Therapiepotenzial intraokularer Steroid-Depotsysteme

MEDIZIN
ÜBERSICHTSARBEIT
Therapiepotenzial intraokularer
Steroid-Depotsysteme
Entwicklungen zur Verlängerung der Wirkdauer intraokular applizierter Kortikosteroide
Martin M. Nentwich, Michael W. Ulbig
ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund: Bei vielen Erkrankungen des hinteren Augenabschnitts stellt die Therapie mit Kortikosteroiden einen
wesentlichen Therapieansatz dar. Aufgrund der Blut-Retinaschranke ist es schwierig, an der Netzhaut durch eine
systemische oder topische Gabe therapeutische Wirkspiegel zu erreichen. Eine wirksame Alternative stellt die
direkte Einbringung des Medikaments in den Glaskörperraum des Auges dar, die „intravitreale operative Medikamentenapplikation“ (IVOM). Aufgrund der relativ kurzen
Halbwertszeit der applizierten Medikamente sind häufig
wiederholte IVOM im Abstand von wenigen Wochen erforderlich. Intraokulare Depotsysteme sollen über einen längeren Zeitraum einen ausreichenden Wirkspiegel im Auge
ermöglichen und so die Anzahl der notwendigen Eingriffe
reduzieren. Eine typische Indikation für eine intravitreale
Steroidtherapie ist das Makulaödem.
Methoden: selektive Literaturrecherche
Ergebnisse: Unterschiedliche intravitreale Steroid-Depotsysteme wurden in den vergangenen Jahren in prospektiven,
randomisierten klinischen Studien evaluiert und sind teilweise bereits für die klinische Anwendung zugelassen.
Es muss zwischen nichtresorbierbaren, lang wirksamen
Implantaten (Fluocinolonacetonid-Implantate) und resorbierbaren kürzer wirksamen unterschieden werden.
Hauptnebenwirkungen einer intravitrealen Steroidtherapie
sind die Kataraktprogression und -induktion (Linsentrübung)
sowie ein Augeninnendruckanstieg, die in Abhängigkeit
von der Wirkdauer der einzelnen Implantate in unterschiedlicher Häufigkeit zu verzeichnen sind.
Schlussfolgerung: Intravitreale Steroid-Depotsysteme haben die therapeutischen Möglichkeiten von Erkrankungen
des hinteren Augenabschnitts erweitert. Langzeitergebnisse stehen noch aus, so dass die optimalen Therapieregime
in der klinischen Praxis evaluiert werden müssen.
►Zitierweise
Nentwich MM, Ulbig MW: The therapeutic
potential of intraocular depot steroid systems—
developments aimed at prolonging duration of efficacy.
Dtsch Arztebl Int 2012; 109(37): 584–90.
DOI: 10.3238/arztebl.2012.0584
Augenklinik der Ludwig-Maximilians-Universität München, Klinikum der
Universität München, Campus Innenstadt: Prof. Dr. med. Ulbig, Dr. med. Nentwich
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rkrankungen des hinteren Augenabschnitts, wie die
altersabhängige Makuladegeneration (AMD), die
diabetische Retinopathie, retinale Venenverschlüsse und
Uveitis sind in den Industrienationen neben dem Glaukom Ursachen für eine Sehbehinderung oder gar Blindheit (e1, e2). Die Blut-Retinaschranke wirkt als Barriere
zwischen der Netzhaut (Retina) und den für die Blutversorgung der Netzhaut zuständigen Gefäßen. Sie reguliert
den Austausch von Wasser, Proteinen und Ionen zwischen
der Netzhaut und der systemischen Zirkulation (1). Zudem ist sie auch ein Hindernis für den Übertritt von Medikamenten in das Augeninnere (2). Bei systemischer Gabe
ist daher eine hohe Medikamentendosis erforderlich, um
einen suffizienten Wirkspiegel im hinteren Augenabschnitt zu erreichen, so dass diesem Applikationsweg
durch die systemischen Nebenwirkungen der Therapie
klare Grenzen gesetzt sind. Andererseits können mittels
Augentropfen an der Ader- und Netzhaut keine wirksamen Konzentrationen erreicht werden. Unter krankhaften
Bedingungen kann die Blut-Retinaschranke in ihrer Barrierefunktion gestört sein, womit der Übertritt von Medikamenten erleichtert wird. Allerdings kann die fehlerhafte
Funktion der Blut-Retinaschranke zu einem Makulaödem
führen. Eine Modifikation der Blut-Retinaschranke mit
dem Ziel, einen besseren Übertritt von Medikamenten in
das Augeninnere zu erreichen wird aufgrund der mit einer
erhöhten Permeabilität der Gefäßwände einhergehenden
Nebenwirkungen kaum angewendet (3).
Deshalb erfolgt eine medikamentöse Therapie bei Erkrankungen des hinteren Augenabschnitts, wie der AMD
und dem Makulaödem unterschiedlicher Genese, vornehmlich durch die „intravitreale operative Medikamentenapplikation“ (IVOM). Auf diese Weise ist es möglich,
hohe lokale Wirkspiegel zu erreichen und die systemischen Nebenwirkungen deutlich zu reduzieren. Die IVOM
ist allerdings ein invasiver Eingriff, der unter sterilen Bedingungen erfolgen muss. Infektionen im Augeninneren
(Endophthalmitis) sind nach der IVOM mit einer Rate von
0,02 % (12/60 322 Eingriffen) bis 0,26 % (4/1 553 Eingriffen) sehr selten (e3, e4). Auch das Risiko anderer
Komplikationen wie der Ausbildung von Netzhautlöchern
(Risiko 0,017 pro Eingriff) [e5], einer Netzhautablösung
(Risiko 0,03 % pro Eingriff) [6] oder einerGlaskörperblutung (Risiko 0,02 % [e5] bis 0,03 % [6]) ist niedrig.
Häufiger sind spezifische Medikamentennebenwirkungen wie ein Anstieg des Augeninnendrucks und die
E
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TABELLE 1
Intravitreale Implantate
Implantat
Wirkstoff
Zugelassene Indikation für
intravitreale Anwendung
Resorbierbar
Nahtlose
Implantation
Ganciclovir
Ganciclovir
4,5 mg
Zytomegalievirus (CMV)-Retinitis
Nein
Nein
Fluocinolonacetonid
Fluocinolonacetonid
0,59 mg
chronische nichtinfektiöse Uveitis
Nein
Nein
Fluocinolonacetonid
Fluocinolonacetonid
0,19 mg
USA: Zulassung von FDA abgelehnt (2011)
Europa: grundsätzlich positives Votum
(2/2012) Zulassung Österreich (4/2012),
Zulassung Großbritannien (5/2012)
Nein
Ja
Triamcinolonacetonid
Triamcinolonacetonid
40 mg/mL
Europa: keine Zulassung
Ja,
kein Implantat
sondern
kristalline
Suspension
Ja,
Injektion
der
Suspension
Ja
Ja
Dexamethason
Dexamethason
700 µg
USA: auf topische Steroide nicht ansprechende Uveitis oder intraokulare Entzündung, Arteriitis temporalis, sympathische
Ophthalmie, intraoperative Visualisierung
des Glaskörpers
Makulaödem nach VAV und ZVV Entzündung des posterioren Segments des Auges
(nichtinfektiöse Uveitis)
FDA, Food and Drug Administration; VAV, Venenastverschluss; ZVV, Zentralvenenverschluss
Kataraktbildung nach der intravitrealen Applikation von
Triamcinolon (5, 6). Bei der alternativ möglichen subkonjunktivalen, para- oder retrobulären Injektion von
Kortikosteroiden wird zwar eine Penetration des Bulbus
vermieden, allerdings werden hierdurch trotz einer höheren Behandlungsfrequenz anatomisch wie auch funktionell der IVOM unterlegene therapeutische Ergebnisse
erreicht (7). Außerdem kommt es dann zu systemischen
Nebenwirkungen wie einem Anstieg des Blutzuckers.
Unter Berücksichtigung der möglichen Komplikationen
einer IVOM ist es erstrebenswert, die Wirkdauer der
Medikamente nach einmaliger intravitrealer Applikation
zu verlängern und so die Anzahl an Wiederbehandlungen zu reduzieren. Neben dem Sicherheitsaspekt trägt
eine reduzierte Behandlungsfrequenz zu einer geringeren Belastung für und zu einer höheren Akzeptanz der
Therapie durch die Patienten bei.
Intravitreale Kortikosteroide werden derzeit klinisch
zur Therapie eines Makulaödems bei retinalen Venenverschlüssen und der Uveitis eingesetzt (Tabelle 1). Eine Zulassung des 0,19 mg Fluocinolonacetonid-Implantates zur Therapie des diabetischen Makulaödems
ist im April/Mai 2012 in Österreich und Großbritannien
erfolgt. Ein Makulaödem entsteht durch die Einlagerung von Flüssigkeit in die äußere plexiforme und die
innere nukleäre Schicht sowie ein Anschwellen der
Müllerzellen der Netzhaut. Verantwortlich hierfür ist
eine Leckage der in der Nähe der Fovea gelegenen retinalen Kapillaren, zu der neben einer Vielzahl von Faktoren eine erhöhte Freisetzung von Vascular-Endothelial-Growth-Factor (VEGF) und Entzündungsprozesse
beitragen (8–10).
Kortikosteroide stabilisieren unter anderem die endothelialen „tight junctions“ und inhibieren die SyntheDeutsches Ärzteblatt | Jg. 109 | Heft 37 | 14. September 2012
se von VEGF, Prostaglandinen und inflammatorischen
Zytokinen (11). Bei einigen Patienten mit einem Makulaödem nach einem Zentralvenenverschluss (ZVV) im
Auge wurde durch eine systemische Kortikosteroidtherapie eine vorübergehende Reduktion des Makulaödems und ein Anstieg der Sehschärfe erreicht (9).
Nach dem Absetzen der Medikation kam es jedoch zu
einem Rezidiv, so dass eine systemische Kortikosteroidtherapie aufgrund mangelnder Wirksamkeit und
ihres ungünstigen Nebenwirkungsprofils nicht als Therapieoption bei Patienten nach ZVV empfohlen wurde
(12). Dies gilt auch heute noch.
Alternativ zu einer intravitrealen Kortikosteroidgabe
wurde in den vergangenen Jahren eine intravitreale anti-VEGF-Therapie (Pegaptanib, Bevacizumab, Ranibizumab) bei verschiedenen Krankheitsbildern des hinteren Augenabschnitts (unter anderem AMD, venöse Verschlüsse, diabetisches Makulaödem) in randomisierten
kontrollierten Studien evaluiert (e5–e12). Hier zeigte
sich für Bevacizumab und Ranibizumab im Vergleich
zu Pegaptanib ein stärkerer therapeutischer Effekt. Aktuell steht mit Pegaptanib und dem Antikörperfragment
Ranibizumab eine zugelassene intravitreale antiVEGF-Therapie der exsudativen AMD zur Verfügung.
Für Ranibizumab besteht des Weiteren eine Zulassung
für die Behandlung des diabetischen Makulaödems und
des Makulaödems nach venösen Gefäßverschlüssen
mit fovealer Beteiligung. Die Anti-VEGF-Therapie
richtet sich direkt gegen den für eine gesteigerte Gefäßdurchlässigkeit zuständigen Wachstumsfaktor VEGF
und muss ebenfalls über die Pars plana des Ziliarkörpers direkt in den Glaskörperraum des Auges appliziert
werden. Anders als bei den Steroid-Depotpräparaten
sind hier aber fast monatliche Behandlungen notwen-
585
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Abbildung 1: Dexamethason-Implantat (700 µg). Weitwinkelfundusaufnahme eines
Patienten mit einem Makulaödem bei Venenastverschluss. Am rechten unteren Bildrand kann
man das im Glaskörperraum des Auges liegende Dexamethason-Implantat als längliche,
helle Struktur erkennen.
dig, andererseits führen die anti-VEGF-Medikamente
nicht zu einer Linsentrübung oder Augendrucksteigerung. Die verschiedenen anti-VEGF-Medikamente unterscheiden sich hinsichtlich der Medikamentenkosten
beträchtlich, wobei das günstigste Präparat Bevacizumab jedoch nicht für die intraokulare Anwendung zugelassen ist. Obwohl die intravitreale Therapie nun bereits seit mehreren Jahren praktiziert wird, existiert bisher keine anerkannte Abrechnungsziffer für die Einbringung der Medikamente ins Auge. Dies kompliziert
die Situation insbesondere für die Patienten, weil jeweils ein Antrag auf Übernahme der Behandlungskosten bei der Krankenkasse gestellt werden muss.
Intravitreale Depotsysteme
Die ersten intravitrealen Medikamenten-Depotsysteme
wurden zur Lokaltherapie der CMV-Retinitis (Humanes
Zytomegalievirus) bei HIV-Patienten entwickelt und
1996 von der „Food and Drug Administration“ (FDA) in
den USA für den klinischen Gebrauch zugelassen. Das
Ganciclovir-Implantat enthält den in Tablettenform gepressten Wirkstoff (4,5 mg Ganciclovir) ummantelt von
Polyvinylalkohol (PVA) und hydrophobem Ethylenvinylacetat (EVA) und gibt initial 1 µg/h Ganciclovir ab
und erreicht über acht Monate therapeutische intravirale
Konzentrationen. Es handelt sich hierbei um ein nichtabbaubares, relativ großes Implantat, das im Bereich der
Pars plana des Ziliarkörpers über eine 5,5 mm Inzision
an der Bulbuswand vernäht werden musste (3).
Fluocinolonacetonid-Implantate
Das erste kortisonhaltige intravitreale Implantat beruht
auf einer dem Ganciclovir-Implantat ähnlichen, nichtabbaubaren Matrix und enthält 0,59 mg Fluocinolonacetonid (FA). Es ist seit 2005 von der FDA zur Behandlung
eines Makulaödems aufgrund einer nichtinfektiösen
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Uveitis zugelassen. Eine Zulassung für Europa besteht
nicht. Auch dieses Implantat wird im Rahmen eines
chirurgischen Eingriffs über eine 3,5 mm Inzision im
Bereich der Pars plana des Ziliarkörpers in das Auge
eingebracht und mit der Bulbuswand vernäht. In einer
prospektiven multizentrischen Studie mit dreijähriger
Nachbeobachtungszeit wurden die 0,59 mg (n = 110)
und 2,1 mg (n = 168) FA-Implantate an insgesamt 278
Patienten mit einer nichtinfektiösen Uveitis posterior
hinsichtlich ihrer Effektivität und Sicherheit untersucht.
Zusammenfassend zeigte diese Studie eine Wirksamkeit
dieser FA-Implantate in Bezug auf die Rezidivrate der
Uveitis und die Stabilisierung des Visus über drei Jahre.
Allerdings traten ausgeprägte Nebenwirkungen auf wie
die Notwendigkeit von Kataraktoperationen bei beinahe
allen behandelten Augen und von augendrucksenkenden
Operationen bei einem großen Teil der Patienten (3, 13).
Aufgrund der ausgeprägten Nebenwirkungen dieser
FA-Implantate wurden sie mit der Standardtherapie
(systemische Kortikosteroide und bei Bedarf zusätzliche Immunsuppression) bei Patienten mit nichtinfektiöser Uveitis verglichen. Die FA-Implantate und
die Standardtherapie führten zu einer nichtsignifikant
unterschiedlichen Visusverbesserung bei einer geringeren Rate an aktiver Uveitis und behandlungsbedürftigen systemischen Infektionen in der FA-Gruppe.
Allerdings war die Rate an Kataraktoperationen mit
80 % (Hazard Ratio [HR] = 3,3, p < 0,0001), an Interventionen zur Senkung des Augeninnendrucks (61 %,
HR = 4,2, p < 0,0001) und an der Entwicklung eines
Glaukoms (17 %, HR = 4,2, p = 0,0008) in der FA-Implantat-Gruppe deutlich höher. Die Autoren schlussfolgerten daher, dass beide Therapieregime einen
Stellenwert in der Behandlung der nichtinfektiösen
Uveitis besitzen und die Therapieentscheidung bei jedem Patient individuell abgewogen werden sollte (14).
Kürzlich wurden die Ergebnisse einer prospektiven
multizentrischen Untersuchung zur Effektivität und Sicherheit des 0,59 mg FA-Implantats gegenüber der
Standardtherapie (Laser oder Beobachtung) bei Patienten mit diabetischem Makulaödem veröffentlicht. Das
FA-Implantat führte in dieser Untersuchung im Vergleich zur Kontrollgruppe zu einem besseren Visusanstieg, allerdings auf Kosten einer Kataraktprogression
bei fast allen behandelten Patienten und der Notwendigkeit einer augendrucksenkenden Operationen bei
mehr als 30 % der Patienten aufgrund eines steroidbedingten Augeninnendruckanstiegs (15).
Die 3-Jahresergebnisse einer prospektiven, interventionellen Fallserie bei Patienten mit einem Makulaödem nach ZVV zeigte ähnliche Ergebnisse mit einem
vergleichbaren Komplikationsspektrum (16).
Zusammenfassend lässt sich anhand der vorliegenden Studienergebnisse festhalten, dass das 0,59 mg
Fluocinolonacetonid-Implantat bei den untersuchten
Krankheitsbildern wirksam ist, allerdings auf Kosten
ausgeprägter Nebenwirkungen, wie der Ausbildung einer Katarakt bei beinahe allen und der Notwendigkeit
einer augendrucksenkenden Operation bei einem beachtlichen Anteil der Patienten.
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a
Abbildung 2: Optische Kohärenz-Tomographie eines klinischen Verlaufs bei
einem Patienten mit Makulaödem nach
Zentralvenenverschluss
a) vor der Implantation
b) 3 Monate nach Implantation des 700 µg
Dexamethason-Implantats. Es zeigt sich
eine deutliche Abnahme der zentralen
Netzhautdicke nach der Behandlung.
b
Fluocinolonacetonid-Implantat (0,19 mg)
Ein weiteres FA-Implantat kann über eine Injektionsnadel (25 Gauge; 0,46 mm) in den Glaskörperraum des
Auges injiziert werden, ohne dass eine Naht benötigt
wird. Es ist nichtresorbierbar und enthält 0,19 mg
Fluocinolonacetonid. In einer prospektiven, placebokontrollierten doppelblinden Phase-III-Studie bei Patienten mit nach Lasertherapie persistierendem diabetischem Makulaödem wurde die Wirksamkeit und Sicherheit des FA-Implantats mit zwei unterschiedlichen
Wirkstoffkonzentrationen (Wirkstofffreisetzung: 0,2 µg
und 0,5 µg pro Tag) untersucht und mit der Scheininfektion verglichen. Während es in beiden Behandlungsgruppen zu einer Visusverbesserung kam, war das
Nebenwirkungsspektum vor allem hinsichtlich der intraokularen Drucksituation in der Gruppe mit der niedrigeren Dosis günstiger (17). Die Zulassung des 0,19 mg
Implantats (niedrige Dosis) für die Therapie des diabetischen Makulaödems wurde beantragt. Der Antrag auf
Zulassung wurde in den USA im Herbst 2011 negativ
beschieden. Im Februar 2012 wurde der Antrag in
Europa in einem dezentralen Zulassungsverfahren
grundsätzlich positiv bewertet. Eine Zulassung in
Österreich und Großbritannien ist im April/Mai 2012
erfolgt.
real appliziert (IVTA) (18). Die „Standard Care versus
Corticosteroid for Retinal Vein Occlusion (SCORE)
Studie“, eine multizentrische Studie an 271 Patienten,
untersuchte die Sicherheit und Effektivität der intravitrealen Gabe von 1 mg beziehungsweise 4 mg unkonserviertem Triamcinolonacetonid bei Patienten mit
Makulaödem nach Zentralvenenverschluss (ZVV). Hier
wurde ein therapeutischer Effekt der intravitrealen Triamcinolonacetonidapplikation nachgewiesen und somit
erstmals eine erfolgreiche Therapie des Makulaödems
nach ZVV beschrieben (9, 19). Hinsichtlich des Sicherheitsprofils war die 1 mg-Dosierung der 4 mg-Dosierung überlegen und somit sollte eine intravitreale Therapie mit 1 mg Triamcinolonacetonid bei Patienten mit
ZVV, die den Einschlusskriterien der SCORE-Studie
entsprechen, erwogen werden, so die Schlussfolgerung
der Autorengruppe (19).
Bei Patienten mit einem Makulaödem aufgrund eines
Venenastverschlusses (VAV) konnte kein Vorteil einer
intravitrealen Triamcinolonacetonidbehandlung gegenüber der Standardtherapie (Grid-Laser im Bereich der
Makula) nachgewiesen werden. Zudem bestand in der
Behandlungsgruppe das Risiko für einen Augeninnendruckanstieg (20).
Dexamethason-Implantat
Triamcinolonacetonid
Bei Triamcinolonacetonid handelt es sich nicht um ein
Steroid-Implantat sondern um ein Glukokortikoid, das
als Suspension nach intravitrealer Anwendung aufgrund
seiner Struktur über mehrere Wochen hinweg therapeutische intraokulare Wirkspiegel aufrechterhält. Während Triamcinolonacetonid in Europa nicht für die intraokulare Anwendung zugelassen ist, wird es vor allem in
den USA als zugelassene Therapie regelmäßig intravitDeutsches Ärzteblatt | Jg. 109 | Heft 37 | 14. September 2012
Bei Dexamethason handelt es sich wie bei Fluocinolon
um ein hochwirksames Kortikosteroid mit einer im Vergleich zu Kortison 30-fach relativ höheren Wirkstärke
(21). Nach intravitrealer Eingabe beträgt die geschätzte
Halbwertszeit im menschlichen Auge allerdings lediglich 5,5 h, so dass bei der Therapie eines Makulaödems
wiederholte operative Eingriffe in relativ kurzen Abständen notwendig sind (22). Das Dexamethason-Implantat, das mit dem Ziel, die Wirkdauer zu verlängern,
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TABELLE 2
Studienlage zu den Implantaten
Indikation, Studiendesign,
Nachbeobachtung
Einschlusskriterien
Endpunkte
Ergebnisse
Fluocinolonacetonid-Implantat 0,59 mg
nichtinfektiöse Uveitis
posterior (13)
prospektive randomisierte
multizentrische Studie
3 Jahre
rezidivierende
nichtinfektiöse posteriore
Uveitis,
Zustand nach Kortikosteroidtherapie
Vergleich der
0,59 mg (n = 110) und
2,1 mg (n = 168)
FA-Implantate und
unbehandelte Partneraugen
hinsichtlich Sicherheit und
Effektivität
Visusverbesserung um ≥ 3 Zeilen nach drei Jahren:
0,59 mg Gruppe: 23 % (22/94)
[unbehandelte Partneraugen: 6 % (5/90)] (p < 0,01)
Unerwünschte Wirkungen:
Augeninnendruckanstieg um ≥ 10 mm Hg
0,59 mg Gruppe: 67 % (74/110)
[unbehandelte Partneraugen: 23 % (25/109)]
diabetisches Makulaödem (15)
prospektive randomisierte
multizentrische Studie
3 Jahre
persistierendes
oder rezidivierendes
diabetisches Makulaödem
Visus 0,05–0,4
Vergleich des 0,59 mg
FA-Implantats (n = 127) mit
der Standardtherapie (n = 69)
(fokale/Grid-Laserphotokoagulation oder Beobachtung)
(Randomisierung 2 : 1)
hinsichtlich Sicherheit und
Effektivität
Visusanstieg ≥ 15 Buchstaben nach
6, 12, 24 und 36 Monaten
FA-Implantat: 16,8 %, 16,4 %, 31,8 %, 31,1 %
Kontrollgruppe: 1,4 % (p = 0,0012), 8,1 % (p = 0,1191),
9,3 % (p = 0,0016), 20,0 % (p = 0,1566)
Augendruckanstieg auf Werte ≥ 30 mm Hg
FA-Implantat: 61,4 % (78/127)
Kontrollgruppe 5,8 % (4/69)
trotz Lasertherapie
persistierendes
diabetisches Makulaödem
Vergleich der
0,2 µg/d (n = 375) und
0,5 µg/d (n = 393)
FA-Implantate und der
Scheinbehandlung (n = 185)
ggfs. mit Lasertherapie und
ggfs. Re-Behandlung nach
12 Monaten (Randomisierung
2 : 2 : 1) hinsichtlich Sicherheit und Effektivität
Visusanstieg ≥ 15 Buchstaben nach 24 Monaten
FA-Implantat 0,2 µg/d: 28,7 %
Kontrollgruppe 16,2 % (p = 0,002)
Rate an filtrierenden Glaukomoperationen
FA-Implantat 0,2 µg/d: 3,7 %
Kontrollgruppe 0,5 %
persistierendes Makulaödem (e13)
prospektive randomisierte
multizentrische Phase-II-Studie
6 Monate
trotz Therapie
persistierendes
Makulaödem
Visus 0,1–0,5
Vergleich der
350 µg (n = 105) und
700 µg (n = 105)
Dexamethason-Implantate
und Beobachtung (n = 105)
(Randomisierung 1 : 1 : 1)
hinsichtlich Sicherheit und
Effektivität
Visusanstieg ≥ 15 Buchstaben nach drei Monaten
DEX-Implantat 700 µg: 18 % (19/105)
Kontrollgruppe 6 % (6/105) (p = 0,006)
Augeninnendruckanstieg ≥ 10 mm Hg
zu einem Zeitpunkt innerhalb der sechs Monate
(keine drucksenkende Operation notwendig)
DEX-Implantat 700 µg: 17 % (17/101)
Kontrollgruppe 3 % (3/100)
Makulaödem nach ZVV und VAV
(23, 24)
prospektive randomisierte
multizentrische Phase-III-Studie
6 Monate randomisiert +
verblindet
6 weitere Monate offene
Anschlussstudie mit ggfs.
Re-Behandung
(700 µg Implantat)
Makulaödem
nach VAV
(Dauer 6 Wochen –
12 Monate)
nach ZVV
(Dauer 6 Wochen –
9 Monate)
Visus 0,1–0,4
Vergleich der
350 µg (n = 412) und
700 µg (n = 421)
Dexamethason-Implantate
und Beobachtung (n = 423)
(Randomisierung 1 : 1 : 1)
hinsichtlich Sicherheit und
Effektivität
Zeitdauer bis zu einem Visusanstieg ≥ 15 Buchstaben
Signifikant kürzer in den Behandlungsgruppen als in der
Kontrollgruppe (p < 0,001)
Anteil der Patienten mit einem Visusanstieg ≥ 15 Buchstaben
(Tag 30–90 nach Implantation)
Signifikant höher in den Behandlungsgruppen als in der
Kontrollgruppe (p < 0,001)
Augeninnendruckanstieg ≥ 10 mm Hg 60 Tage
nach Implantation
DEX-Implantat 700 µg: 12,6 % (nach der 1. Implantation)
nichtinfektiöse intermediäre oder
posteriore Uveitis (25)
prospektive randomisierte
multizentrische Phase-III-Studie
6 Monate
nichtinfektiöse
intermediäre oder
posteriore Uveitis
Visus 0,03–0,63
Vergleich der
350 µg (n = 76) und
700 µg (n = 77)
Dexamethason-Implantate
und Beobachtung (n = 76)
(Randomisierung 1 : 1 : 1)
hinsichtlich Sicherheit und
Effektivität
Rückgang der Glaskörpertrübungen (Vitreous Haze Score 0)
nach acht Wochen
DEX-Implantat 700 µg: 47 % (36/77)
Kontrollgruppe 12 % (9/76) (p < 0,001)
Anteil der Patienten mit einem Visusanstieg ≥ 15 Buchstaben
Signifikant höher in den Behandlungsgruppen als in der
Kontrollgruppe [p < 0,001 (700 µg-Gruppe) bzw. p ≤ 0,027
(350 µg-Gruppe)]
Augeninnendruckanstieg auf Werte ≥ 25 mm Hg
nach Implantation
DEX-Implantat 700 µg: 7,1 %
Kontrollgruppe 4,2 % (p > 0,05)
Fluocinolonacetonid-Implantat 0,19 mg
diabetisches Makulaödem (17)
prospektive, randomisierte
placebokontrollierte doppelblinde
Phase-III-Studie
2 Jahre
Dexamethason-Implantat 700 µg
VAV, Venenastverschluss; ZVV, Zentralvenenverschluss; FA, Fluocinolonacetonid; DEX, Dexamethason
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entwickelt wurde, besteht aus einer biologisch abbaubaren Matrix aus Polylactid-co-Glycolid (PLGA) und enthält 700 µg Dexamethason. In den ersten 60 Tagen nach
der Implantation werden hierdurch hohe intravitreale
Wirkstoffkonzentrationen erreicht, gefolgt von einer
länger andauernden Freisetzung niedrigerer Konzentrationen. Das Implantat wird in einem Einmalapplikator
geliefert, mit dem es über die Pars plana des Ziliarkörpers mit einer 22 Gauge (0,64 mm) Injektionskanüle
operativ in den Glaskörperraum des Auges eingebracht
wird (Abbildung 1). Das Dexamethason-Implantat wurde im Juli 2010 von der „European Medicines Agency“
(EMA) zur Therapie des Makulaödems nach venösen
Gefäßverschlüssen und im Juni 2011 zur Therapie der
nichtinfektiösen Uveitis zugelassen.
Zwei identische, prospektive, multizentrische Studien untersuchten über 12 Monate die Sicherheit und Effektivität von ein oder zwei Behandlungen mit dem Dexamethason-Implantat bei insgesamt 1 267 Patienten
mit Venenastverschluss oder Zentralvenenverschluss
(Abbildung 2). In den beiden Behandlungsgruppen kam
es signifikant schneller und häufiger (29 % im Vergleich zu 11 % nach 60 Tagen) zu einer Visusverbesserung um ≥ 15 Buchstaben als in der Kontrollgruppe
(p < 0,001). Nach zweimaliger Implantation des 700 µg
Implantats kam es bei 29,8 % (90/302) der phaken Augen zu einer Zunahme der Linsentrübung (Kontrollgruppe 5,7 %; 5/88). Ein Augeninnendruckanstieg fand
sich am häufigsten 60 Tage nach Implantation und wurde in der Gruppe der zweimaligen 700 µg Implantation
bei 12,6 % der Patienten nach der ersten und bei 15,4 %
nach der zweiten Behandlung festgestellt (23, 24).
Die Sicherheit und Effektivität des DexamethasonImplantats bei Patienten mit einer nichtinfektiösen intermediären oder posterioren Uveitis wurde in einer
Phase-III-Studie (HURON-Studie) untersucht. Die Behandlungsgruppen profitierten über die gesamte Nachbeobachtungszeit hinweg von der Therapie, auch eine
Verbesserung des Visus um ≥ 15 Buchstaben war in den
Behandlungsgruppen signifikant häufiger. Ein Augeninnendruckanstieg auf Werte von ≥ 25 mm Hg trat bei
den Kontrolluntersuchungen jeweils bei weniger als
10 % der Patienten auf und die Rate an Linsentrübungen lag zwischen 7 % (4/55) in der Kontrollgruppe und
15 % (9/62) in der 700 µg Gruppe (25).
Die Ergebnisse der vorliegenden Studien weisen darauf hin, dass das 700 µg Implantat im Vergleich zu
dem 350 µg Implantat bei einer vergleichbaren Anwendungssicherheit wirksamer ist. Dementsprechend wurde die Zulassung auch für das 700 µg Implantat für die
Therapie eines Makulaödems nach venösen Gefäßverschlüssen und bei Uveitis beantragt und erteilt. Das Dexamethason-Implantat scheint entsprechend der bisher
vorliegenden Daten eine gute therapeutische Sicherheit
aufzuweisen und nach einmaliger Anwendung über
mehrere Monate zu wirken. Die klinische Erfahrung
zeigt aktuell, dass auch bei diesem Präparat bei wiederholten Implantationen und somit verlängerter Wirkungsdauer zunehmend mit Linsentrübungen zu rechnen ist (Tabelle 2).
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Resümee
In den letzten Jahren wurden verschiedene Steroid-Depotsysteme in klinischen Studien untersucht und haben bereits teilweise Eingang in die klinische Praxis gefunden.
Diese Therapieoptionen haben das therapeutische Arsenal
des Augenarztes bei der Behandlung von Erkrankungen
des hinteren Augenabschnitts wesentlich erweitert. Die
vorgestellten Systeme unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Implantation deutlich. Während das zuerst vorgestellte
0,59 mg FA-Depotsystem über einen relativ großen
Schnitt eingebracht und dann an der Bulbuswand angenäht wird, erfolgt die Implantation des 0,19 mg FA-Implantats und des Dexamethason-Implantats nahtlos über
eine sich selbst schließende Injektionsstelle.
Mit einer langdauernden Steroidwirkung können eine
Kataraktprogression und ein Anstieg des Augeninnendrucks verbunden sein. Hinsichtlich der Häufigkeit dieser Nebenwirkungen scheinen sich die verschiedenen
vorgestellten Steroid-Depotsysteme – wahrscheinlich
maßgeblich aufgrund ihrer unterschiedlichen Wirkungsdauer – voneinander zu unterscheiden. Länger wirksame,
nicht-abbaubare Implantate konnten in den Studien die
Krankheitsbilder gut therapieren, allerdings mit den
Nebenwirkungen einer langdauernden Steroidtherapie
(Linsentrübung und Anstieg des Augeninnendrucks).
Abbaubare Implantate weisen bei allerdings deutlich
kürzerer Wirkdauer nach einmaliger Applikation ein
günstigeres Nebenwirkungsspektrum auf. Im Falle einer
wiederholten intravitrealen Implantation kommt es auch
hier vermehrt zu einem – meist medikamentös beherrschbaren – Augeninnendruckanstieg und einer beschleunigten Trübung der Augenlinse. Derzeit fehlen noch Untersuchungen zum Langzeitverlauf unter dieser Therapie,
so dass aktuell noch keine definitiven Aussagen zu möglichen langfristigen Nebenwirkungen bei wiederholten
Behandlungen getätigt werden können. Allerdings ist
aufgrund der bisherigen Erfahrungen mit einer intravitrealen Steroidtherapie nicht damit zu rechnen, dass
sich im Langzeitverlauf noch weitere seltene, gefährliche
Nebenwirkungen zeigen werden.
KERNAUSSAGEN
● Die Pharmakotherapie von Erkrankungen des hinteren Augenabschnitts stellt eine
therapeutische Herausforderung dar. Bei einer systemischen Kortikosteroidtherapie
wäre bei den für einen ausreichenden intraokularen Wirkspiegel notwendigen Dosierungen mit systemischen Nebenwirkungen zu rechnen.
● Der Begriff „intravitreale operative Medikamentenapplikation“ (IVOM) beschreibt die
direkte operative Einbringung von Medikamenten in den Glaskörperraum des Auges. Hierdurch können hohe lokale Wirkstoffkonzentrationen erreicht und die systemischen Nebenwirkungen reduziert werden.
● Mögliche unerwünschte Effekte der intravitrealen Therapie sind die mit der operativen Einbringung des Medikamentes verbundenen Komplikationen sowie im Fall
der Steroide eine Trübung der Augenlinse und ein Augendruckanstieg.
● Intravitreale Depotsysteme wurden entwickelt, um die Wirkdauer intravitreal appli-
zierter Medikamente zu verlängern und so die Behandlungsfrequenz zu reduzieren.
● Die bisherigen Studien zeigen eine gute Wirksamkeit intravitrealer Steroid-Depotsysteme bei je nach Implantat-Typ unterschiedlichem Nebenwirkungsprofil.
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MEDIZIN
Interessenkonflikt
Dr. Nentwich erhielt Honorare für eine Autorenschaft im Rahmen einer Publikation, Erstattung von Teilnahmegebühren für einen Kongress sowie Reiseund Übernachtungskosten von Allergan.
Prof. Ulbig nimmt Beratertätigkeiten wahr für Novartis, Allergan und Pfizer. Erstattung von Teilnahmegebühren für Kongresse erhielt er von Novartis und Pfizer. Die Erstattung für Reise- und Übernachtungskosten sowie Honorare für
die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen erhielt
er von Novartis, Allergan und Pfizer. Für die Durchführung von klinischen Auftragsstudien erhielt er Gelder auf ein Drittmittelkonto von Novartis.
Manuskriptdaten
eingereicht: 14. 10. 2011, revidierte Fassung angenommen: 13. 3. 2012
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Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med Michael W. Ulbig
Augenklinik der Ludwig-Maximilians-Universität
Klinikum der Universität München
Campus Innenstadt
Mathildenstraße 8
80336 München
[email protected]
Zitierweise
Nentwich MM, Ulbig MW: The therapeutic potential of intraocular
depot steroid systems—developments aimed at prolonging duration of efficacy.
Dtsch Arztebl Int 2012; 109(37): 584–90. DOI: 10.3238/arztebl.2012.0584
@
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit3712
The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 109 | Heft 37 | 14. September 2012
MEDIZIN
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