Atmung und Lokomotion bei Patienten mit Morbus Parkinson und
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Aus der Abteilung für angewandte Physiologie der Ruhr- Universität Bochum Leitung: Frau Prof. Dr. med. M.E. Schläfke Atmung und Lokomotion bei Patienten mit Morbus Parkinson und Gesunden Inaugural – Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Sven Schiermeier aus Witten 2003 Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr Referent: Frau Prof. Dr. med. M.E. Schläfke Korreferent: Prof. Dr. med. G. Schultze-Werninghaus Tag der Mündlichen Prüfung: 27.04.2004 2 meinen Eltern 3 Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis 4 1. Einleitung 1.1. Morbus Parkinson 1.1.1. Ätiologie und Pathogenese 7 1.1.2. Epidemiologie 9 1.1.3. Klinik 1.2. 10 Steele-Richardson-Olszewski-Syndrom 1.2.1. Ätiologie und Pathogenese 11 1.2.2. Klinik 11 1.3. Atmungsphysiologie 12 1.4. Lokomotionsphysiologie 14 1.5. Koordination von Atmung und Lokomotion 15 2. Methoden 2.1. Patienten und Probanden 16 2.1.1. Patient A 22 2.1.2. Patient B 23 2.1.3. Patient C 24 2.1.4. Patient D 25 2.1.5. Patient E 26 2.1.6. Patient F 27 2.1.7. Patient G 28 2.1.8. Patient H 29 2.1.9. Patient I 30 2.1.10. Patient J 31 4 Inhaltsverzeichnis 2.2. Untersuchungstechnik 2.2.1. Messung von Lokomotion und Atmung 32 2.2.2. Durchführung der Messung 34 2.2.3. Registrierung und Speicherung der Messung 35 2.2.4. Datenanalyse 2.2.4.1. Verteilung der Auftritte auf den Atemzyklus 36 2.2.4.2. Grad der Koordination 37 3. Ergebnisse 3.1. Probanden 3.1.1. Proband a 39 3.1.2. Proband b 40 3.1.3. Proband c 41 3.1.4. Proband d 42 3.1.5. Proband e 43 3.1.6. Proband f 44 3.2. Patienten 3.2.1. Patient A 45 3.2.2. Patient B 46 3.2.3. Patient C 47 3.2.4. Patient D 48 3.2.5. Patient E 49 3.2.6. Patient F 50 3.2.7. Patient G 51 3.2.8. Patient H 52 3.2.9. Patient I 53 3.2.10. Patient J 54 5 Inhaltsverzeichnis 3.3. Vergleich Patienten – Probanden 3.3.1. Schrittfrequenzen 55 3.3.2. Atemfrequenzen 56 3.3.3. Verteilung der Auftritte im Atemzyklus 57 3.3.4. Grad der Koordination 59 4. Diskussion 60 4.1. Atmungsstörungen beim M. Parkinson 61 4.2. Das respiratorische Netzwerk 63 4.3. Das betroffene neuronale Netzwerk bei M. Parkinson 65 4.4. Klinische Anwendung und Ausblick 67 5. Zusammenfassung 69 6. Literatur 70 7. Danksagung 80 8. Lebenslauf 81 6 Einleitung 1. Einleitung 1.1. Morbus Parkinson (MP) 1.1.1. Ätiologie und Pathophysiologie Der Morbus Parkinson beschäftigt seit seiner Beschreibung als „shaking palsy“ durch James Parkinson [56] im Jahre 1817 in seiner Komplexität und Vielfältigkeit die Wissenschaft bis heute. Immer neue Erkenntnisse und Studienergebnisse spiegeln die Tatsache wider, dass die Reichweite der Erkrankung nur zum Teil bekannt ist. Schon im 19. Jahrhundert beschrieb Brissaud einen Zusammenhang zwischen dem MP und der Substantia nigra. Tretiakoff [77] fiel 1919 makroskopisch eine Abblassung der Substantia nigra auf, der mikroskopisch ein Verlust von Neuronen zugrunde lag. In den vitalen Zellen der Substantia nigra befindet sich eine Anreicherung von Neuromelanin, das zur schwarzen Färbung beiträgt. Der chemische Aufbau und die Funktion des Neuromelanin sind bis heute nicht vollständig geklärt. Der Anatom Lewy [46] entdeckte 1913 im Mittelhirn von verstorbenen Parkinson Patienten die nach ihm benannten hyalinen Einschlusskörperchen. Carlson et al. [11] (1957) beschrieben erstmals die Rolle des Dopamins und erhielten dafür den Nobelpreis. Im Jahre 1961 beschrieben Birkmeyer et al. [6] den Effekt von L-3,4-Dioxyphenylalanin (= L-Dopa) auf den MP. Weitere Untersuchungen von Bernheimer et al. [5] zeigten, dass es bereits in frühen Stadien des MP zu einem Abfall von über 80 % der Dopamin-Konzentration im striatalen Zielgewebe, besonders im Putamen, im Vergleich zu Gesunden kommt. Der Mangel an Dopamin führt in den folgenden Schleifen zu einer Störung der Balance. Sowohl das Corpus striatum als auch die ventralen anterioren Kerne des Thalamus kommunizieren mit dopaminergen Neuronen. Zum Corpus striatum ziehen afferente Neurone aus dem Neokortex, dem Mesenzephalon, Dienzephalon und dem Thalamus. 7 Einleitung Das Corpus striatum steht über den Globus pallidus mit dem Thalamus in Verbindung. Vom Thalamus aus gelangen die Impulse über den prämotorischen Kortex zum motorischen Kortex. Beim MP resultiert eine gehemmte thalamo-kortikale Projektion. Dies zeigt sich klinisch in motorischen Störungen. Ungeklärt ist in wesentlichen Aspekten bis heute die Ätiologie des MP. Nach und nach verdichten sich aber die Hinweise, dass wohl das Zusammenspiel von genetischen und toxischen Faktoren von entscheidender Bedeutung ist. Langston et al. [42,43] (1983,1984) beobachteten an Drogenabhängigen in Kalifornien, die verunreinigte Designerdrogen konsumierten, ein klinisches Bild, welches dem Bild des MP sehr ähnelte. Als entscheidende Substanz konnte 1-Methyl-4 Phenyl1,2,3,6-Tetrahydropyridin (MPTP) identifiziert werden. Dies war der erstmalige Nachweis, dass ein Neurotoxin ein Parkinson-Syndrom auslösen kann. Die klassische klinische Trias aus Tremor, Rigor und Akinese steht im Mittelpunkt der Erkrankung. Die Auswirkungen auf vielfältige weitere pathophysiologische Prozesse sind Inhalt vorausgegangener und gegenwärtiger Forschung. Untersuchungen über das Zusammenspiel von Atmung und Lokomotion bei MPPatienten liegen bis jetzt, im Gegensatz zu den zahlreichen Untersuchungen bei Gesunden, nur in unzureichender Form vor. In weiteren Tierexperimenten konnte der Einfluss von 1-Methyl-4 Phenyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridin weiter verifiziert werden. Bei weiteren Untersuchungen hinsichtlich eines spezifischen Expositionsrisikos stellte sich heraus, dass insbesondere das Leben auf dem Land sowie das Trinken von Quellwasser überzufällig oft mit dem Morbus Parkinson vergesellschaftet ist [52, 72, 75]. Doch bei Untersuchungen von Personen, die über lange Zeit dem gleichen Expositionsrisiko ausgesetzt waren, fiel auf, dass nur wenige an MP erkrankten. Epidemiologische Studien ergaben, dass die Inzidenz von MP einem Nord-SüdGefälle unterliegt. Aus diesem Grunde wurden auch genetische Ursachen für den MP untersucht. Die Zwillingsforschung zeigt, dass MP primär nicht erblich ist. In Familien, in 8 Einleitung denen MP gehäuft auftritt, wurden drei Punktmutationen beschrieben [21, 49, 59]. Auf Grundlage der oben beschriebenen Erkenntnisse versuchte man, eine Verbindung zwischen toxischen und genetischen Faktoren zu finden. Menegon et al. [50] beschrieben den Nachweis eines Polymorphismus der GluthationTransferase. Eine mitochondriale Dysfunktion, auch in Zusammenhang mit 1Methyl-4 Phenyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridin ist Gegenstand aktueller Diskussionen [64]. Auch Traumata können bei der Pathogenese der parkinsonschen Erkrankung eine Rolle spielen. Einige ehemalige Boxer sind an MP erkrankt. Prominentestes Beispiel ist hierbei sicherlich Classius Clay. Vor diesem Hintergrund müssen heute 80-90% der Fälle des MP als idiopathisch beschrieben werden. 1.1.2. Epidemiologie des MP In der Bundesrepublik Deutschland sind ca. 250.000 Menschen an MP erkrankt. Die Prävalenz wird auf 200/100.000, die Inzidenz wird auf 20/100.000 geschätzt. Männer sind häufiger betroffen als Frauen. Die Prävalenz ist in Mittel- und Nordeuropa sowie Nordamerika am höchsten, am niedrigsten in Südeuropa, Afrika und Asien. Das Manifestationsalter ist häufig nach dem 64. Lebensjahr. 9 Einleitung 1.1.3 Klinik des MP Der MP manifestiert sich klinisch erst, wenn schon ca. 60-70% der dopaminproduzierenden Zellen und 80% des striatalen Dopamin ausgefallen sind. Vor der Manifestation der typischen klinischen Trias aus Rigor, Tremor und Akinese, anhand derer oft die Diagnose gestellt wird, fallen die Patienten durch häufigere Arztbesuche Bewegungsapparates, Nervensystems auf. aufgrund des Da von Beeinträchtigungen Herz-Kreislaufsystems diese Symptome zu und den des des zentralen häufigsten in der allgemeinmedizinischen Praxis gehören, wird die Diagnose MP erst spät gestellt. Allein die drei Kardinalsymptome reichen jedoch zur Diagnose des MP nicht aus. Gibb und Lees [24] zeigten, dass lediglich in 83% der Fälle, die von einem erfahrenen Neurologen gestellte Diagnose des MP bei einer neuropathologischen Kontrolle zutraf. Van der Valk und Jörg [78] schätzten in Ihrer Publikation den korrekt diagnostizierten Anteil des MP im Frühstadium auf lediglich 50 %. Um die Spezifität der Diagnose MP weiter zu erhöhen und somit eine optimale Therapie der Patienten zu gewährleisten, werden weitere diagnostische Kriterien gesucht. Als wichtige Kriterien sind die Störung der Stellreflexe, ein progredienter Verlauf von mehr als 10 Jahren sowie ein asymmetrisches klinisches Bild mit Akzentuierung auf eine Körperseite und das Ansprechen auf eine dopaminerge Therapie diskutiert worden. Doch trotz dieser zusätzlichen Kriterien ist der Anteil der Fehldiagnosen weiterhin unerwünscht hoch und eine Suche nach weiteren diagnostischen Kriterien Differentialdiagnose zum dringend notwendig. Insbesondere Steel-Richardson-Olszewski-Syndrom die (SROS) schwierig zu stellen. 10 ist Einleitung 1.2.1. Ätiologie und Pathophysiologie des Steel-Richardson-OlszewskiSyndroms Die Neuropathologen Steele, Richardson und Olszewski [73] untersuchten die supranukleare vertikale Blickparese, die nach ihnen benannt wurde, und stellten ein im Vergleich zum MP abweichendes neuropathologisches Bild fest. Es fanden sich Untergänge von Mittelhirnstrukturen, striatalen Nervenzellverbänden, kortikalen Neuronengruppen und Ähnlichkeiten zum Morbus Alzheimer. 1986 entdeckten Pollock et al. [58] für die supranukleare Blickparese das sogenannte Tau-Protein. Davis et al. [13] (1988) konnten keine Risikofaktoren für das SROS feststellen. Da jedoch Familien mit einer Häufung des SROS bekannt sind, ist eine genetische Ursache wahrscheinlich. Die Anzahl von Patienten, die an einem Steele-Richardson-Olszewski-Syndrom leiden, ist gering. Es liegen keine gesicherten epidemiologischen Daten vor. 1.2.2. Klinik des Steel-Richardson-Olszewski-Syndroms Das führende Symptom des SROS ist die vertikale Blickparese nach unten, die oft kombiniert nach oben und später in alle Richtungen auftritt. Der vertikale okulozephale Reflex ist weiterhin ungestört auslösbar. Stürze, vor allem nach hinten, treten gehäuft auf. Vor Ausbildung der vertikalen Blickparese tritt häufig ein akinetisch-rigider Symptomkomplex auf, der die Abgrenzung zum MP erschwert. Weitere Symptome, die oft beim SROS auftreten, sind Demenz, Schluckstörungen, Dysarthrie, Dysphonie, pathologisches Lachen und Weinen. Eine Therapie mit L-Dopa ist nicht erfolgversprechend. 11 Einleitung 1.3. Atmungsphysiologie Das respiratorische Netzwerk der Medulla oblongata generiert den Atmungsrhythmus unter dem Einfluss der erregenden Zuflüsse aus der spontan aktiven Formatio reticularis und zahlreicher synaptischer Kopplungen, z.B. mit dem kardiovaskulären System (respiratorische Arrhythmie), mit den Mechanorezeptoren der Lunge (Hering-Breuer-Reflex), alveolaren Rezeptoren (JReflex), nasalen oder submukösen Rezeptoren (Niesreflex) und trachealen Reflexen (Husten). Willkürlich kann dieser autonome Rhythmus nur kurzfristig beeinflusst werden. Eine längere willkürliche Beeinflussung würde zu deutlichen Störungen der „kardio-respiratorischen“ Funktionen führen [65]. Die Neurone ventrolateralen der sog. Medulla ventralen oblongata respiratorischen netzwerkartig Gruppe sind in der verschaltet und für die Rhythmogenese verantwortlich. Benachbart liegt der Nucl. Tractus soliatrius, der die dorsale respiratorische Gruppe beinhaltet. Der Nucl. Tractus solitarius enthält Interneurone, die für die reflektorische Anpassung der Atmung und des Kreislaufs verantwortlich sind. Man unterscheidet rückgekoppelte und nicht rückgekoppelte Atemantriebe [39]. Über einen Regelkreis wird das Ziel verfolgt, eine Homoiostase des arteriellen Blutes und der extrazellulären Flüssigkeit zu erreichen. Damit wird die respiratorische Anpassung an verschiedene Leistungsprogramme ermöglicht. Dabei sollen die drei Regelgrößen pO2, pCO2 und pH in engen Grenzen konstant gehalten werden. Hierbei handelt es sich genauso wie bei den Verbindungen zu den Mechanorezeptoren der Lunge zu den rückgekoppelten Atemantrieben. Zu den nicht rückgekoppelten Atmungsantrieben gehören sowohl aufsteigende Informationen aus dem sensorischen System. Hierzu gehören Schmerzreize, die über den Tractus spinothalamicus die Aktivität in der Medulla oblongata beeinflusst. Aber auch absteigende hypothalamische Antriebe beeinflussen die Medulla oblongata. 12 Einleitung Zentraler Atemantrieb Nicht-rückgekoppelte Atemantriebe Respiratorisches Netzwerk MechanoRezeptoren Atembewegungen ChemoRezeptoren Ventilation Abbildung 1.1.:Regelsystem der Atmung (modifiziert nach Koepchen [39]) 13 Einleitung 1.4. Physiologie der Lokomotion Beim Gehen werden beim Menschen alternierend die Beinextensoren und – flexoren aktiviert. Die Extensoren des Standbeines sowie die Flexoren des Schwungbeines sind abwechselnd aktiviert. Der Rhythmusgenerator der Lokomotion ist nach heutigem Forschungsstand im Rückenmark lokalisiert. Untersuchungen am isolierten Rückenmark belegen nach Gabe von erregenden physiologischen Substanzen (Katecholaminen) rhythmische Aktivitäten. Auch Neugeborene mit Schreitrhythmen, noch die auf unreifen die absteigenden Lokalisation des Bahnen zeigen bereits Rhythmusgenerators im Rückenmark hinweisen. Die Integration dieses Rhythmusgenerators in die komplexen Bewegungsabläufe der Lokomotion wird durch Kleinhirnanteile, Basalganglien und sensomotorische Kortexareale ermöglicht. Tierexperimentell ist ein Zusammenhang zwischen der Aktivität von Neuronen des sensomotorischen Kortex und der Lokomotion nachgewiesen. Dies kann als ein Hinweis für die Einbindung der Lokomotion in ein zielgerichtetes übergeordnetes Verhalten angesehen werden. Die komplexe Verschaltung der Lokomotion mit anderen rhythmischen Aktivitäten zeigt sich in der Koordination mit den Schwingungen der Arme, die bei MPPatienten gestört ist. Auch die Korrelation von Ventilation und Lokomotion ist bei gesunden Menschen oftmals beschrieben worden, bei MP-Patienten gibt es bis jetzt noch keine Untersuchungen. 14 Einleitung 1.5. Koordination von Atmung und Lokomotion Für den motorisch gesunden Menschen wurde in verschiedenen Studien eine Koordination von Atmung und willkürlicher motorischer Aktivität beobachtet. Der Zusammenhang zwischen der Atmung und der Lokomotion wurde bereits 1928 von Anders [1] untersucht. Es folgten zahlreiche Untersuchungen [3, 4, 9, 16, 34, 36, 40, 57, 62, 63, 68, 80, 81], die die Beziehungen zwischen der Atmung und verschiedenen Bewegungen beschrieben. Alle Untersuchungen zeigen, dass eine Tendenz zur Koordination des Atemrhythmus und der Bewegungen bestehen. Bramble und Carrier [9] fanden in ihren Studien u.a. Phasenbeziehungen zwischen Lokomotion und Atmung von 3:2 und 2:1. Diese Ergebnisse konnten für gesunde Probanden bestätigt werden (Schiermeier et al. [68]). 15 Methoden 2. Methoden 2.1. Patienten und Probanden Die Untersuchungen wurden an 10 MP-Patienten durchgeführt, die sich im Rahmen einer neurologischen Rehabilitationsmaßnahme in der Klinik für Neurologie in Hagen-Ambrock aufhielten. Bei allen Patienten war durch einen Facharzt für Neurologie die Diagnose des MP gestellt worden. Je nach Symptomausprägung erfolgte die Einteilung in die verschiedenen Typen des MP (Tremordominanz-Typ, Äquivalenztyp, akinetisch-rigider Typ). Bei einem Patienten musste die Diagnose einer Multisystemdegeneration (SteeleRichardson-Olszewski-Syndroms) gestellt werden. Hierbei geht eine vertikale Blickparese mit den Parkinson-Symptomen einher. 6 gesunde Probanden im Alter von 58 bis 68 Jahren nahmen an den Untersuchungen teil. Alle Probanden wurden vor der Studienteilnahme anamnestiziert und internistisch und neurologisch untersucht. Eine nach den Ausschlusskriterien bekannte Erkrankung bestand bei keinem der beteiligten Probanden. Sie nahmen zum untersuchungsrelevanten Zeitraum weder Medikamente ein noch befanden sie sich aufgrund von körperlichen Beschwerden in einer aktuellen ärztlichen Therapie. Nach Berücksichtigung der Ein- und Ausschlusskriterien erfolgte eine detaillierte Aufklärung über den Ablauf der Messungen. Nach der Einwilligung zur Teilnahme wurden die Patienten und Probanden in die Studie aufgenommen. 16 Methoden Tabelle 2.1.: Ein- und Ausschlusskriterien für das Patientenkollektiv Einschlusskriterien für das Patientenkollektiv - Alter 50 – 80 Jahre - Morbus Parkinson - Die Studienteilnehmer müssen selbstständig gehen können - Einwilligung zur Teilnahme an der Studie Ausschlusskriterien für das Patientenkollektiv - Alter <50 und >80 Jahre - Asthma bronchiale oder chronisch obstruktive Lungenerkrankungen - Andere neurologische oder neuromuskuläre Erkrankungen mit Auswirkungen auf die Ventilation oder die Lokomotion - Schwerwiegende kardiale Erkrankungen - Alkohol- und/oder Drogenabusus - Fehlende Compliance 17 Methoden Tabelle 2.2.: Ein- und Ausschlusskriterien für das Probandenkollektiv Einschlusskriterien für das Probandenkollektiv - Alter 50 – 80 Jahre - Keine klinischen oder anamnestischen Hinweise auf eine Erkrankung im Untersuchungszeitraum - Einwilligung zur Teilnahme an der Studie Ausschlusskriterien für das Probandenkollektiv - Alter <50 und >80 Jahre - Asthma bronchiale oder chronisch obstruktive Lungenerkrankungen - Neurologische oder neuromuskuläre Erkrankungen mit Auswirkungen auf die Ventilation oder die Lokomotion - Schwerwiegende kardiale Erkrankungen - Alkohol- und/oder Drogenabusus - Fehlende Compliance 18 Methoden Tabelle 2.3.: Zusammenfassung der Patienten mit MP: Diagnose, Erkrankungsdauer, Initialsymptome, aktuelle Symptomatik, Krankheitsstadium nach Hoehn und Yahr [32] Patien- Dauer Erstsymptome Aktuelle Symptomatik Grad tenalter Diagnose: PD – Äquivalenztyp A, 0 Jahre Kleinschrittiges Gangbild Kleinschrittiges Gangbild II 9 Jahre Kleinschrittiges Gangbild, Kleinschrittiges Gangbild, Störungen der II 79 Jahre B, 64 Jahre Störungen der Handschrift Handschrift, Zunehmende Akinesie, Hörstörungen, Tremor mit Betonung der rechten Seite, Fluktuation der Beweglichkeit, Depressionen C, 6 Jahre Gangstörungen, Störungen 56 Jahre der Handschrift Gangstörungen , verminderte II Beweglichkeit, Sprachstörungen, Störungen der Handschrift D, 5 Jahre Gangstörungen, Tremor mit 75 Jahre Verstärkung der grundlegenden II Betonung der rechten Seite, Symptome, Gangstörungen Rigor Diagnose: PD – Tremordominanz-Typ E, 8 Jahre Gangstörungen, Tremor mit 64 Jahre Betonung der rechten Seite Verstärkung der grundlegenden II Symptome, Gangstörungen Diagnose: PD- Akinetisch-rigider Typ F, 6 Jahre Kleinschrittiges Gangbild, 63 Jahre Rigor mit Betonung der Verstärkung der Gehstörungen, II Sprachstörungen rechten Seite G, 5 Jahre Kleinschrittiges Gangbild, 76 Jahre H, 18 62 Jahre Jahre Verstärkung der Gehstörungen, Hypomimie Kleinschrittiges Gangbild, Hypomimie Gangstörungen, Gangstörungen, Freezing-Phänomen, Kleinschrittiges Gangbild Kleinschrittiges Gangbild, Akinesie, Rigor III III mit Betonung der linken Seite und der Beine I, 11 Gangstörungen 51 Jahre Jahre Gangstörungen, On-Off-Phänomen mit III einem Wechsel zwischen Hyperkinesien und Akinesien, zunehmende Hyperkinesien der Extremitäten Diagnose: Multisystemdegeneration: Steele-Richardson-Olszewski-Syndrom J, 10 60 Jahre Jahre Reduzierte Beweglichkeit Reduzierte Beweglichkeit, FreezingPhänomen, On-Off-Phänomen, Doppelbilder 19 Methoden Die genauen Fragestellungen der Studie wurde den Teilnehmern nicht mitgeteilt, um eine Beeinflussung der Untersuchung zu vermeiden. Im Patientenkollektiv wurden 10 Männer im Alter von 51 bis 79 Jahren in die Studie einbezogen. Die Erkrankungsdauer betrug zwischen 0 und 18 Jahren. Tabelle 2.4.: Daten des untersuchten Patientenkollektivs Median Mittelwert Standard- Bereich abweichung Alter in Jahren Krankheitsdauer in Jahren 63,5 65 8,57 51-79 7 7,8 4,51 0-18 6 (60%) im Stadium II Krankheitsstadien nach 3 (30%) im Stadium III Hoehn und Yahr 1 (10%) im Stadium IV 4 (40%) vom Äquivalenztyp Typ 1 (10%) vom Tremordominanz-Typ 4 (40%) vom Akinetisch-rigiden Typ 1 (10%) mit Steele-Richardson-OlszewskiSyndrom 20 Methoden Bis auf einen Patienten wurden alle übrigen mit Antiparkinsonmedikamenten behandelt. Der Schweregrad der Erkrankung wurde anhand der Bewertungsskala von Hoehn und Yahr [32] eingeteilt. Tabelle 2.5.: Stadien nach Hoehn und Yahr [32] I II III Einseitige Symptomatik, keine bis geringe funktionelle Beeinträchtigung Beidseitige Symptomatik, keine Gleichgewichtsstörungen Erste Anzeichen von gestörten Stellreflexen: Unsicherheit beim Umdrehen. Der Patient kann das Gleichgewicht nicht halten, wenn er mit geschlossenen Beinen und geschlossenen Augen stehend angestoßen wird. Der Patient ist funktionell eingeschränkt, ist aber noch teilweise arbeitsfähig. Der Patient kann sich selbst versorgen und unabhängig leben, die Behinderung ist schwach bis mäßig. IV Vollentwickelte, schwer beeinträchtigende Symptomatik; der Patient kann noch gehen und stehen, ist aber stark behindert. V Der Patient ist ohne Hilfe auf Rollstuhl oder Bett angewiesen 21 Methoden 2.1.1. Patient A Patient A war zum Zeitpunkt der Untersuchung 79 Jahre alt. Die Diagnose des MP wurde kurz vor der Untersuchung gestellt. Der schlanke Patient befand sich in einem guten Allgemeinzustand. Er war bewusstseinsklar und voll orientiert. Die Lunge war perkutorisch und auskultatorisch unauffällig. Neurologisch waren Auffälligkeiten in Form von Doppelbildern beim Blick nach rechts außen angegeben worden. Ein Endstellnystagmus nach rechts war zu beobachten. Der übrige Hirnnervenstatus war unauffällig. Der Gang war kleinschrittig, vornübergebeugt und parkinsonistisch wirkend. Tabelle 2.6. Anti-Parkinsonmedikation Anti-Parkinsonmedikation Keine 22 Methoden 2.1.2. Patient B Der Patient B war zum Untersuchungszeitpunkt 64 Jahre. Er litt seit 8 Jahren an MP. Er befand sich in einem guten Allgemeinzustand und in einem schlanken Ernährungszustand. Er war bewusstseinsklar, allseits orientiert und zeigte keine inhaltlichen oder formalen Denkstörungen. Eine leichte Affektinkontinenz war zu bemerken. Auskultatorisch bestanden reine Herzaktionen. Die Lunge war auskultatorisch und perkutorisch unauffällig. Neurologisch imponierten bei regelrechtem Hirnnervenstatus eine deutliche Hypomimie sowie eine diskrete Hypakusis links sowie eine heisere Phonation. Rechtsseitig zeigte der Patient eine ausgeprägte Hypokinesie. Beidseitig war ein rigorös erhöhter Muskeltonus mit einem leichten Ruhetremor von 5/s zu erkennen. Eine Bradydiadochokinese war rechts stärker als links betont. Tabelle 2.7. Anti-Parkinsonmedikation Anti-Parkinsonmedikation Madopar® 125 T 1 - 1 - ½ - 1 Nacom® 200 ret. 0 - 0 - ½ - ½ Requip® 1,9 mg 1 - 0 - 1 - 0 Movergan® ½ - ½ - 0 - 0 23 Methoden 2.1.3 Patient C Der Patient C war zum Untersuchungszeitpunkt 56 Jahre alt und seit 6 Jahren war die Diagnose des MP bekannt. Er befand sich in einem guten Allgemeinzustand und in einem schlanken Ernährungszustand. Der Patient zeigte sich in einem wachen und allseits orientierten Zustand ohne inhaltliche oder formale Denkstörungen. Es fielen eine psychomotorische Verlangsamung sowie ein subdepressiver Affekt auf. Auskultatorisch waren reine Herzaktionen festzustellen. Die Lunge war sowohl perkutorisch als auch auskultatorisch unauffällig. Der Patient war Brillenträger und zeigte einen unauffälligen Hirnnervenstatus. Neurologisch war ein diskreter linksbetonter Tremor und Rigor auffällig. Er präsentierte ein leicht gebundenes kleinschrittiges Gangbild. Auffällig war eine Dysmetrie im Finger-Nase-Versuch auf der linken Seite. Ebenfalls war eine links betonte Bradydiadochokinese auffällig. Tabelle 2.8. Anti-Parkinsonmedikation Anti-Parkinsonmedikation Madopar® LT 125 1 - 0 - 0 - 1 Madopar® 62,5 mg 0 - 1 - 1 - 1 Madopar® Depot 0 - 0 - 0 - 1 Antiparkin® ½ - ½ - 0 - 0 Kirem® ½ - ½ - 0 - 0 24 Methoden 2.1.4. Patient D Der Patient D war zum Zeitpunkt der Untersuchung 75 Jahre alt und befand sich in einem guten Allgemeinzustand und leicht adipösen Ernährungszustand. Die Erstdiagnose des MP wurde vor 6 Jahren gestellt. Der Patient zeigte sich in einem wachen, allseits orientierten Zustand bei leicht reduziertem Antrieb und subdepressiver Stimmungslage. Die Auffassungs- und Konzentrationsfähigkeit war leichtgradig reduziert. Die Herztöne waren auskultatorisch rein und rhythmisch. Der pulmonmale Untersuchungsbefund war ohne jegliche Pathologie. Neurologisch zeigte der Patient einen regelrechten Hirnnervenstatus bei brillenkorrigiertem Visus und leichter Hypomimie. Der Ruhetremor zeigte sich auf der rechten Seite ausgeprägter als links. Das Gangbild war nur geringfügig im Sinne der Kleinschrittigkeit eingeschränkt. Eine Bradydiadochokinese war rechts stärker ausgeprägt als links. Tabelle 2.9. Anti-Parkinsonmedikation Anti-Parkinsonmedikation Madopar® 62,5 mg 1 - 1 - 1 - 0 Parkotil® 0,25 mg 2 - 2 - 2 - 0 25 Methoden 2.1.5. Patient E Der Patient E war zum Untersuchungszeitpunkt 64 Jahre. Er litt seit 8 Jahren an MP. Er befand sich in einem guten Allgemeinzustand und in einem adipösen Ernährungszustand. Er war bewusstseinsklar und allseits orientiert und zeigte keine inhaltlichen oder formalen Denkstörungen. Eine psychosomatische Verlangsamung und eine verminderte affektive Schwingungsfähigkeit waren auffällig. Auskultatorisch bestanden reine Herzaktionen. Die Lunge war auskultatorisch und perkutorisch unauffällig. Neurologisch imponierte bei regelrechtem Hirnnervenstatus eine erhebliche Dysarthrie. Rechtsseitig zeigte der Patient einen erhöhten Muskeltonus. Der Tremor war ebenfalls rechtsseitig betont. Der Patient zeigte ein kleinschrittiges gebundenes Gangbild. Tabelle 2.10. Anti-Parkinsonmedikation Anti-Parkinsonmedikation PK-Merz® 1 - 1 - 1 - 0 Nacom® 250 1 - 1 - 1 - 0 Nacom® 200 ret. 0 - 0 - 0 - 1 26 Methoden 2.1.6 Patient F Der Patient F war zum Zeitpunkt der Untersuchung 63 Jahre alt und befand sich in einem guten Allgemeinzustand und einem adipösen Ernährungszustand. Die Erstdiagnose des MP wurde vor 6 Jahren gestellt. Der Patient zeigte sich in einem wachen, allseits orientierten Zustand bei stärkerer psychomotorischer Verlangsamung und der Tendenz zur Anosognosie. Die Herztöne waren auskultatorisch rein und rhythmisch. Der pulmonmale Untersuchungsbefund war ohne jegliche Pathologie. Neurologisch zeigte der Patient einen regelrechten Hirnnervenstatus. Der Rigor zeigte sich vor allem rechtsbetont. Das Gangbild war im Sinne der Kleinschrittigkeit eingeschränkt. Tabelle 2.11. Anti-Parkinsonmedikation Anti-Parkinsonmedikation Madopar® 62,5 1 - 1 - 0 - 0 27 Methoden 2.1.7. Patient G Der Patient G war zum Untersuchungszeitpunkt 76 Jahre. Er litt seit 5 Jahren an MP. Er befand sich in einem guten Allgemeinzustand und in einem leicht adipösen Ernährungszustand. Er war bewusstseinsklar und allseits orientiert und zeigte keine inhaltlichen oder formalen Denkstörungen. Auskultatorisch bestanden reine Herzaktionen. Die Lunge war auskultatorisch und perkutorisch unauffällig. Neurologisch imponierte bei regelrechtem Hirnnervenstatus eine leise aphone Stimme. Der Patient zeigte eine Hypokinese mit kleinschrittig gebundenem Gangbild. Eine beidseitige Bradydiadochokinese war neben einer psychomotorischen Verlangsamung im Sinne einer Bradyphrenie auffällig. Tabelle 2.12. Anti-Parkinsonmedikation Anti-Parkinsonmedikation Madopar® 125 T 1 - 1 - 1 - 1 Movergan® 0 - ½ - 0 - 0 28 Methoden 2.1.8. Patient H Der Patient H war zum Zeitpunkt der Untersuchung 62 Jahre alt und befand sich in einem reduzierten Allgemeinzustand und adipösen Ernährungszustand. Die Erstdiagnose des MP wurde vor 18 Jahren gestellt. Der Patient zeigte sich in einem wachen, allseits orientierten Zustand bei leicht verminderter affektiver Schwingungsfähigkeit. Die Auffassungs- und Konzentrationsfähigkeit war leichtgradig reduziert. Die Herztöne waren auskultatorisch rein und rhythmisch. Der pulmonmale Untersuchungsbefund war ohne jegliche Pathologie. Neurologisch zeigte der Patient einen regelrechten Hirnnervenstatus bei Hypomimie. Es bestand ein Rigor mit Betonung der linken Seite und der Beine. Das Gangbild war im Sinne der Kleinschrittigkeit eingeschränkt. Eine Bradydiadochokinese war links stärker ausgeprägt als rechts. Tabelle 2.13. Anti-Parkinsonmedikation Anti-Parkinsonmedikation Madopar® 62,5 mg 1 - 1 - 1 - 0 Parkotil® 0,25 mg 2 - 2 - 2 - 0 29 Methoden 2.1.9. Patient I Der Patient I war zum Untersuchungszeitpunkt 51 Jahre. Er litt seit 11 Jahren an MP. Er befand sich in einem leicht reduzierten Allgemeinzustand und in einem ausreichenden Ernährungszustand. Er war bewusstseinsklar und allseits orientiert und zeigte keine inhaltlichen oder formalen Denkstörungen. Auskultatorisch bestanden reine Herzaktionen. Die Lunge war auskultatorisch und perkutorisch unauffällig. Neurologisch imponierte bei regelrechtem Hirnnervenstatus eine leise aphone Stimme. Der Patient zeigte einen Rigor, insbesondere im Bereich der oberen Extremität und im HWS-Bereich. Er präsentierte ein flüssiges Gangbild. Eine beidseitige Bradydiadochokinese war auffällig. Tabelle 2.14. Anti-Parkinsonmedikation Anti-Parkinsonmedikation Madopar® 125 1 - 1 - 1 - 1 Parkotil® 0,25 1 - ½ - 1½ - 1 Movergan® 1 - 0 - 0 - 0 30 Methoden 2.1.10 Patient J Der Patient J war zum Zeitpunkt der Untersuchung 60 Jahre alt und befand sich in einem schlechten Allgemeinzustand und einem schlank-kachektischen Ernährungszustand. Die Erstdiagnose des MP wurde vor 10 Jahren gestellt. Der Patient zeigte sich in einem wachen, allseits orientierten Zustand bei umständlichen, weitschweifenden und deutlich verlangsamten Gedankengängen. Die Herztöne waren auskultatorisch rein und rhythmisch. Der pulmonmale Untersuchungsbefund war ohne jegliche Pathologie. Neurologisch zeigte der Patient einen regelrechten Hirnnervenstatus bei einem fingerperimetrisch konzentrisch eingeschränkten Gesichtsfeld mit einem ausgeprägten Blefarospasmus. Der Rigor zeigte sich an allen Extremitäten sowie am Stamm. Ein leichter Ruhetremor belastete den Patienten. Das Gangbild war nur geringfügig im Sinne der Kleinschrittigkeit eingeschränkt. Tabelle 2.15. Anti-Parkinsonmedikation Anti-Parkinsonmedikation Akineton® 1 - 1 - 0 - 0 Nacom® 100 1 - 1 - 1 - 1 Selepark® ½ - 0 - 0 - 0 Parkotil® 1 - 1 - 1 - 1 31 Methoden 2.2. Untersuchungstechnik 2.2.1 Messung von Lokomotion und Atmung Die Messung der Lokomotion erfolgte durch Piezo-Kristall-Sensoren, die unter den Füßen angebracht wurden. Die Atmung wurde mittels der Induktionsplethysmographie erfasst. Hierbei wird die Änderung der Induktivität einer Spule bei einer Querschnittsänderung genutzt. Alle untersuchten Patienten bekamen ein Messband, das einen speziellen Draht in wellenförmiger Anordnung enthielt, um den Thorax gelegt. Dieser Draht stellt eine elektrische Spule dar, der durch einen Oszillator einen Wechselstrom mit definierter Frequenz erhält. Bei jeder Atemexkursion erfolgt durch die Querschnittsänderung eine Frequenzänderung, die in eine Spannungsänderung umgewandelt wird. Mit dem transportablen Polysomnographie-Gerät PS 2 Sleep Monitoring Systems® der Firma Compumedics Sleep Pty. Ltd. (Abbotsford, Australien) konnten die verschiedenen Messparameter erfasst und auf einer PCMCIA Memory Card digital gespeichert werden. Vor der Messung wurde das Messband mit der Induktionsspule um den Thorax oberhalb der Mamille befestigt. Ebenso wurden die Piezo-Kristall-Sensoren unter den Füßen befestigt. Die Verbindungskabel zur Haupteinheit des Compumedics-Systems, das die untersuchte Person an einem Gürtel trug, wurden so verlegt, dass keine Beeinträchtigung der Patienten oder Probanden bestand. Die Haupteinheit des Messsystems beinhaltet einen Monitor, über den vor jeder Messung geprüft wurde, ob die einzelnen Sensoren und die Kabelverbindungen fehlerfrei funktionieren. 32 Methoden Abbildung 2.1.: Versuchsaufbau 33 Methoden 2.2.2. Durchführung der Messungen Die Patienten und Probanden wurden am Vormittag nach neurologischen und internistischen Kriterien ärztlich untersucht und anamnestiziert. Die Aufklärung über die Studie und die Einwilligung in die Teilnahme fand ebenfalls am Vormittag statt. Die Messungen wurden am Abend zwischen 18.00 Uhr und 21.00 Uhr durchgeführt. Nach dem Anlegen der Sensoren und der Überprüfung des Messsystems wurden die Personen gebeten, für 10 Minuten langsam vorwärts zu gehen ohne dabei stehen zu bleiben oder zu sprechen. Eine weitere Beeinflussung der untersuchten Personen wurde unterlassen. Im Untersuchungsbereich befanden sich bis auf den Probanden, bzw. Patienten und den Untersuchungsleiter keine weiteren Personen. Während des Untersuchungszeitraums wurden Störeinflüsse vermieden. 34 Methoden Abbildung 2.2.: Schematischer Aufbau der Messung 2.2.3. Registrierung und Speicherung der Daten Alle gespeicherten Daten wurden auf eine PCMCIA Memory Card gespeichert. Nach Beendigung der Messung wurden die Ergebnisse auf der Festplatte eines stationären Computers gespeichert. Die Software-Ausstattung des Compumedics – Messsystems erlaubt für die Weiterverarbeitung der Messergebnisse einen Export der einzelnen Kanäle im ASCII-Format. Mit dem Programm Spike 2® Version 2.01 der Firma Cambridge Electronic Design und dem Programm Xact® Version 5.00f der Firma Sci Lab GmbH konnten die Daten importiert und weiterverarbeitet werden. 35 Methoden 2.2.4. Datenanalyse Nach initialer Sichtung der Daten und dem visuellen Ausschluss von Artefakten mit Hilfe des Computerprogramms Spike 2 wurde die Datenanalyse durchgeführt. Nachdem die untersuchte Person 8 Minuten ging, analysierten wir einen störungsfreien Zeitraum von 30 Sekunden. Alle Personen waren in der Lage, in diesem Intervall ohne Unterbrechung oder Drehung zu gehen. 2.2.4.1. Verteilung der Auftritte auf den Atemzyklus Jeder Atemzyklus wurde in 50 gleiche Abschnitte unterteilt. Mit Hilfe der Softwareprogrammierung von Spike 2 erfolgte die Zuordnung, in welchem Abschnitt des Atemzyklus die untersuchte Person auftritt. Abbildung 2.3.: Bestimmung der Auftrittsphase im Atemzyklus 36 Methoden 2.2.4.2. Grad der Koordination Der Grad der Koordination, der einen Überblick über die Verteilung der Auftritte über die Atemzyklen gibt, wurde in Anlehnung an die Berechnungen von Raßler et al. [63] kalkuliert. In Abhängigkeit von dem erscheinenden Koordinationsverhältnis wurde für jeden Untersuchungsteilnehmer der Grad der Koordination berechnet. Bei einem Koordinationsverhältnis von 2:1 wurden von den 50 eingeteilten Abschnitten (bins) 2-mal diejenigen benachbarten 6 bins ausgewählt, die die meisten Auftritte enthielten. Bei einem Verhältnis von 3:2 wurden von 50 bins 3 x 4 bins ausgewählt. Bei einem Koordinationsverhältnis von 3:2 wurden 4 x 3 bins ausgewählt. Der Grad der Koordination gibt damit an, wie viele Auftritte in 12/50 (24%) des Atemzyklus erfolgen. Die Signifikanz der Differenz der Ergebnisse der MP Patienten und der Probanden wurde mit dem Mann-Whitney-Wilcoxon-Test ermittelt. 37 Methoden Abbildung 2.4.: Grad der Koordination: 2:1 Koordination (2x6 bins), 3:2 Koordination (3X4 bins), 4:1 Koordination (4x3 bins) 38 Ergebnisse 3. Ergebnisse 3.1. Probanden Nachfolgend sind die Atem- und Schrittfrequenz sowie das jeweilige Verhältnis (Auftritte/Atemzüge) und der Grad der Koordination für jeden Probanden dargestellt. 3.1.1. Proband a Schrittfrequenz: 0,67 Hz Atemfrequenz: 0,40 Hz 1,5 Hz 1 0,5 0 Atemfrequenz Schrittfrequenz Abbildung 3.1.: Atemfrequenz und Schrittfrequenz in Hz Verhältnis Auftritte / Atemzüge: 2:1 Phasenhistogramm (y-Achse: Anzahl der Auftritte pro bin; x-Achse: Zeit) Abbildung 3.2.: Grad der Koordination: 95,00 % 39 Ergebnisse 3.1.2. Proband b Schrittfrequenz: 0,60 Hz Atemfrequenz: 0,33 Hz 1,5 Hz 1 0,5 0 Atemfrequenz Schrittfrequenz Abbildung 3.3.: Atemfrequenz und Schrittfrequenz in Hz Verhältnis Auftritte / Atemzüge: 2:1 Phasenhistogramm (y-Achse: Anzahl der Auftritte pro bin; x-Achse: Zeit) Abbildung 3.4.: Grad der Koordination: 77,78 % 40 Ergebnisse 3.1.3. Proband c Schrittfrequenz: 0,60 Hz Atemfrequenz: 0,37 Hz 1,5 Hz 1 0,5 0 Atemfrequenz Schrittfrequenz Abbildung 3.5.: Atemfrequenz und Schrittfrequenz in Hz Verhältnis Auftritte / Atemzüge: 2:1 Phasenhistogramm (y-Achse: Anzahl der Auftritte pro bin; x-Achse: Zeit) Abbildung 3.6.: Grad der Koordination: 100,00 % 41 Ergebnisse 3.1.4. Proband d Schrittfrequenz: 0,53 Hz Atemfrequenz: 0,40 Hz 1,5 Hz 1 0,5 0 Atemfrequenz Schrittfrequenz Abbildung 3.7.: Atemfrequenz und Schrittfrequenz in Hz Verhältnis Auftritte / Atemzüge: 3:2 Phasenhistogramm (y-Achse: Anzahl der Auftritte pro bin; x-Achse: Zeit) Abbildung 3.8.: Grad der Koordination: 75,00 % 42 Ergebnisse 3.1.5. Proband e Schrittfrequenz: 0,53 Hz Atemfrequenz: 0,40 Hz 1,5 Hz 1 0,5 0 Atemfrequenz Schrittfrequenz Abbildung 3.9.: Atemfrequenz und Schrittfrequenz in Hz Verhältnis Auftritte / Atemzüge: 3:2 Phasenhistogramm (y-Achse: Anzahl der Auftritte pro bin; x-Achse: Zeit) Abbildung 3.10.: Grad der Koordination: 75,00 % 43 Ergebnisse 3.1.6. Proband f Schrittfrequenz: 0,53 Hz Atemfrequenz: 0,33 Hz 1,5 Hz 1 0,5 0 Atemfrequenz Schrittfrequenz Abbildung 3.11.: Atemfrequenz und Schrittfrequenz in Hz Verhältnis Auftritte / Atemzüge: 3:2 Phasenhistogramm (y-Achse: Anzahl der Auftritte pro bin; x-Achse: Zeit) Abbildung 3.12.: Grad der Koordination: 87,50 % 44 Ergebnisse 3.2. Patienten Nachfolgend sind die Atem- und Schrittfrequenz und der Grad der Koordination für jeden Patienten dargestellt. 3.2.1. Patient A Schrittfrequenz: 0,90 Hz Atemfrequenz: 0,27 Hz 1,5 Hz 1 0,5 0 Atemfrequenz Schrittfrequenz Abbildung 3.13.: Atemfrequenz und Schrittfrequenz in Hz Phasenhistogramm (y-Achse: Anzahl der Auftritte pro bin; x-Achse: Zeit) Abbildung 3.14.: Grad der Koordination: 62,96% 45 Ergebnisse 3.2.2. Patient B Schrittfrequenz: 0,87 Hz Atemfrequenz: 0,33 Hz 1,5 Hz 1 0,5 0 Atemfrequenz Schrittfrequenz Abbildung 3.15.: Atemfrequenz und Schrittfrequenz in Hz Phasenhistogramm (y-Achse: Anzahl der Auftritte pro bin; x-Achse: Zeit) Abbildung 3.16.: Grad der Koordination: 69,23 % 46 Ergebnisse 3.2.3. Patient C Schrittfrequenz: 0,73 Hz Atemfrequenz: 0,40 Hz 1,5 Hz 1 0,5 0 Atemfrequenz Schrittfrequenz Abbildung 3.17.: Atemfrequenz und Schrittfrequenz in Hz Phasenhistogramm (y-Achse: Anzahl der Auftritte pro bin; x-Achse: Zeit) Abbildung 3.18.: Grad der Koordination: 45,45 % 47 Ergebnisse 3.2.4. Patient D Schrittfrequenz: 0,87 Hz Atemfrequenz: 0,37 Hz 1,5 Hz 1 0,5 0 Atemfrequenz Schrittfrequenz Abbildung 3.19.: Atemfrequenz und Schrittfrequenz in Hz Phasenhistogramm (y-Achse: Anzahl der Auftritte pro bin; x-Achse: Zeit) Abbildung 3.20.: Grad der Koordination: 30,77 % 48 Ergebnisse 3.2.5. Patient E Schrittfrequenz: 0,70 Hz Atemfrequenz: 0,50 Hz 1,5 Hz 1 0,5 0 Atemfrequenz Schrittfrequenz Abbildung 3.21.: Atemfrequenz und Schrittfrequenz in Hz Phasenhistogramm (y-Achse: Anzahl der Auftritte pro bin; x-Achse: Zeit) Abbildung 3.22.: Grad der Koordination: 42,86 % 49 Ergebnisse 3.2.6. Patient F Schrittfrequenz: 0,70 Hz Atemfrequenz: 0,33 Hz 1,5 Hz 1 0,5 0 Atemfrequenz Schrittfrequenz Abbildung 3.23.: Atemfrequenz und Schrittfrequenz in Hz Phasenhistogramm (y-Achse: Anzahl der Auftritte pro bin; x-Achse: Zeit) Abbildung 3.24.: Grad der Koordination: 38,10 % 50 Ergebnisse 3.2.7. Patient G Schrittfrequenz: 1,40 Hz Atemfrequenz: 0,37 Hz 1,5 Hz 1 0,5 0 Atemfrequenz Schrittfrequenz Abbildung 3.25.: Atemfrequenz und Schrittfrequenz in Hz Phasenhistogramm (y-Achse: Anzahl der Auftritte pro bin; x-Achse: Zeit) Abbildung 3.26.: Grad der Koordination: 42,86 % 51 Ergebnisse 3.2.8. Patient H Schrittfrequenz: 0,80 Hz Atemfrequenz: 0,37 Hz 1,5 Hz 1 0,5 0 Atemfrequenz Schrittfrequenz Abbildung 3.27.: Atemfrequenz und Schrittfrequenz in Hz Phasenhistogramm (y-Achse: Anzahl der Auftritte pro bin; x-Achse: Zeit) Abbildung 3.28.: Grad der Koordination: 41,67 % 52 Ergebnisse 3.2.9. Patient I Schrittfrequenz: 1,27 Hz Atemfrequenz: 0,40 Hz 1,5 Hz 1 0,5 0 Atemfrequenz Schrittfrequenz Abbildung 3.29.: Atemfrequenz und Schrittfrequenz in Hz Phasenhistogramm (y-Achse: Anzahl der Auftritte pro bin; x-Achse: Zeit) Abbildung 3.30.: Grad der Koordination: 36,84 % 53 Ergebnisse 3.2.10. Patient J Schrittfrequenz: 0,83 Hz Atemfrequenz: 1,40 Hz 1,5 Hz 1 0,5 0 Atemfrequenz Schrittfrequenz Abbildung 3.31.: Atemfrequenz und Schrittfrequenz in Hz Phasenhistogramm (y-Achse: Anzahl der Auftritte pro bin; x-Achse: Zeit) Abbildung 3.32.: Grad der Koordination: 39,29 % 54 Ergebnisse 3.3. Vergleich Patienten - Probanden 3.3.1. Schrittfrequenzen Die Probanden zeigten Schrittfrequenzen zwischen 0,53 und 0,67 Hz (arithmetischer Mittelwert: 0,577 Hz, Standardabweichung: 0,052). Im Vergleich hierzu liegen die Schrittfrequenzen der Patienten mit MP deutlich höher. Die Spannbreite beträgt zwischen 0,70 und 1,40 Hz (arithmetischer Mittelwert: 0,907 Hz, Standardabweichung: 0,226). Abbildung 3.33.: Vergleich der arithmetischen Mittelwerte und der Standardabweichung der Schrittfrequenzen der Probanden und Patienten 55 Ergebnisse 3.3.2. Atemfrequenzen Die Atemfrequenz der gesunden Studienteilnehmer lag zwischen 0,33 und 0,40 Hz (arithmetischer Mittelwert: 0,372 Hz, Standardabweichung: 0,031Hz). Die Patienten atmeten mit Frequenzen zwischen 0,27 und 1,40 Hz (arithmetischer Mittelwert: 0,474 Hz, Standardabweichung: 0,314 Hz). Abbildung 3.34.: Vergleich der arithmetischen Mittelwerte und der Standardabweichung der Atemfrequenzen der Probanden und Patienten 56 Ergebnisse 3.3.3. Verteilung der Auftritte im Atemzyklus Drei Probanden zeigten ein Verhältnis zwischen den Auftritten und der Atmung von 2:1 (Abbildung 3.35., Probanden a-c), bei den anderen drei gesunden Studienteilnehmern wurde ein Auftritt- Atemverhältnis von 3:1 festgestellt. (Abbildung 3.35., Probanden d-f) Abbildung 3.35.: Phasenhistogramm der Lokomotion und Atmung von 6 Probanden (Buchstaben a-f auf der linken Seite). Die Ordinate repräsentiert die Anzahl der Auftritte pro bin im Atemzyklus, die x-Achse repräsentiert die Zeit. Der gemittelte Atemzyklus ist schematisch dargestellt. Bei allen Probanden ist eine Häufung der Auftritte zu bestimmten Zeiten im Atemzyklus sichtbar. 57 __________________________________________________________________Ergebnis se Ergebnisse Bei den Patienten zeigen zwei Studienteilnehmer eine 4:1 (Abbildung 3.36. Patient A), bzw. 3 :1 Koordination (Abbildung 3.36., Patient B) mit einer im Vergleich zu den Probanden großen Streuung. Diese beiden Patienten waren zum Zeitpunkt der Untersuchung im Vergleich zu den übrigen acht Patienten am geringsten vom MP beeinträchtigt. Abbildung 3.36.: Phasenhistogramm der Lokomotion und Atmung von 10 Patienten mit MP (Buchstaben A-J auf der rechten Seite). Die Ordinate repräsentiert die Anzahl der Auftritte pro bin im Atemzyklus, die x-Achse repräsentiert die Zeit. Linksseitig ist das Krankheitsstadium nach Hoehn und Yahr [32] angegeben. 58 Ergebnisse 3.3.4. Grad der Koordination Der Grad der Koordination beträgt bei den gesunden Studienteilnehmern 85,1%±10,8%. Bei Patienten mit MP beträgt der Grad der Koordination 45,0%±11,9%. Der Unterschied zwischen den erkrankten Personen und der gesunden Kontrollgruppe ist signifikant (P<0,001). Abbildung 3.37.: Grad der Koordination von gesunden Studienteilnehmern und Patienten mit MP, berechnet als der prozentuale Anteil von Auftritten in 12 von 50 bins des Atemzyklus. Mit Pfeilen ist der jeweilige Mittelwert angegeben. 59 Diskussion 4. Diskussion Im Rahmen der vorliegenden Studie konnte gezeigt werden, dass sich die Koordination von Atmung und Lokomotion bei Patienten mit MP und gesunden Probanden signifikant unterscheidet. Mit dem vorliegenden Versuchsaufbau konnte mittels einer objektiven, technischapparativ unterstützten Messung zwischen Patienten, bei denen die Diagnose des MP klinisch gesichert war, und gesunden Probanden differenziert werden. Zurzeit ist in der Literatur keine vergleichbare Studie, die sich mit der Koordination von Atmung und Lokomotion bei Patienten mit Morbus Parkinson befasst, verfügbar. Im Folgenden sollen zum einen die Rückschlüsse der Studie auf die Komplexität der Atmungsstörungen bei der Parkinsonschen Krankheit in Zusammenhang mit dem betroffenen neuronalen Anwendungsmöglichkeiten der Netzwerk als beobachteten auch die klinischen lokomotorischen und atmungsmotorischen Störungen diskutiert werden. 60 Diskussion 4.1. Atmungsstörungen beim M. Parkinson Eine Störung der Atmungsfunktion bei Patienten mit M. Parkinson ist seit langem bekannt. Bereits James Parkinson sprach von der großen Atemanstrengung der schwerbetroffenen Parkinsonpatienten. Dass in der Endphase einer schweren Parkinsonerkrankung respiratorische Komplikationen in den Fokus rücken, zeigen auch neuere Untersuchungen. Insbesondere die Pneumonie wird als eine der häufigsten Todesursachen beschrieben [17, 82]. Als Indikator, dass die Atmungsregulation aber auch bereits im Frühstadium der Erkrankung gestört sein kann, sind Sprachprobleme zu sehen. Die Sprache fordert eine sehr feine Abstimmung von motorischen, respiratorischen und mentalen Faktoren. Bei unbehandelten Parkinsonpatienten im Frühstadium sind dysarthrische Störungen bereits nachweisbar [74]. Im Bereich der Lungenfunktion sind bei Parkinsonpatienten sowohl obstruktive als auch restriktive Störungen beschrieben. Die restriktiven Störungen werden als Folge der Akinesie und Rigidität der Atemmuskulatur sowie als Folge der Fehlhaltung der Wirbelsäule gesehen und sind als Parkinson-bedingte Ursachen mittels L-Dopa zu therapieren [55, 67]. Die obstruktiven Störungen der extrathorakalen Atemwege stellen die häufigste Atmungsstörung bei Parkinson-Patienten dar. In bodyplethysmographischen Untersuchungen zeigen diese Patienten auffallende Fluss-Volumen-Kurven mit einem sägezahnartigen Muster [33, 35, 69, 79]. Gegenstand gegenwärtiger klinischer Forschung sind schlafbezogene Atmungsstörungen bei Patienten mit M. Parkinson. Sie sind bisher erst wenig berücksichtigt worden. Die inzwischen vorliegenden Untersuchungen weisen bei einer Vielzahl von Patienten auf ein obstruktives Schlaf-Apnoe-Syndrom hin [2, 18, 28, 29, 71]. Dabei sind schlafbezogene Atmungsstörungen mit häufigen Arousals [60,70] beschrieben, die zu einer starken Fragmentierung des Schlafes und zu einer Verminderung der Tiefschlafphasen sowie zu einer Reduktion des REMSchlafes führen. Der Schlafrhythmus wird bei einem Teil der betroffenen Patienten 61 Diskussion aufgehoben. Dies führt zu einer erhöhten Tagesmüdigkeit [28]. Es muss berücksichtigt werden, dass das durchschnittliche Manifestationsalter des Morbus Parkinson jenseits des 65. Lebensjahres liegt, womit eine Bewertung der veränderten Schlafstruktur bei Parkinson Patienten kaum möglich ist. Nicht nur Arousal-Reaktionen sondern auch Blutgasveränderungen wurden im Schlaf bei Parkinsonpatienten beschrieben und im Hinblick auf Störungen der chemosensiblen Atmungsregulation, insbesondere bei Patienten mit einem ShyDrager-Syndrom diskutiert [12]. Trotz der breitgefächterten Untersuchungen zu verschiedenen Aspekten der Atmung bei Parkinsonpatienten liegen außerhalb der vorliegenden Untersuchung zurzeit keine gesicherten Erkenntnisse bezüglich der Koordination von Atmung und Lokomotion vor. Verbindungen zu den oben genannten Ergebnissen, insbesondere zu den Schlaf- und schlafbezogenen Atmungsstörungen lassen sich jedoch bei genauerer Betrachtung des respiratorischen Netzwerkes erkennen. Die hier entdeckte Koordination zwischen Atmung und Lokomotion im Verlauf der Parkinson Erkrankung wirft die Frage auf, ob sich im respiratorischen Netzwerk Beteiligungen an Pathomechanismen des MP finden lassen können. 62 Diskussion 4.2. Das respiratorische Netzwerk Das Atmungssystem ist über die Formatio reticularis mit einer Vielzahl von weiteren Systemen gekoppelt. Hierzu zählen das hypothalamische, das sensomorische, das neokortikale und auch das Schlaf-Wach-System. Der Atemrhythmus wird in einem beidseitig angelegten Netzwerk der Medulla oblongata generiert. In der sog. ventralen respiratorischen Gruppe sind die Neurone lokalisiert, die als longitudinale Gewebesäule entlang des Nucleus ambiguus für die Entstehung des Atemrhythmus verantwortlich sind. Mit Netzwerken anderer Systeme des ZNS bestehen zahlreiche synaptische Verschaltungen. In unmittelbarer Umgebung laufen eine Vielzahl von Netzwerken zusammen, im Nucl. ambiguus sind die Motoneurone des Pharynx und des Larynx lokalisiert. Die ventrale respiratorische Gruppe wird in dem rostral gelegenen Bötzinger-Komplex, dem anschließenden Prä-Bötzinger-Komplex und in eine kaudale ventrale respiratorische Gruppe unterteilt. Das kardiovaskuläre Netzwerk und das Netzwerk der zentralen chemosensiblen Strukturen ist benachbart zur ventralen respiratorischen Gruppe. Erregende Afferenzen erhält das respiratorische Netzwerk aus dem retikulären Aktivierungssystem (RAS) des Hirnstammes. Die Identifizierung der genauen Kopplungsmechanismen ist bis heute nicht umfassend gelungen. Im Hinblick auf die in dieser Studie gewonnenen Daten kann jedoch eine Störung im Bereich dieses Netzwerkes diskutiert werden. Bei Leistungsprogrammen, die eine Koordination mit der Atmung erfordern, wie z.B. beim Sprechen ist die gleichzeitige Beteiligung der Motoneurone für den Pharynx, Larynx und die Zunge an Atmung und Sprache zu nennen. Reflexbögen der oberen Luftwege und der Lunge verlaufen über den N. vagus oder den N. glossopharyngeus zu Neuronen im Nucleus tractus solitarius, die die Aktivitätsmuster im respiratorischen Netzwerk wesentlich beeinflussen. Von besonderer Bedeutung sind die Steuerungsabläufe über interkostale Propriozeption [15, 19]. Dabei dient die Interkostalmuskulatur nicht nur der 63 Diskussion Atmung, sondern sie ist auch für die Körperhaltung verantwortlich. Das System der Propriozeption beeinflusst damit ebenfalls das respiratorische Netzwerk. Die Muskelspindeln und die Reflexbögen unterstützen kooperativ die vagalen Mechanismen zur Regulation der Lungenmechanik und damit die Regulation des Atemzyklus bzw. des Atemmusters. Ob an dieser Stelle ein Ansatzpunkt zur Störung der Koordination liegt, sollte geprüft werden. Die synaptische Kopplung von respiratorischem und kardiovaskulärem Netzwerk spielen als Ursache für die physiologische Variabilität des arteriellen Blutdrucks und der Herzfrequenz eine wichtige Rolle [30, 66]. Die eingeschränkte Herzfrequenzvariabilität [31, 61] bei Patienten mit MP ist bekannt. Die Formatio reticularis erhält Afferenzen aus nahezu allen Gehirngebieten, so auch von den Kerngebieten des motorischen Systems, vor allem aus dem Thalamus. 64 Diskussion 4.3. Das betroffene neuronale Netzwerk bei M. Parkinson Neuropathologisch stehen beim M. Parkinson das Vorkommen von charakteristischen Zytoskelettveränderungen, den Lewy-Körperchen [24] und der Pigmentierungsverlust des Mittelhirns [77] im Vordergrund. Aktuelle Studien konnten das Auftreten von Lewy-Körperchen außerhalb der Substantia nigra zeigen. Dabei wurden Lewy-Körperchen auch bei Personen postmortem nachgewiesen, die zu Lebzeiten keine Parkinson-Symptome zeigten. Es wird diskutiert, ob zum Beginn der Parkinson-Erkrankung zunächst LewyKörperchen in Kerngebieten des Hirnstamms außerhalb der Substantia nigra auftreten. Zu diesen Kerngebieten sollen die nicht–katecholaminergen Neurone des Vagus- und Glossopharyngeusgebietes, die Projektionsneurone der intermediären retikulären Zone sowie der Coeruleus-Subcoeruleus-Komplex, die kaudalen Raphe-Kerne und der Nucleus reticularis gigantocellularis gehören [7,14]. Aufgrund des schon präsymptomatischen Auftretens von Lewy-Körperchen außerhalb der Substantia nigra haben Braak et al. [8] eine neurologische Stadieneinteilung entwickelt. Die präsymptomatischen Stadien 1 und 2 zeigen das Auftreten von Lewy-Körperchen im Bereich der Medulla oblongata und im Gebiet des Bulbus olfactorius. In den symptomatischen Stadien 3 und 4 ist die Substantia nigra und die graue Substanz des Mittel- und des basalen Vorderhirns betroffen. Bei schwerstbetroffenen Patienten ist ein Auftreten von Lewy-Körperchen im telenzephalen Kortex beschrieben. Die Funktion der Lewy-Körperchen bei der Pathogenese wird kontrovers diskutiert. Neuere Arbeiten von Kahle et al. [38] deuten auf eine neuroprotektive Funktion der Lewy-Körperchen hin. Tretiakoff [77] beschrieb 1919 den Pigmentierungsverlust in der Substantia nigra und dem Locus coeruleus bei Patienten mit M.Parkinson. Diese Reduktion der Pigmentierung wird durch den Untergang dopaminerger Neurone verursacht. Bernheimer et al. [5] zeigten die Korrelation zwischen der Reduktion der Nervenzellen und der Reduktion von Dopamin im Striatum. Der striatale DopaminMangel ist charakteristisch für das Parkinson-Syndrom. 65 Diskussion Durch bildgebende Verfahren (PET) ist es möglich, die Degeneration dopaminerger nigrostriataler Neurone darzustellen [45,53]. Unter Anwendung der SPECT-Technik, die im Vergleich zur PET eine geringere räumliche Auflösung besitzt, erhält man ähnliche Ergebnisse [10]. Noradrenerge Neurone sind beim M. Parkinson ebenfalls von der Degeneration betroffen. Die Schädigungen der noradrenergen Neurotransmission im sympathischen System und der Medulla oblongata werden in Zusammenhang mit vegetativen Symptomen diskutiert. Die noradrenergen Defizite im Locus coeruleus werden für depressive und dementielle Symptome verantwortlich gemacht [22]. Auch cholinerge Neurone sind von einer Degeneration betroffen. Der Nucleus tegmenti pedunculopontinus, der mit seinen Projektionen in die Substantia nigra, dem Striatum, dem Thalamus und dem basalen Vorderhirn eine wichtige Struktur der sog. motorischen Schleife darstellt, ist beim MP von einem großen Zellverlust betroffen. Eine Korrelation mit der Reduktion von dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra oder der Menge an Lewy-Körperchen konnte nicht nachgewiesen werden [37]. Die Störung der Lokomotion und die Beeinträchtigung des SchlafWach-Rhythmus werden pathophysiologisch in Zusammenhang mit der Beeinträchtigung des Nucleus tegmenti pedunculopontinus diskutiert [23]. Die veränderte Schlafstruktur und die schlafbezogenen Atmungsstörungen sind aus vielen Untersuchungen bekannt. In dieser Untersuchung konnte erstmals die Auswirkung der Störungen der lokomotorischen Aktivitäten auf die Koordination von Atmung und Lokomotion bei MP-Patienten im Vergleich zu Gesunden gezeigt werden. 66 Diskussion 4.4. Klinische Anwendung und Ausblick Die Studie zeigt erstmalig die Betroffenheit der Koordination von Lokomotion und Atmung bei Patienten mit M. Parkinson. Es ist die Frage zu stellen, ob der hier angewandte einfach durchzuführende Test zur Früherkennung der Erkrankung beitragen kann. Untersuchungen von van der Valk et al. [78] zeigten, dass die Rate an richtig diagnostizierten Parkinson-Erkrankungen in der Frühphase gerade einmal 50% beträgt. Laborparameter zur Diagnosesicherung sind zurzeit im klinischen Einsatz nicht verfügbar [27]. Es wird deutlich, dass dringend weitere Methoden gesucht werden müssen, die eine sichere Diagnosestellung ermöglichen. Als zwei objektive Verfahren zur Diagnosesicherung und zur Bestimmung des Schweregrades des MP beschreibt Greulich die apparative Rigormessung durch einen Myotonographen [25] sowie die Analyse des Blinkreflexes [26]. Um die Tauglichkeit des Nachweises einer Störung der Koordination von Atmung und Lokomotion zu beweisen, müsste im Weiteren die Trennschärfe bei gering betroffenen Patienten im Stadium I nach Hoehn und Yahr geprüft werden. Außerdem ist zu prüfen wie sich die Koordination der Atmung und Lokomotion bei anderen differentialdiagnostischen Erkrankungen verhält. Die Diagnose war bei einem Patienten dieser Studie erst unmittelbar vor der Lokomotionsmessung gestellt worden. Auch hier zeigte sich ein signifikanter Unterschied zu gesunden Vergleichspersonen. Der Grad der Koordination liegt mit 62,96% im Vergleich zu den übrigen Parkinsonpatienten relativ hoch. Dieser Patient ist auch am geringsten von der Erkrankung betroffen. Eine direkte Korrelation zwischen dem Grad der Koordination und dem Erkrankungsstadium nach Hoehn und Yahr ist bei dem untersuchten Patientenkollektiv nicht nachweisbar. In Zukunft sollte geprüft werden, ob es einen Zusammenhang zwischen dem Grad der Koordination und dem Schweregrad der Erkrankung nach weiteren Klassifikationen gibt (z.B. Unified-Parkinson-Disease-Rating-Scale [20]). 67 Diskussion Es wurden bereits zahlreiche Rating Scales entwickelt, die das Stadium der Parkinsonschen Erkrankung widerspiegeln sollen. Bei einigen Scales finden nur die subjektive und qualitative Beurteilung von Parkinsonsymptomen Eingang. Bei anderen Scales werden auch apparative Techniken zur objektiven Auswertung verwandt. Zur Auswertung werden hierbei apparative Messungen zur Gewinnung von numerischen Daten angewandt. Bereits 1923 versuchte Lewy [47] über apparative Methoden numerische Daten zu gewinnen. Nachfolgend wurden zahlreiche weitere Verfahren zur objektiven Symptombeschreibung entwickelt. Es entbrannte eine Diskussion, ob objektive Messungen nicht zu zeitaufwendig und zu teuer für eine breite klinische Anwendung sind und somit einfache Rating Scales für die Routine nützlicher sind [44, 48, 51, 76]. Die derzeitigen Schwierigkeiten bei der Diagnosestellung des MP und der signifikante Unterschied zwischen der Koordination von Atmung und Lokomotion bei Gesunden und Patienten mit MP weisen auf die Möglichkeit hin, die hier vorgestellte Atmungs- und Lokomotionsmessung weiter zu nutzen, um die Diagnose zu sichern. Die vorliegende Studie liefert auch einen Ansatz in der begleitenden physikalischen Therapie bei Patienten mit MP. Auf der Basis der hier gewonnenen Erkenntnis ist eine verstärkte Förderung der Koordination von Atmung und Lokomotion in dem breiten therapeutischen Spektrum zu empfehlen [41]. 68 Zusammenfassung 5. Zusammenfassung Die Koordination von Atmung und Lokomotion bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Morbus Parkinson wurde in dieser Studie miteinander verglichen. Hierzu nahmen 10 Patienten mit MP (mittleres Lebensalter: 65 Jahre, Spannweite 51-79 Jahre) und 6 gesunde Probanden (mittleres Lebensalter: 63 Jahre, Spannweite 58-68 Jahre) teil. Die Lokomotion wurde mittels Piezo-Kristallen, die sich unter den Füßen der Patienten befanden, aufgezeichnet. Die Atmung wurde durch die respiratorische Induktionsplethymographie ermittelt. Die Datensätze wurden mit einer mobilen batteriebetriebenen Einheit aufgezeichnet. Nach der Messung wurde der Grad der Koordination als der Anteil der Auftritte bezeichnet, die innerhalb von 12/50 bins des Atemzyklus erfolgten. Im Mittel war der Grad der Koordination bei Patienten mit MP 45,0% +/- 11,9%, bei gesunden Probanden 85,1% +/-10,8%. Der Unterschied zwischen den beiden untersuchten Gruppen war signifikant (P<0,001). Drei Probanden zeigten ein Verhältnis zwischen Lokomotion und Atmung von 2:1, die anderen drei Probanden zeigten ein Verhältnis von 3:2. Bei zwei Patienten mit MP, die am geringsten von der Erkrankung betroffen waren, zeigte sich ein 4:1 und ein 3:1 Verhältnis mit einer größeren Streuung als in der gesunden Kontrollgruppe. Die übrigen 8 Patienten zeigten eine diffuse Streuung der Auftritte über den gesamten Atemzyklus. Es konnte die Schlussfolgerung gezogen werden, dass die Koordination zwischen Atmung und Lokomotion bei mittelschwer betroffenen Parkinsonpatienten reduziert ist. 69 Literatur 6. Literatur 1. Anders P. (1928) Über den individuellen Eigenrhythmus beim menschlichen Gange und seine Beziehungen zum Rhythmus der Herz- und Atemtätigkeit. Pflügers Arch 220: 287-299 2. Apps MCP, Sheaff PC, Ingram DA, Kennard C, Empey DW (1985) Respiration and sleep in Parkinson´s disease. Journal of neurology, neurosurgery and psychiatry 48: 1240-1245 3. Bechbache RR, Duffin J (1977) The entrainment of breathing frequency by exercise rhythm. J Pysiol (Lond) 272: 553-561 4. Bernasconi P, Kohl J (1993) Analysis of co-ordination between breathing and exercise rhythm. J Physiol (Lond) 272: 553-561 5. Bernheimer H, Birkmayer W, Hornykiewicz O, Jellinger K, Seitelberger F (1973) Brain dopamine and the syndromes of Parkinson and Huntington. J Neurol Sciences 20: 415-455 6. Birkmayer WO, Hornykiewicz O (1961) Der L-Dioxyphenylalanin (= LDopa)-Effekt bei der Parkinson-Akinese. Wien KleinWschr 73: 787-788 7. Braak H, Braak E, Yilmazer D, Schultz C, de Vos RAI, Jansen ENH (1995) Nigral and extranigral pathology in Parkinson’s disease. J Neural Transm [Suppl] 46: 15-31 8. Braak H, Del Tredici K, Bratzke H, Hamm-Clement J, Sandmann-Keil D, Rub U (2002) Staging of the intracerebral inclusion body pathology associated with idiopathic Parkinson’s disease (Preclinical and clinical stages). J Neurol [Suppl 3] 249: III/1-III/5 70 Literatur 9. Bramble DM, Carrier DR (1983) Running and breathing in mammals. Science 219: 251-256 10. Brücke T, Kornhuber J, Angelberger P, Asenbaum S, Frassine H, Podreka I (1993) SPECT imaging with dopamine and serotonin transporters with [123I]β-CIT. Binding kinetics in the human brain. J Neural Transm [GenSect] 94: 137-146 11. Carlsson A, Lindquist M, Magnusson T (1957) 3,4-Dihydroxyphenylalanine and 5-hydroxytryptophan as reserpine antagonists. Nature180: 1200. 12. Chester CS, Gottfried SB, Cameron DI, Strohl KP (1988) Pathophysiologic findings in a patient with Shy-Drager and alveolar hypoventilation syndroms. Chest 94: 212-214 13. Davis PH, Golbe LI, Duvoisin RC, Schoenberg BS (1988) Risk factors for progressive supranuclear palsy. Neurology 38: 1546-1552 14. Del Tredici K, Rüb U, de Vos RAI, Bohl JRE, Braak H, (2002) Where does Parkinson disease pathology begin in brain? J Neuropathol Exp Neurol 61: 413-426 15. Duron B (1973) Postural and ventilatory Functions of intercostal muscles. Acta Neurobiol Exp 33: 351-380 16. Ebert D, Raßler B, Hefter H (2000) Coordination between breathing and forearm movements during sinusoidal tracking. Eur J Appl Physiol 81: 288296 17. Ebmeier KP, Calder SA, Crawford JR, Stewart L, Besson JA, Mutch WJ (1990) Mortality and causes of death in idiopathic Parkinson’s disease: results from the Aberdeen whole population study. Scott Med J 35: 173-175 71 Literatur 18. Eldridge FL, Milhorn DE (1981) Central regulation of respiration by endogenous neurotransmitters and neuromodulators. Annual review of physiology 43: 121-135 19. von Euler C (1973), The Role of Proprioceptive Afferents in the control of respiratory muscles. Acta Neurobiol Exp 33: 329-341 20. Fahn S, Elton RL (1987) Unified Parkinson’s disease rating scale. In Fahn S, Marsden CD, Goldstein (Hrsg) Recent developments in Parkinson’s disease II. Macmillan, New York: 153-163 21. Gasser T, Muller-Myhsok B, Wszolek ZK, Oehlmann R, Calne DB, Bonifati V, Bereznai B, Fabrizio E, Vieregge P, Horstmann RD (1998) A susceptibility locus for Parkinson's disease maps to chromosome 2p13. Nat-Genet. 18: 262-265 22. Gerlach M, Jellinger K, Riederer P (1994) The positive role of noradrenergic deficits in selected signs of Parkinson’s disease. In Briley M, Marien M (Ed) Noradrenergic mechanisms in Parkinson’s disease. Boca Raton Ann Arbor London Tokyo: CRC Press: 59-71 23. Gerlach M, Reichmann H, Riederer P (2003) Neurobiologie der ParkinsonKrankheit. In: Die Parkinson-Krankheit. Wien, New York: Springer: 35-74 24. Gibb WR, Lees AJ (1989) The significance of the Lewy body in the diagnosis of idiopathic Parkinson's disease. Neuropathol-Appl-Neurobiol 15: 27-44 25. Greulich W (1993) Apparative Messungen des Rigors bei fraglichen oder sicheren Parkinsonsyndromen. In: P.-A.Fischer (eds): Verslaufsbezogene Diagnostik und Therapie der Parkinson-Krankheit, Stuttgart: Schattauer: 123-134 72 Literatur 26. Greulich W (1993) Einsatz des Blinkreflexes zur Diagnostik des Parkinsonsyndroms. In: P.-A.Fischer (eds): Verlaufsbezogene Diagnostik und Therapie der Parkinson-Krankheit, Stuttgart: Schattauer: 175-188 27. Greulich W (1993) Gibt es biochemische Marker der Parkinson-Krankheit ? In: P.-A.Fischer (eds): Verslaufsbezogene Diagnostik und Therapie der Parkinson-Krankheit, Stuttgart: Schattauer: 3-17 28. Greulich W, Schäfer D (2000) Parkinson: Schlaf & Atmung. Berlin-Wien: Blackwell 29. Greulich W, Schäfer D, Georg WM, Schläfke ME (1998) Schlafverhalten bei Patienten mit Morbus Parkinson. Somnologie 2: 163-171 30. Guyenet PG (1990) Role of ventral medulla oblongata in blood pressure regulation. In: Loewy AD, Spyer KM (eds) Central regulation of autonomic function. Oxford: Oxford Universität Press: 145-167 31. Haapaniemi TH, Pursianinen V, Korpelainen JT, Huikuri HV, Sotaniemi KA, Myllylä VV (2001) Ambulatory ECG and analysis of heart rate variability on Parkinson’s disease. J neurol Neurosurg Psychiatry 70 (3): 305-310 32. Hoehn MM, Yahr MD (1967) Parkinsonism: onset, progression and mortility. Neurology 17: 427-442 33. Hovestadt A, Bogaard JM, Meerwaldt JD (1989) Pulmonary function in Parkinson´s disease. Journal of neurology, neurosurgery and psychiatry: 329-333 34. Hill AR, Adams JM, Parker Be, Rochester DF (1988) Short-term entraiment of ventilation to the walking cycle in humans. J Appl Physiol 65: 570-578 73 Literatur 35. Izquerido-Alonso JL, Jimenez-Jimenez FJ, Cabrera-Valdivia F, MansillaLesmes M (1994) Airway dysfunction in patients with Parkinson’s disease. Lung 172: 7-55 36. Jasinskas CL, Wilson BA, Hoare J (1980) Entrainment of breathing rate to the movement frequency during work at two intensities. Respir. Physiol 42: 199-209 37. Jellinger KA (1999) Post mortem studies in parkinson’s disease – is it possible to detect brain areas for specific symptoms? J Neural Transm [Suppl] 56: 1-29 38. Kahle PJ, Haass C, Kretzschmar HA, Neumann M (2002) Structure/function of alpha-synuclein in health and disease: Rational development of animal models for Parkinson’s and related diseases. J Nerochem 82: 449-457 39. Koepchen HP (1976) Quantitative Approach to Neural Control of ventilation, in: Acid Base Homeostasis of the Brain Extracellular Fluid and the Respiratory Control System, Thieme Verlag 40. Kohl J, Koller EA, Jäger M (1981) Relation between pedalling- and breathing rhythm. Eur J Appl Physiol 47: 223-237 41. Koseoglu F, Inan L, Özel S, Deviren SD, Karabiyiköglu G, Yorganciöglu R, Atasoy T, Öztürk A (1997) The effects of a pulmonary rehabilitation program on pulmonary funvtion tests and exercise tolerance in patients with Parkinson’s disease. Funct neurol 12, 319-325 42. Langston JW, Ballard P, Tetrud JW, Irwin I (1983). Chronic parkinsonism in humans due to a product of meperidine-analog synthesis. Science 219: 979-980 74 Literatur 43. Langston JW, Forno LS, Rebert CS, Irwin I (1984) Selective nigral toxicity after systemic administration of 1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyrine (MPTP) in the squirrel monkey. Brain Res. 292: 390-394 44. Larsen TA, Calne S, Calne DB (1984) Assessment of Parkinson’s disease. Clin Neuropharmacol 7, 165-169 45. Leenders KL (1995) PET- Untersuchungen bei der Parkinson-Krankheit. In. Fischer P-A (Hrsg.) Parkinson-Krankheit. Bedeutung nichtdopaminerger Funktionsstörungen. Basel/Grenzach-Whyklen: Editiones <Roche> 31-47 46. Lewy FM (1913) Zur pathologischen Anatomie der Paralysis agitans. Dtsch Z Nervenheilk 50: 50-55 47. Lewy F (1923), Die Lehre von Tonus und der Bewegung, Berlin: Springer: 101-131 48. Martinez-Martin P, Bermejo-Pareja F (1988) Rating scales in parkinson’s disease. Baltimore-Munich: Urban & Schwarenberg: 235-242 49. Matsumine H, Saito M, Shimoda-Matsubayashi S, Tanaka H, Ishikawa A, Nakagawa-Hattori Y, Yokochi M, Kobayashi T, Igarashi S, Takano H, Sanpei K, Koike R, Mori H, Kondo T, Mizutani Y, Schaffer AA, Yamamura Y, Nakamura S, Kuzuhara S, Tsuji S, Mizuno Y (1997) Localization of a gene for an autosomal recessive form of juvenile Parkinsonism to chromosome 6q25.2-27. Am J Hum Genet 60: 588-596 50. Menegon A, Board PG, Blackburn AC, Mellick GD, Le-Couteur DG (1998) Parkinson's disease, pesticides, and glutathione transferase polymorphisms. Lancet 352: 1344-1346 75 Literatur 51. Montgomery GK, Reynolds C, Warren RM (1985) Qualitative assessment of Parkinson’s disease: study of reliabilty and data reduction with an abbreviated Columbia scale. Clin Neuropharmacol 8: 83-92 52. Morano A, Jimenez-Jimenez FJ, Molina JA, Antolin MA (1994) Risk-factors for Parkinson's disease: casecontrol study in the province of Caceres, Spain. Acta Neurol Scand 89: 164-170 53. Morrish PK, Sawle GV, Brooks DJ (1996) An [F-18]dopa-PET and clinical study of the rate of progression in Parkinson’s disease. Brain 119: 585-591 54. Moruzzi G, Magoun HW (1949) Brainstem reticular formation and activation of the EEG. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology 8: 455-473 55. Oppel F. Huttemann U (1975) Lungenfunktion bei akinetischen ParkinsonPatienten unter decarboxylase-gehemmter L-dopa-Therapie Dtsch Med Wochenschr 100: 1461-1464 56. Parkinson J (1817) An essay on the shaking palsy, Sherwood, Neely and Jones 57. Paterson DJ, Wood GA, Marshall RN, Morton AR, Harrison ABC (1987) Entrainment of respiration frequency to exercise rhythm during hypoxia. J Appl Phyiol 62: 1767-1771 58. Pollock NJ, Mirra SS, Binder LI, Hansen LA, Wood JG (1986) Filamentous aggregates in Pick's disease, progressive supranuclear palsy, and Alzheimer's disease share antigenic determinants with microtubuleassociated protein, tau. Lancet 2: 1211 76 Literatur 59. Polymeropoulos MH, Higgins JJ, Golbe LI, Johnson WG, Ide SE, Di-Iorio G, Sanges G, Stenroos ES, Pho LT, Schaffer AA, Lazzarini AM, Nussbaum RL, Duvoisin RC. (1996) Mapping of a gene for Parkinson's disease to chromosome 4q21-q23. Science 274: 1197-1199 60. Prinz PN, Vitiello MV, Raskind MA, Thorpy MJ (1990) Geriatrics: Sleep disorders and aging. New England Journal of Medicine 1990: 520-526 61. Pursianinen V, Haapaniemi TH, Korpelainen JT, Huikuri HV, Sotaniemi KA, Myllylä VV (2002) Circadin heart rate variability in Parkinson’s disease. J Neurol 249: 1535-1540 62. Raschke F (1991) The respiration system – features of modulation and coordination. In: Haken H, Koepchen HP (eds) Rhythms in physiological systems. Berlin, Heidelberg, New York: Springer: 155-164 63. Raßler B, Kohl J (1996) Analysis of coordination between breathing and walking rhythms in humans. Respir Physiol 106: 317-327 64. Reichmann H, Janetzky B. Mitochondrial dysfunction – a pathogenetic factor in Parkinson’s disease (2000) J Neurol 247[Suppl. 2]: II/63-II/68 65. Richter DW, Control of respiration. In Greger R, Koepchen HP, Mommaerts W, Windhorst U (eds) Human physiology: from cellular mechanism to integration. Berlin, Heidelberg, New York: Springer 66. Richter DW, Spyer KM (1990) Cardio-respiratory control. In: Loewy AD, Speyer KM (eds) Central regulation of autonomic function. New York: Oxford University Press: 189-207 67. Sabate M, Gonzales I, Ruperez F, rodriguez M (1996) Obstructive and restrictive pulmonary dysfunctions in Parkinson’s disease. J Neurol Sci 138: 114-119 77 Literatur 68. Schiermeier S, Schäfer D, Schäfer T, Greulich W, Schläfke ME (2001) Breathing and locomotion in patients with Parkinson’s disease, Eur J Physiol 443: 67-71 69. Schiffmann PL (1985) A „saw-tooth“ pattern in Parkinson’s disease. Chest 87: 124-126 70. Schneider E (1999) Autonome Störungen bei der Parkinson-Krankheit und deren Behandlung. Nervenarzt 70 [Suppl 1]: 26-34 71. Schwalen S, Lorenz S, Reuter K, Boucsein W, Jörg J (1996) Gedächtnis von Parkinson-Patienten mit und ohne Schlafapnoe-Syndrom. Wien: Med Wochenschr 146: 294-295 72. Seidler A, Hellenbrand W, Robra BP, Vieregge P, Nischan P, Joerg J, Oertel WH, Ulm G, Schneider E (1996) Possible environmental, occupational, and other etiologic factors for Parkinson's disease: a casecontrol study in Germany. Neurology 46: 1275-1278 73. Steele JC, Richardson JC, Olszewski J (1964) Progressive supranuclear palsy. A heterogeneous degeneration involving the brain stem, basal ganglia and cerebellum with vertical gaze and pseudobulbar palsy, nuchal dystonia and dementia. Arch Neurol 10: 333-359 74. Stewart C, Winfield L, Hunt A, Bressman SB, Fahn S, Blitzer A, Brin MF (1995) Speech dysfunktion in early Parkinson’s disease. Mov Disord 10: 562-565 75. Taylor CA, Saint-Hilaire MH, Cupples LA, Thomas CA, Burchard AE, Feldman RG, Myers RH (1999) Environmental, medical, and family history risk factors for Parkinson's disease: a New England-based case control study. Am J Med Genet 88: 742-749 78 Literatur 76. Teräväinen H, Calne D (1980), Quantitative assessment of parkinsonian deficits. In: Rinne UK, Klinger M, Stamm G (eds) Parkinson’s disease – current progress, problems and management. North-Holland, Amsterdam: Elsevier: 145-164 77. Tretiakoff C (1919) Conribution à l’étude de l’anatomie pathologique du locus niger de Soemmering avec quelques deductions relatives à la pathologie des troubles musculaires et de la maladie de Parkinson. Paris: Jouvre 78. van der Valk R, Jörg J (1992) Aktuelle Aspekte zur Diagnostik des Morbus Parkinson. Acta Histochem Suppl 42: 51-58 79. Vincken W, Gauthier S, Dollfuss R, Hanson R, Darauay C, Cosio MG (1984) Involvement of upper airway muscles in extrapyramidal disorders: a cause of airflow limitation. N Eng J Med 311: 438-442 80. Waurick S (1972) Beeinflussung von Atemform und –größe durch die Willkürmotorik Ergeb Exp Med 8:380-386 81. Waurick S (1973) The influence of eye-tracking movements on the breathing pattern of men. Phys Fitness Praha: 443-448 82. Wermuth L, Stenager EN, Stenager E, Boldsen J (1995) Mortality in patients with Parkinson’s disease. Acta Neurol Scand 92: 55-58 79 Danksagung 7. Danksagung Frau Prof. Dr. med. Marianne E. Schläfke gilt mein besonderer Dank für die Überlassung dieses Themas sowie die Unterstützung und Diskussionsbereitschaft bei der Ausarbeitung der Studie. Im Weiteren möchte ich mich bei Herrn Prof. Dr. med. Wolfgang Greulich (ärztlicher Leiter der Neurologischen Klink in Hagen Ambrock) und Herrn Dr. med. Dietmar Schäfer (Oberarzt der Neurologischen Klink in Hagen Ambrock) bedanken, die mir die Durchführung dieser Arbeit in ihrem Haus gestatteten und stets bereit zur Diskussion waren. Nicht zuletzt möchte ich Herrn PD Dr. med. Thorsten Schäfer für die fruchtbaren Diskussionen und die Unterstützung danken. Ein herzliches Dankeschön ist an alle Patienten und Probanden gewandt, die sich zur Teilnahme an der Studie bereit erklärten. 80 Lebenslauf 8. Lebenslauf Name: Sven Schiermeier Geburtsdatum: 06.07.1976 Geburtsort: Witten Eltern: Karl-Heinz Schiermeier Brigitte Schiermeier, geb. Lindemann Familienstand: ledig Schulausbildung: 1982-1986 Grundschule in Witten-Rüdinghausen 1986-1995 Albert-Martmöller-Gymnasium in Witten Juni 1995 Erwerb der allgemeinen Hochschulreife Hochschulstudium: 1995-2001 Studium der Humanmedizin an der Ruhr-Universität Bochum 1997 Ärztliche Vorprüfung 1999 1. Staatsexamen 2000 2. Staatsexamen 2001 3. Staatsexamen beruflicher Werdegang: 2001-2003 Arzt im Praktikum in der Frauenklinik des Marienhospitals in Witten unter Leitung von Prof. Dr. med. W. Hatzmann seit 2001 Mitarbeit an wissenschaftlichen Projekten der Frauenklinik und dem Institut für Mikrotherapie unter Leitung von Prof. Dr. med. D. Grönemeyer seit 2003 Assistenzarzt in der Frauenklinik des Marienhospitals in Witten 81
