Was ist Narkose? Mechanismen Anästhetika

Was ist Narkose? Mechanismen Anästhetika-induzierter
Bewusstlosigkeit
G. Schneider
Komponenten der Allgemeinanästhesie
Der klinische Zustand „Allgemeinanästhesie“ besteht aus unterschiedlichen Komponenten. Während Immobilität, Stabilität des kardiovaskulären Systems und Antinozizeption
wichtige Teilaspekte darstellen, ist das entscheidende, weil spezifische Merkmal der Allgemeinanästhesie die Ausschaltung des Bewusstseins. Dies bedeutet sowohl, dass der
Patient während Anästhesie nichts wahrnimmt (Bewusstlosigkeit) als auch, dass er sich
nach der Allgemeinanästhesie an nichts erinnert (Amnesie).
Besteht nach einem operativen Eingriff Amnesie für das operative Geschehen, bedeutet
dies noch nicht, dass der Patient auch während der Operation bewusstlos gewesen wäre.
Subanästhetische Konzentrationen nahezu aller Anästhetika bewirken Amnesie. Amnesie
und Bewusstlosigkeit sind nicht nur Zeichen zunehmender globaler Unterdrückung neuronaler Aktivität. Diese unterschiedlichen Komponenten der Anästhesie stellen sich nicht
so sehr als gradueller Prozess dar, vielmehr ist häufig eine eher abrupte, sprungartige
Änderung zu registrieren [1]. Die neuroanatomischen Korrelate für Gedächtnis und
Bewusstsein liegen in verschiedenen Bereichen des Gehirns. Konsequenterweise stellen
Amnesie und Ausschaltung des Bewusstseins nicht unterschiedliche Ausprägungen eines
Kontinuums zunehmender Anästhetikawirkung dar, sondern sind als eigenständige Phänomene zu betrachten. Bei der Analyse evozierter Potenziale fanden Veselis et al. elektrophysiologische Hinweise, dass die Phänomene Sedierung und Ausschaltung des Bewusstseins eigenständige Phänomene darstellen, die voneinander abgetrennt werden sollten [2].
Kerssens et al. verabreichten ansteigende Konzentrationen von Sevofluran und untersuchten Hirnaktivität mittels fMRI [3]. Unter 0 Vol.-%, 1 Vol.-% und 2 Vol.-% Sevofluran
wurde 6 Probanden eine Liste von 15 Wörtern präsentiert. Eineinhalb Stunden nach Erholung wurde untersucht, an welche der Wörter sich die Probanden noch erinnern konnten.
Im fMRI zeigte sich bei der Präsentation der Wortliste charakteristische Aktivierung der
Hirnareale sowohl bei 0, als auch bei 1 Vol.-% Sevofluran. Erinnerung konnte jedoch nur
für Wörter nachgewiesen werden, die bei 0 Vol.-% präsentiert worden waren. Dies weist
darauf hin, dass akustische Stimuli noch unter anästhetischen Konzentrationen verarbeitet
werden, die ansonsten Erinnerung verhindern.
Explizite (oder bewusste) Erinnerung stellt jedoch nur die Spitze des Eisbergs dar. Erinnerung an intraoperative Ereignisse muss nicht immer bewusst vorhanden sein, Patienten
können auch implizite (unbewusste) Erinnerung an Phasen intraoperativer Wahrnehmung
oder intraoperativen Bewusstseins haben [4].
In Hinblick auf amnestische Effekte stellen der entorhinale Kortex, die Amygdala und
Hippocampus die Hauptziele dar [5]. All diese Bereiche werden durch Anästhetika supprimiert. Als Minimalforderung muss gestellt werden - zumindest solange sich amnestische Anästhetika-Effekte nicht zuverlässig messen und sicherstellen lassen - dass das
Hauptziel der Allgemeinanästhesie die Herbeiführung von Bewusstlosigkeit darstellt,
nicht Amnesie im Sinne Ausschaltung expliziter Erinnerung.
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Molekulare Ziele Anästhesie-induzierter Bewusstlosigkeit
Ionenkanäle
An zahlreichen Ionenkanälen wurden Anästhetikawirkungen nachgewiesen. Die "Two
pore" Kaliumkanäle (K2P-Kanäle) bestimmen das Ruhemembranpotential, das in etwa bei
-70mV liegt. Bei der ruhenden Zelle sind die K2P-Kanäle teilweise geöffnet, es erfolgt ein
dauernder langsamer Ausstrom von Kalium aus dem Intrazellulärraum. Sind alle K2PKanäle geöffnet, stellt sich ein Gleichgewicht der Kaliumionen ein. Dies senkt das Ruhemembranpotential auf -90mV. An isolierten Neuronen ließ sich nachweisen, dass volatile
Anästhetika K2P Kanäle öffnen. Dies bewirkt eine Hyperpolarisation der Neurone [6].
Anästhetikawirkungen wurden an Knockout-Mäusen untersucht, denen das Gen fehlt, das
den TREK1-Kanal, einen Haupttyp der K2P-Kanäle, codiert (TREK1-Knockout Mäuse).
Diese Tiere waren durch volatile Anästhetika nicht zu anästhesieren, intravenöse Anästhetika blieben jedoch wirksam [7]. Dies unterstreicht die Rolle der K2P-Kanäle als ein wichtiges Ziel volatiler Anästhetika [8]. Die Folge entsprechender Anästhetikawirkung ist
verminderte Erregbarkeit von Neuronen. Dieser Mechanismus kann jedoch nicht die
Blockade von Erregung erklären. Weiterhin erlaubt die weite Verteilung von K2P-Kanälen
im ZNS, die sowohl prä- als auch postsynaptisch angeordnet sind, nur begrenzte Schlussfolgerungen über die Wirkung auf das Gehirn als Ganzes [9].
Neurotransmitter
Glutamat stellt den wichtigsten exzitatorischen Neurotransmitter im Gehirn des Säugers
dar. Nahezu 40 % der kortikalen Synapsen sind glutamaterg. Exzitation wird ebenfalls
hervorgerufen durch Acetylcholin (nikotinerg und muskarinerg). Zu den inhibitorischen
Transmittern zählen Gamma-Aminobuttersäure (GABA) und Glycin. 50 % der kortikalen
Synapsen sind GABAerg.
Glutamat und NMDA-Rezeptoren
Glutamat entfaltet seine inhibitorische Wirkung über Glutamatrezeptoren. Glutamat aktiviert NMDA, Kainat- und AMPA-Rezeptoren, die alle schnelle Ionenkanäle darstellen.
Die Öffnung von NMDA-Kanälen erfolgt nach Bindung des Liganden (Glutamat), jedoch
nur, wenn die Membran depolarisiert wird. Somit erfolgt Öffnung der NMDA-Kanäle
sowohl Liganden- als auch spannungsabhängig. Die Bindung des Co-Agonisten Glycin
ist ebenfalls erforderlich. Der geöffnete NMDA-Rezeptor lässt sowohl Natrium als auch
Kalzium passieren. Während Natrium zur Depolarisation führt, zeichnet Kalzium hauptsächlich verantwortlich für Effekte der Long-Term Potentiation (LTP) und Long-Term
Depression (LTD). Im Unterschied zu AMPA und Kainat werden die NMDA-Rezeptoren
durch Anästhetika in klinisch üblichen Konzentrationen blockiert. Ketamin, Lachgas und
Xenon entfalten ihre anästhetischen Wirkungen über NMDA-Rezeptoren [10].
GABAA-Rezeptoren
Im Allgemeinen lässt sich die Aktivität des ZNS nicht nur durch Hemmung exzitatorischer Impulse, sondern auch durch Verstärkung inhibitorischer Effekte erklären. GABA
führt über den Einstrom von Chloridionen zur Hypopolarisation von Neuronen. Die Familie der GABAA-Rezeptoren besteht aus zahlreichen Subtypen. GABAA-Rezeptoren stellen
wichtige Ziele für Benzodiazepine, Propofol, Barbiturate und volatile Anästhetika dar
[11]. Dennoch zeigen sich unterschiedliche Wirkungen dieser Medikamente, weil sie
unterschiedliche Untereinheiten des GABAA-Rezeptors beeinflussen und diese verschiedenen Untereinheiten wiederum spezifisch in bestimmten Hirnregionen verteilt sind.
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Weitere Rezeptoren
Zahlreiche Ionenkanäle wurden in Hinblick auf ihre Beeinflussbarkeit durch Anästhetika
untersucht. Den Kalziumkanälen vom HCN-Typ wird entscheidende Bedeutung bei der
Entstehung thalamo-kortikaler Oszillationen zugeschrieben. Auch sie werden durch Propofol beeinflusst. Nikotinische Acetylcholinrezeptoren sind von entscheidender Bedeutung bei der Aktivierung neuronaler Verbindungen, die kortikale Exzitation bewirken. Die
Hemmung dieser Rezeptoren wurde beobachtet bei intravenösen (Propofol, Ketamin) und
volatilen Anästhetika. Bei Tieren führt die subthalamische Injektion von Nikotin zu einer
Aufhebung Sevofloran induzierter Bewusstlosigkeit [12].
Glycin-Rezeptoren sind insbesondere im Rückenmark lokalisert und können die dosisabhängige Inhibition durch Anästhetika auf dieser Ebene erklären.
In Ergänzung der beschriebenen Mechanismen können auch präsynaptische Effekte von
Anästhetika die Freisetzung von Neurotransmittern modulieren. Inhibition der Acetylcholin- und Glutamat-Freisetzung wurde sowohl bei Propofol als auch bei volatilen Anästhetika nachgewiesen.
Während all diese Mechanismen die Wirkung von Anästhetika auf zellulärer Ebene
beschreiben, erklären sie nur eine allgemeine Suppression neuronaler Aktivität. Um
anästhetika-induzierte Bewusstlosigkeit zu verstehen, muss jedoch die Wirkung von
Anästhetika auf spezifische Hirnstrukturen betrachtet werden.
Neuroanatomische Ziele Anästhetika-induzierter Bewusstlosigkeit
Allgemeinanästhesie führt zu einer generellen Reduktion des Glucosemetabolismus im
Gehirn [13]. In Verbindung mit den Anästhetikawirkungen auf neuronaler Ebene spricht
dies für eine globale Hemmung neuronaler Aktivität. Dennoch greift eine Erklärung
anästhetika-induzierter Bewusstlosigkeit über generelle Unterdrückung neuronaler Aktivität zu kurz. Anästhetika-induzierte Bewusstlosigkeit erfordert nicht nur die Wirkung auf
spezifische molekulare, sondern auch spezifische neuroanatomische Strukturen, d.h.
spezielle Areale des Gehirns.
Untersuchungen am Menschen werden durch die Analyse spontaner und evozierter elektrischer Aktivität, sowie durch bildgebende Verfahren möglich. Dieser Ansatz liefert
Informationen über die komplexe Interaktion unterschiedlicher Hirnstrukturen, die für die
Aufrechterhaltung von Bewusstsein, Wahrnehmung und Erinnerung nötig sind. Während
einige Studienergebnisse nahelegen, dass subkortikale Strukturen das Hauptziel von
Anästhetika darstellen, identifizierten andere wiederum den Cortex als Hauptzielort der
Allgemeinanästhetika. Im Folgenden soll geklärt werden, an welchen neuroanatomischen
Strukturen die Hauptmechanismen Anästhesie-induzierter Bewusstlosigkeit wirken.
Thalamische Blockade
Der Thalamus wird häufig als das "Tor zum Bewusstsein“ ("gate to consciousness")
bezeichnet [14]. Eine möglicherweise noch aktivere Rolle spiegelt sich in dem alternativen Begriff "gatekeeper" wider. Er ist durch seine zentrale Bedeutung bei der Wahrnehmung äußerer Reize charakterisiert. Bei Patienten mit einer Schädigung thalamischer
Strukturen sind die Regulationsmechanismen des autonomen Nervensystems erhalten,
das Bewusstsein jedoch dauerhaft ausgeschaltet (vegetativer Status). Auch dies unterstreicht die zentrale Bedeutung thalamischer Funktionen für Bewusstsein und legt nahe,
dass ein „thalamokortikaler Schalter“ anästhetika-induzierte Bewusstlosigkeit bestimmen
könnte [15]. Unter experimentellen Bedingungen lässt sich durch lokale Verabreichung
von GABA oder volatilen Anästhetika der Thalamus deaktivieren, dies führt zur Bewusstlosigkeit. Im Tierversuch lässt sich die Bewusstseinsausschaltung durch volatile Anästhetika durch subthalamische Injektion von Nikotin antagonisieren, die Tiere erlangen
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dadurch wieder Bewusstsein [12]. Bei Menschen konnte Alkire zeigen, dass Anästhesie
zu einer Hypopolarisation der thalamischen Neurone führt. Dies wiederum zeigt sich in
reduzierter Aktivität des Thalamus und der Formatio reticularis. Diese Befunde entsprechen der Theorie eines „thalamokortikalen Schalters“ als dem Mechanismus anästhesieinduzierter Bewusstlosigkeit [15].
Diesem Befund widersprechen jedoch einige andere Beobachtungen. Allgemeinanästhesie führt nicht zur kompletten Blockade der Signalübertragung durch den Thalamus zum
Kortex. Dies lässt sich an elektrophysiologischen Signalveränderungen und dem Beispiel
elektrophysiologischen Monitorings zeigen. Hier bleiben die kortikalen Komponenten
akustisch evozierter Potenziale auch während Allgemeinanästhesie und Bewusstlosigkeit
erhalten. Die entsprechenden kortikalen Signalkomponenten sind zwar in Amplitude und
Latenz beeinflusst, können jedoch prinzipiell noch nachgewiesen werden. Dies stellt die
Hypothese, dass anästhetika-induzierte Bewusstlosigkeit durch eine Blockade des Thalamus induziert wäre, in Frage.
Kortikale Blockade
Diesen die Rolle des Thalamus favorisierenden Befunden stehen Hinweise und Befunde
gegenüber, die auf den zerebralen Kortex als Hauptziel der Allgemeinanästhesie hinweisen. Zum einen wird dies an neokotikalen Zellkulturen gezeigt. Bei neokortikalen Zellkulturen sind kortikale Zellen isoliert von den darunter liegenden subkortikalen Strukturen gezüchtet. Die elektrische Aktivität dieser neokortikalen Zellkulturen wird durch klinische Konzentration von Anästhetika unterdrückt. Die Tatsache, dass volatile Anästhetika in Konzentrationen, die in etwa dem MAC-Awake entsprechen, die elektrische Aktivität dieser Zellkulturen nahezu in einer Art Sprungfunktion verändern, weist auf eine
zentrale Bedeutung der kortikalen Blockade in Hinblick auf den Mechanismus anästhetika-induzierter Bewusstlosigkeit hin. Nicht nur in zellulären und tierexperimentellen
Modellen fand man Hinweise auf primär kortikale Wirkuing von Anästhetika. Auch bei
Patienten zeigten sich derartige Befunde. Bei Patienten mit intrazerebralen Schrittmacher­
elektroden, wie sie für die Behandlung des Morbus Parkinson implantiert werden, untersuchte man gleichzeitig die Wirkung von Anästhetika auf den oberflächlichen Kortex und
auf Thalamus-Aktivität, die über die implantierten Schrittmacherelektroden abgeleitet
wurde [16]. Hier zeigte sich, dass die Verlangsamung der elektrischen Aktivität, wie sie
durch Anästhetika induziert wird, im zerebralen Kortex beginnt, noch bevor entsprechend
die Aktivität im Thalamus abnimmt. Auch Reaktionen des Kortex auf externe Stimulation
ergaben Unterschiede zwischen schlafenden und wachen Probanden. Die kortikale Antwort auf transkranielle magnetische Stimulation zeigte beim Wachen eine elektrische
Reaktion am Ort des Stimulus mit nachfolgender Aktivierung unterschiedlicher kortikaler
Regionen. Beim Schlafenden hingegen wurde zwar die primäre Antwort beobachtet, aber
nachfolgende Reaktionen in anderen Bereichen des Kortex waren unterdrückt [17]. Dies
spricht dafür, dass Bewusstlosigkeit und auch Anästhesie durch kortikale Desintegration
induziert oder widergespiegelt wird. Dies erinnert an die Theorie, dass Anästhesie einen
Verlust von "Informationskapazität“ nach sich ziehe. Beim Wachen zeigen die Gehirnströme ein unregelmäßiges, "chaotisches“ Aktivitätsmuster. Dieses ermöglicht komplexere Reaktionen auf Informationen und Stimuli. Beim Anästhesierten werden die gemessenen Potentiale gleichförmiger und regelmäßiger. Dies kann als Hinweis interpretiert
werden, dass die Möglichkeit, multiple und komplexe Informationen zu verarbeiten, reduziert wird. Dieser Verlust der Integrationskapazität und Verarbeitungskapazität spiegelt
sich in einem Verlust der "Konnektivität" ("Connectivity") wider, die die Interaktion
unterschiedlicher kortikaler Areale darstellt [18].
Anästhesieinduzierte Bewusstlosigkeit – multiple Mechanismen an multiplen Orten
Der Befund, dass Anästhetikawirkungen an unterschiedlichen Wirkorten des Gehirns
nachweisbar sind, muss nicht zwingend einen Widerspruch zwischen diesen kortikalen
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und subkortikalen Wirkungen darstellen. Die beobachtete Reduktion thalamischer Aktivität muss nicht zwingend auf eine führende und primäre Rolle des Thalmus beim Bewusstseinsverlust hinweisen. Der Thalamus wird aktiviert durch aufsteigende (ARAS) und
absteigende (kortikofugal, d. h. kortikothalamische) neuronale Bahnen. Dies bedeutet auf
der eine Seite, dass Anästhetika durch kortikale Aktivitätsunterdrückung auch kortikothalamische Aktivität unterdrücken und dadurch zu einer Reduktion thalamischer Aktivität
führen. Über diese absteigenden Bahnen kann der aktivitätsreduzierte, supprimierte Kortex seinen eigenen neuronalen Input reduzieren. Im Gegenzug können sowohl Thalamus
als auch in Konsequenz Kortex durch aufsteigenden neuronalen Input aktiviert werden.
Dies kann bis zu einer Aufhebung anästhesiebedingter anästhetika-induzierter Bewusstlosigkeit führen. In einem Tierexperiment ließ sich nachweisen, dass subthalamische Injektion von Nikotin, die derartige Aktivierung experimentell modelliert, anästhetika-induzierte Bewusstlosigkeit aufhebt [12]. Bewusste Verarbeitung eingehender Informationen
und Signale erfordert eine komplexe Integration unterschiedlichster Komponenten.
Sensorischer Input wird transportiert (durch die Formatio reticularis und das ventrale
Tegmentum) in Richtung Thalamus. Spezifische ventrobasale Kerne des Thalamus projezieren in Richtung kortikale Lamina 5, während unspezifische interlaminare Kerne in
Richtung kortikale Lamina 1 projezieren. Die kortikalen Pyramidenzellen dienen der Inte­
gration von Informationen aus Lamina 1 und 5. Kortikothalamische Feedbackschleifen
übertragen diese Information wieder zurück zum Thalamus.
Anästhesie
Anästhetika beeinflussen eine große Anzahl von Schritten dieses Prozesses. Während
anästhetika-induzierte Bewusstlosigkeit hauptsächlich kortikale Desintegration von Informationen widerspiegeln durfte, verhindert die Blockade thalamischer Weiterleitung Aufwachreaktionen [19].
Abbildung: Anästhetikawirkung im Gehirn: während kortikale Desintegration mit der zugehörigen Störung
kortikothalamischer Kommunikation als primärer MechanismusAnästhetika-induzierter Bewusstseinausschaltung
diskutiert wird, wird Arousal und Aufwachreaktionen über subkortikale Strukturen getriggert. Entsprechend
findet die Blockade sensorischen Inputs überwiegend auf subkortikaler Ebene statt.
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