Pädiatrische Tumoren - Klinik für Strahlentherapie und
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Pädiatrische Radioonkologie German Children Cancer Registry 6,6 % 7,8 % 12,1 % 6,8 % 5,1 % 4,1 % 5,2 % 17,1 % 35,2 % Lymphoma Leukaemia Bone tumours Soft tissue sarcoma CNS tumours Others Germ cell tumours Nephroblastoma Neuroblastoma Pädiatrische Radioonkologie Überlebensraten/ Studienteilnahme < 15. LJ. Kinderkrebsregister 1995 - 2004, Kaatsch, Spix, 2006. Diagnose Anzahl Med. Alter (Jahre/Mon.) Studien Teilnahme (%) Überleben 5 / 10 J. (%) ALL 4931 4 10/12 99,8 87 / 84 AML 879 6 6/12 99,3 59 / 58 M. Hodgkin 930 12 6/12 98,0 96 / 94 NHL 1046 9 3/12 98,2 87 / 86 Astrocytome 1763 7 2/12 80,4 77 / 74 PNET-ZNS 869 6 7/12 86,1 63 / 54 Retinoblastom 359 1 1/12 - 90 / 89 Nephroblastom 1055 3 2/12 95,6 90 / 89 Neuroblastom 1486 1 3/12 99,0 76 / 73 Osteosarkom 416 11 12/12 98,8 72 / 66 Ewing’s Sarkom 372 11 1/12 99,5 69 / 64 Weichteilsarkome 1195 5 9/12 94,9 66 / 61 Nasopharynx-Ca. 21 13 3/12 100,0 89 / 81 Pädiatrische Radioonkologie Bestrahlung als Behandlungsstandard zur Kuration innerhalb der multimodalen Therapie Tumoren des ZNS Sarkome Medulloblastom stPNET Ependymom Niedrig gradige Gliome Hochmaligne Gliome Kraniopharyngeom Atypische teratoide Rhabdoidtu. Keimzelltumoren Choroidplexus-Tumoren Ewing Sarkom Weichteilsarkome (Osteosarkome) Nephroblastom Lymphome M. Hodgkin Leukämien Retinoblastom Nasopharynxkarzinom Häufig bei Raritäten Pädiatrische Radioonkologie Tumoren des ZNS Pädiatrische Radioonkologie Radiotherapie bei Hirntumoren im Kindesalter Medulloblastom Glioblastom Ependymom Ponsgliom stPNET Kranioph. Low grade Gliom Keimzelltumor (Germinom) Pädiatrische Radioonkologie Wirkung der Strahlung Strahlung wirkt nur dort, wo sie gegeben wird (im Gegensatz zur Chemotherapie) Bestimmung des Zielgebietes (Tumorregion und Gebiete mit Tumorzellkontamination) Pädiatrische Radioonkologie Wirkung der Strahlung Zielvolumenkonzept 1. Liquorraum (Neuroachse) Medulloblastom ,Keimzelltumoren 2. Ganzhirn Leukämien 3. Nur Tumorregion(Aufsättigung nach Neuroachse) Ependymom, niedriggradiges Gliom, Kraniopharyngeom…… Pädiatrische Radioonkologie Wirkung der Strahlung Optimale Tumorkontrolle 1. Sichere Erfassung des Zielgebietes Ort und Ausbreitungsneigung des Tumors (exakte Darstellung / Bildgebung) 2. Ausreichende Dosis Gewebstyp und Tumorlast (Sichtbarer Tumor erfordert eine höhere Dosis als Gebiete mit Kontamination (= subklinischer Befall) Pädiatrische Radioonkologie Produktion von Strahlung / Linearbeschleuniger Feldformung durch Multi-leaf Kollimator Pädiatrische Radioonkologie Lagerungstechniken / 3 D konformale Radiotherapie Präzise Positionierung Feldlicht Pädiatrische Radioonkologie Nebenwirkungen der Strahlung Reduktion von Therapiefolgen 1. Ausspaarung von Risikoorganen (geometrisch) exakte Darstellung / Bildgebung exakte Tumorerfassung („konformierend“) 2. Höhe der Einzeldosis (biologisch) niedrige Einzeldosis / viele Fraktionen 3. Höhe der Gesamtdosis möglichst gering 4. Begleittherapie (Chemotherapie) Substanzen / zeitl. Sequenz (Vermeidung d. Chx.) Pädiatrische Radioonkologie Anforderungen an eine optimale Radiotherapie Spannungsfeld zwischen Tumorkontrolle und Nebenwirkungen Dosis / Wirkungsbeziehungen Toleranz dosis Tumorkontrolle Risikogebiet für Rückfall Nebenwirkung Risikoorgan Vol (%) DVH Tumor Risikoorgane Dosis (%) Pädiatrische Radioonkologie HIT – Netzwerk / Protokolle mit radioonk. Fragestellungen HIT 91 / Folgestudie HIT 2000 SIOP / GPOH –LGG 96 Folgestudie SIOP / GPOH –LGG 2004, HIT GBM A, HIT GBM B, HIT GBM C, Folgestudie HIT GBM D / Folgestudie HIT HGG HIT – REZ 97 / Folgestudie HIT – REZ 2005 Seltene Tumoren (AT/RT, Choroid-plexus Tumoren) Kraniopharyngeom 2000 Folgestudie Kraniopharyngeom 2007 SIOP CNS GCT 96 Folgestudie SIOP CNS GCT 2010 Pädiatrische Radioonkologie Medulloblastom Pädiatrische Radioonkologie Medulloblastoma / areas at risk 2. Posterior fossa (subclinical disease „high risk“ ?) 3. Tumour site (residual tumour R1-2) 1. Leptomeningeal space (subclinical disease / „low risk“) SSD 100 cm tumour rotation of collimator according to divergence angle of upper spinal field isocentre SSD : source to skin distance Spinal canal SSD 100 cm Pädiatrische Radioonkologie Medulloblastoma HIT 91 / relapse free survival with respect to risk profile M0 versus M2/3 1 0,8 0.72 (+/- 0.06) 0.68 (+/- 0.09) Probability 0,6 0,4 0.30 (+/- 0.15) no residual tumour (n=82) residual tumour (n=36) 0,2 M 2/3 (n=19) p < 0.002 0 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 relapse-free survival (years) 3,5 4 4,5 5 5,5 6 Kortmann et al., 2000 Pädiatrische Radioonkologie PNET 4 patients stratified with criteria for PNET 5, PNET 6 and PNET-HR. Patients without biological markers included / May 2009 Dose reduction ? Dose intensification ? 0.91 ± 0.06 (PNET 5-criteria) n= 23 EFS 0.77 ± 0.06 (Patients without any biol. markers) 0.77 ± 0.06 (PNET 6-criteria; with all markers) n=128 n= 92 0.56 ± 0.08 (PNET HR-criteria) n= 64 Kortmann, Lannering et al., ESTRO 2010 PNET HR-criteria: LCA + Residual tumor >1.5 cm2 +/Β-catenin +/cmyc/nmyc + PNET 5-criteria: LCA No Residual tumor >1.5 cm2 Β-catenin +. cmyc/nmyc - All Residual tumors >1.5 cm2 are included in the PNET-HR group. p overall = 0.03 PNET 6-critera with markers: LCA No Residual tumor >1.5 cm2 Β-catenin cmyc/nmyc - Patients without markers: LCA No Residual tumor >1.5 cm2 Biol. Markers- not complete Biol. Markers- not complete Medulloblastoma / „dose“ MET- HIT 2000 ab 4 „M1sig-M4“ 4 – 21 years 2 x HIT SKK / RT hfx (2x1.0Gy) 40Gy CSA, boosts 50-68Gy, 4 x “Packer” Interim Analysis 2/2009 1/01 – 12/07 : 90 pts. Evaluable / median f.u. 3.7 yrs M2/3 M1 3 yr-EFS 4 yr-EFS: M1: 59 ± 11% 49 ± 13% M2/3: 70 ± 6% 65 ± 7% 3 y.-EFS 3 y.-OS RT-dose M 2/3 M 2/3 < 66 Gy (n =11 Pat.) 70,1 % (3 events) 81,8 % (3 death) >66 Gy 81,3% (n = 43 Pat.) (10 events) 87,6 % (5 death) Pädiatrische Radioonkologie Qualität der Strahlenbehandlung beim Medulloblastom Autor/ Studie Pat. Packer et al., 1991 108 RT 1975 -82 n=67 RT 1983-89 n=41 5 Jahre ÜL 49% vs.82% 5-J-PFÜ signifikant P=0.004 Grabenbauer et al., 1996 40 RT vor 1980 RT nach 1980 5 Jahre ÜL 64% vs. 80% signifikant p=0.02 Miralbell, et al.1997 77 36 inadäquate Helmfelder 41 adäquate Helmfelder 5 Jahre progr.-freies ÜL 94 % vs. 72 % signifikant p=0.016 Carrie et al., 1999 169 Ger. Abw. :67 (40%) Grß Abw. :53 (31%), Hiervon : 36 eine grß Abw. 11 zwei grß Abw. 6 drei grß Abw. 49 (29%) 3 J. Rückfallrate 33%: alle Patienten 23 %: korr. Therapie 17%: eine große Abw. 67%: zwei große Abw. 78% : drei große Abw. Signifikant. P=0.04 Packer et al., 1999 63 Abweichungen 20 Keine Abweich. 43 5 Jahre progr.-freies ÜL 81% vs. 70% nicht signif. P=0.42 ”niedrige Qualität” ”hohe Qualität” Überleben Signif. Pädiatrische Radioonkologie Ependymome (WHO Gr. II / III) Pädiatrische Radioonkologie Ependymome / Verteilungsmuster Intrakraniell (60%) Supratentoriell : 30% Infratentoriell : 70% 4-16 Jahre (ca) Supratent : 35% Infratent : 50% Spinal (30%) Intramedullär (thoracal) (10%) Extramedullär (lumbar) (20%) 4-16 Jahre (ca) Intramed : 10% Conus 5% Schiffer et al., 1991 Metastasen Extramedullär < 5 – 10% Pädiatrische Radioonkologie Ependymome / Dosis – Wirkungsbeziehungen Erwachsene + Kinder Autor Pat. Überleben Salazar 28 < 45 Gy 10% > 45 Gy 56% Philips 25 0% 87% Marks 25 33% 70% Kim 32 20% 46% Garret 50 14% 50% Goldwein 51 18% 51% Pädiatrische Radioonkologie HIT 2000/ PFS, Ependymome ab 4 bis 21 / vor Amendment R0 RT Dosis (< 68 Gy vs >=68 Gy) >=68 Gy n = 39; 3 y PFS 92,3% <68 Gy n =15; 3y PFS 73,3% Studienfrage : Stellenwert der Dosiseskalation (hyperfraktionierte Bestrahlung nur der Tumorregion mit modernen RT-Techniken Kortmann et al., ISPNO 2010 Pädiatrische Radioonkologie Bestrahlungstechnik RT der Tumorregion / 3 D RT plan HIT – Netzwerk / Studien- und Refernzzentrum Strahlentherapie Pfade für Informationstransfer / radioonkol. Fragestellungen / Qualitätssicherung Studien : HIT 2000, HIT SIOP LGG 2004, HIT GBM, HIT Kraniopharyngeom, SIOP CNS GCT, HIT AT-RT, SIOP CPT 2000, HIT REZ 2005 Teilnehmende Kinderklinik Referenzzentren Neurochirurgie Neuroradiologie Neuropathologie Hamburg Oldenb. Münster Referenznetz Studiennetz Kliniknetz Halle Bonn Teilnehmende Radioonkologie Studien-Ref.-Zentr Strahlentherapie Würzburg Augsburg Leipzig Pädiatrische Radioonkologie Morbus Hodgkin Pädiatrische Radioonkologie Hodgkin‘s disease / future concepts : essentially based on experiences in childhood Hodgkin‘s disease Dose Volume Diagnostic 1978 36-40 Gy Extended CT 2002 20+ 10Gy Mod.involved Period PET, CT,MRI Pädiatrische Radioonkologie Survival in the German paediatric DAL- HD-78 – HD-90 studies / all stages Study Pat. Boys / girls Median age (years) Surivival (after) HD-78 170 109 / 61 12,1 91 % (16 y.) HD-82 203 125 / 78 12,1 95 % (13 y.) HD-85 98 58 / 40 12,1 98 % (10 y.) HD-87 169 126 / 70 12,1 96 % (8 ½ y.) HD-90 574 317 / 257 13,0 99 (4 ½ y.) Total 1241 735 / 506 12,7 96 % (16 y.) Pädiatrische Radioonkologie GPOH-HD 95 5 – year disease-free survival irradiated / non – irradiated patients Dörffel et al 2003 Pädiatrische Radioonkologie Imaging Exact assesment of response (anatomically) Before chx. After chx. Pädiatrische Radioonkologie New developments / CT – assisted treatment planning using standard field alignment (dosimetry) (Patient from pilot study) Pädiatrische Radioonkologie Incomplete Remission -PET pos. Cervical/supraclav. PET: Initial Staging PET after 2 ChT Cycles Pädiatrische Radioonkologie Weichteilsarkome (Rhabdomyosarkome) Pädiatrische Radioonkologie Radiotherapy in rhabdomyosarcoma Pattern of spread Orbit Parameningeal site Genitourinary system Extremeties Clinical presentation painless space occupying mass. genitourinary system : hematuria. Parameningeal : palsies of cran. nerves. Diagnostic work-up Imaging with respect of organ site (MRI, CT). Grouping of RMS is essentially based on the respectability of tumour. Pädiatrische Radioonkologie Radiotherapy in IRS II – microscopic residue Additional RT versus no RT in the German CWS studies 81 / 86 / 91 / 96 / 10 year overall survival RT : n = 110 84 % survival 77 % No RT : n = 93 Local RT 32 – 54 Gy in high risk conditions (R1 / 2, unfavourable histology) Omission of RT in low risk conditions (R0, favourable histology) years p = not signif. / trend Schuck et al., 2004 Pädiatrische Radioonkologie Parameningeal rhabdomyosarcoma (IRS III) –children younger than 3 MMT 89 / 95 / Overall survival (OS) and event-free survival (EFS) according to the use of radiotherapy (RT) as part of primary treatment years Defachelles al. 2009 Pädiatrische Radioonkologie Rhabdomyosarcoma of the orbit International workshop / 306 pat. Impact of radiotherapy on event-free survival (IRS : 186, SIOP MMT : 43, CWS : 40, ICG : 37) Oberlin et al., 2001 Pädiatrische Radioonkologie 3 year old girl / embryonal rhabdosarcoma of the orbit 3 D conformal technique Pädiatrische Radioonkologie Therapiefolgen Pädiatrische Radioonkologie Therapiefolgen (beteiligte Faktoren) Operation Chemotherapie Tumor Radiotherapie Spätfolgen Spätfolgen nach Therapie von Tumoren des ZNS Wachstumsverzögerung / SDH Substitution Regression der Endgröße Abhängigkeit von Zielvolumen und zusätzlicher Chemotherapie Ogilvy et al., 1995 Jahre Spätfolgen nach Therapie von Tumoren des ZNS Ependymom / alleinige 3 D RT nur Tumorgebiet / IQ 120 110 100 IQ 90 80 70 All patients Age > 3 years Age < 3 years Baseline (p=0.034) Age < 3 vs. Age > 3 60 50 0 12 24 Time (months) 36 48 Merchant et al., 2004 Pädiatrische Radioonkologie Inzidenz und Risiko für Zweittumoren bei Kindern mit therapierten Tumorerkrankungen (0 bis 17 Jahre) SEER 1973 bis 2002 / USA (Inskip et al., 2007) (Bisher einzige publ. Serie mit „Beobachtet / Erwartet“ Kalkulation) Prim. Tumor Gesamt Beob. (%) Erwartet (Fälle) Überzählig (Fälle) B/E Verhältnis Leukämien 7.008 63 (0,9%) 12,71 50,29 (0,7%) 5,0 M.Hodgkin 1.865 111 (5,9%) 11,40 99,60 (5,3%) 9,7 ZNS-Tumoren 4.806 69 (1,4%) 10,90 58,10 (1,2%) 6,3 Nephroblastom 1.277 15 (1,2%) 2,84 12,16 (0,9%) 5,3 Ewing Sarkom 521 16 (3,1%) 1,24 14,76 (2,8%) 12,9 33 (1,7%) 5,9 27,1 (1,4%) 5,5 Weichteilsarkome 1.909 Therapien bestehen aus (neben der Operation) : - vorwiegend Chemotherapie (Leukämien, Nephroblastom), - vorwiegend Bestrahlung (ZNS-Tumoren), - kombinierten Therapien (M. Hodgkin, Ewing Sarkom, Weichteilsarkome) Pädiatrische Radioonkologie Inzidenz und Risiko für Zweittumoren bei Kindern mit therapierten Tumorerkrankungen (0 bis 17 Jahre) SEER 1973 bis 2002 / USA (Inskip et al., 2007) (Bisher einzige publ. Serie mit „Beobachtet / Erwartet“ Kalkulation) Das relative Risiko A ) für eine soliden Tumor (2. Tumor) nach alleiniger RT : 2,8 fach nach alleiniger Chx : 2,1fach nach Chx./RT : 3,2 fach B) für eine akute nicht-lymphatische Leukämie (2.Tumor) nach alleiniger RT : 2,5 fach nach alleiniger Chx : 13,9 fach Bestrahlung mit Chemotherapie und alleinige Chx. : hohes Risiko für 2. Malignom Pädiatrische Radioonkologie Fazit / Ausblick ¾ Essentieller Bestandteil in der kurativen Therapie Prospektive Studien, multimodale Konzepte ¾ Integrierung moderner Technologien Qualitätssicherung / Standards Moderne Bildgebung zur RT - Planung ¾ Reduktion von Normalgewebsbelastungen Senkung von Nebenwirkungsprofilen Monitoring der Dosisbelastungen Modelle zur Risikoabschätzung / Planoptimierung ¾ Einbettung in nationale / internat. Netzwerke Optimierung durch interdiszipl. Konzepte Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit
