen grafisch auf
und ordnet relevante Werte in Tabellen.
Gleichzeitig berücksichtigt sie wichtige
Faktoren, die bisherige Programme nicht
leisten konnten: etwa die Wechselwirkungen funktioneller Gruppen untereinander.
Dafür muss man die Software mit möglichst vielen Molekülen und Messwerten
trainieren: Simulations Plus hatte bereits
pKa-Modelle für rund 11.000 Verbindungen gebaut, die ihnen aus öffentlicher
wissenschaftlicher Literatur bekannt waren. Zusätzlich steuerten die Bayer-Forscher etwa 19.500 zusätzlich gemessene
pKa-Werte von rund 16.000 Pharmaverbindungen inklusive Molekülstrukturen
bei. „Wir waren sehr beeindruckt, wie
viele und qualitativ hochwertige Daten
Bayer uns zur Verfügung gestellt hat. Sie
haben uns zudem bei der Entwicklung des
neuen Modells enorm unterstützt“, erklärt
Dr. Robert D. Clark, Direktor der Chemoinformatik bei Simulations Plus. Gemeinsam haben die Experten in Deutschland
und Kalifornien das Programm verfeinert,
ungewöhnliche Werte unter die Lupe genommen und so dafür gesorgt, dass nur
qualitativ hochwertige Daten in das neue
Modell einfließen. „Weder Simulations
Plus noch wir hätten diese Aufgabe allein
lösen können“, sagt Lobell.
Dank der innovativen Vorhersagemethodik der Softwarefirma, kombiniert mit
der umfangreichen experimentellen Datenbasis und dem Know-how von Bayer
HealthCare, konnte ein grundsätzliches
DOSSIER
Robert
Fraczkiewicz
„Vorhersage-Software
ist wie eine Taschenlampe“
research sprach mit Dr. Robert Fraczkiewicz, leitender Wissenschaftler beim
Softwareentwickler Simulations Plus Inc., über die Kooperation mit Bayer.
Welche Vorteile bietet prädiktive Software für die Arzneimittelentwicklung?
Stellen Sie sich vor, Sie sind in einem vollkommen dunklen Raum und sollen
den Ausgang suchen. Sie finden ihn irgendwann, wenn Sie herumlaufen, aber
es wird vermutlich lange dauern. Hätten Sie in dieser Situation nicht gerne
eine Taschenlampe? Ähnlich einer Taschenlampe hilft prädiktive Software bei
der Orientierung, wenn Antworten auf eine Vielzahl für die pharmazeutische
Wissenschaft wichtiger Fragen gesucht werden. Sie spart Geld und, was noch
wichtiger ist, Zeit.
Wie beeinflussen neue Software und mathematische Modelle die Medizin?
Vorhersagen dieser Modelle spielen eine wichtige Rolle, um zu verstehen, was
mit dem Wirkstoff in einer Tablette geschieht, nachdem sie von einem Tier
oder Menschen eingenommen wurde. Computersimulationen grundlegender
physiologischer Prozesse machen es dann möglich, Dosierungen für erstmals
am Menschen durchzuführende Versuche zuverlässig abzuschätzen und
vorherzusagen, wie wirksam eine bestimmte Dosis wahrscheinlich sein wird.
Erfolgversprechende Ansätze sehen wir auch für die Vorhersage der Reaktion
bei Kindern, Schwangeren oder älteren Menschen. Damit verringert sich die
Anzahl der Probanden, die zur Durchführung angemessener klinischer Prüfungen für diese schutzbedürftigen Populationen benötigt wird.
wissenschaftliches Problem gelöst werden. „Das Programm ist nun weltweit
kommerziell verfügbar. Damit fördern wir
den Fortschritt in der Wirkstoffforschung
und behalten solche Ansätze nicht nur für
uns“, sagt Hillisch. Sein Team hat bereits
weitere Ziele im Blick – etwa die Lipophilie oder die Wasserlöslichkeit von Wirkstoffmolekülen mit hoher Genauigkeit
vorherzusagen. Mithilfe mathematischer
Modelle und virtueller Patienten können
die Forscher in den Bayer-Laboren also
immer besser nachvollziehen, welche
Wege ein Medikament im Körper nehmen
wird – und so ihre Wirkstoffkandidaten
für den Patienten optimieren.
www.research.bayer.de/virtuelle-leber
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Bayer research 28 Juli 2015
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