Hormontherapie beim Mammakarzinom Warum Hormontherapie

Hormontherapie beim Mammakarzinom
von Dr. med Bernhard Ost
Warum Hormontherapie?
In Deutschland erkranken jährlich rund 50.000 Frauen an Brustkrebs, 19.000 sterben
jährlich daran. Seit langem ist bekannt, dass ein Zusammenhang zwischen
Östrogenen und der Entstehung eines Mammakarzinoms besteht. Das heißt, das
weibliche Geschlechtshormon Östrogen gibt den Krebszellen einen Wachstumsreiz.
Diese Form von Brustkrebs nennt man ein hormonrezeptorpositives
Mammakarzinom.
Das hormonrezeptorpositive Mammakarzinom wird nach der Operation mit
Medikamenten therapiert, welche die Produktion von Östrogenen eindämmen und
das Tumorwachstum stoppen oder – im besten Fall – den Tumor zum Schrumpfen
oder gar Verschwinden bringen. Das heißt, zur Tumorbekämpfung werden
antihormonell wirkende Medikamente eingesetzt, um die Wirkung von Östrogen auf
den Tumor zu unterbinden.
Zu den Medikamenten dieser Therapie zählen vor allem das Antiöstrogen Tamoxifen
und Anti-Aromatase-Wirkstoffe der 3. Generation, wie Exemestan, Anastrozol oder
Letrozol. In der Ersterkrankung ist Tamoxifen der Standard – hier ist derzeit nur in
Ausnahmefällen der Einsatz von Anti-Aromatase-Wirkstoffen möglich. Hier zeichnet
sich jedoch aufgrund neuer, vielversprechender Daten demnächst ein Umbruch in
den Therapiestandards ab. In der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms
nehmen Anti-Aromatase-Wirkstoffe bereits einen festen Platz ein.
Etwa 30-40% aller Patientinnen mit Brustkrebs entwickeln Metastasen. Patientinnen
mit hormonabhängigem Tumor hatten bis vor kurzem auch stets im metastasierten
Stadium Tamoxifen als erste Hormontherapie erhalten. Inzwischen werden diese
Patientinnen als erstes mit Anti-Aromatase-Wirkstoffen behandelt und erst, wenn
diese nicht mehr wirken mit Tamoxifen. Der Grund für diese neue Vorgehensweise
ist, dass Anti-Aromatase-Wirkstoffe wirksamer und verträglicher sind. Exemestan
verlängert zudem als einziger Anti-Aromatase-Wirkstoff deutlich das Leben dieser
Patientinnen. Und Ziel jeder Therapie sollte es sein, dass mehr Frauen länger mit
ihrer Krankheit überleben können und dies auch bei einer guten Verträglichkeit und
Lebensqualität.
Das hormonabhängige Mammakarzinom
Bei Diagnosestellung der Ersterkrankung weisen rund 80 Prozent der Patientinnen
ein hormonrezeptorpositives Mammakarzinom auf. Das heißt, der Tumor in der Brust
wurde unter Einfluss der Sexualhormone Östrogen und Gestagen zum Wachsen
angeregt. Dazu bedienen sich die Sexualhormone sogenannter Bindungsstellen
(Hormonrezeptoren). Diese Hormonrezeptoren werden bei der histologischen
Untersuchung gemessen. Weist der Tumor zahlreiche solcher Hormonrezeptoren
auf, erhält die betroffene Frau eine antihormonelle Behandlung. In der Regel handelt
es sich auch bei Metastasen um die gleiche Tumorart wie in der Brust. Aus diesem
Grund wird auch das metastasierte Mammakarzinom mit Tamoxifen und AntiAromatase-Wirkstoffen behandelt.
Was sind Anti-Aromatase-Wirkstoffe?
An der Produktion von Östrogen ist maßgeblich das Enzym Aromatase beteiligt. Es
ist verantwortlich für die Umwandlung von Östrogenvorstufen in Östrogen. AntiAromatase-Wirkstoffe sind Substanzen, die das Enzym Aromatase blockieren und
damit die Umwandlung von Östrogenvorstufen zu Östrogen verhindern. Dies
geschieht grundsätzlich über zwei unterschiedliche Mechanismen, da es nicht
steroidale Aromatasehemmer und steroidale Anti-Aromatase-Wirkstoffe gibt.
Unterschiedliche Mechanismen der Anti-Aromatase-Wirkstoffe
Die nicht steroidalen Aromatasehemmer Letrozol und Anastrozol blockieren die
Aromatase, indem ihr Molekül an der Oberfläche des Enzyms anhaftet und das
Enzym blockiert. Dieser Vorgang ist umkehrbar (reversibel). Dagegen macht der
erste als Tablette einzunehmende steroidale Anti-Aromatase-Wirkstoff Exemestan
das Enzym unwirksam, indem es an dessen aktiven Teil bindet und die Wirkung der
Aromatase dauerhaft ausschaltet. Dieser Vorgang ist nicht umkehrbar (irreversibel).
Anti-Aromatase-Wirkstoffe sind hochwirksame Medikamente
Es ist das Ziel einer jeden Brustkrebstherapie, möglichst die derzeit bestwirksame
Hormontherapie an die erste Stelle der Behandlung zu setzen. Je eher eine solche
Substanz eingesetzt wird, desto besser sind die Chancen auf ein Ansprechen und
ein langandauerndes Wirken der Substanz.
Alle Anti-Aromatase-Wirkstoffe zeichnen sich dadurch aus, dass sie eine wirksame
Therapie der Erkrankung bei sehr guter Verträglichkeit und Lebensqualität
ermöglichen.
Aromatasewirkstoffe wirksamer als Megestrolacetat
Doch führten entsprechende Studien zur Therapie beim metastasierten Brustkrebs
zu keinen einheitlichen Ergebnissen in Wirksamkeit, Lebensqualität und Überleben
zwischen den nicht steroidalen Anti-Aromatase-Wirkstoffen Anastrozol (Arimidex ®),
Letrozol (Femara ®) und dem steroidalen Anti-Aromtase-Wirkstoff Exemestan
(Aromasin ®). Letrozol verbesserte gegenüber Megestrolacetat zwar den
Gesamterfolg und verlängerte die Zeit bis zum Versagen der Behandlung, aber nicht
das krankheitsfreie Intervall oder das Gesamtüberleben. Anastrozol wurde in zwei
Studien gegen Megestrolacetat verglichen, ohne dass sich ein Therapievorteil ergab.
Der Anti-Aromatase-Wirkstoff Exemestan wurde bereits vor einigen Jahren zur
Therapie des fortgeschrittenen, hormonabhängigen Mammakarzinoms nach
Versagen einer vorausgegangen Therapie mit Tamoxifen zugelassen, da die
Substanz in Studien wirksamer und verträglicher war als das bis dahin in der
Zweitlinientherapie übliche Gestagenpräparat (Megestrolacetat). Vor allem hatten die
Patientinnen unter Exemestan einen signifikanten Überlebensvorteil. Von allen AntiAromatase-Wirkstoffen vermag in der Therapie des metastasierten
Mammakarzinoms nur Exemestan das Leben der Patientinnen zu verlängern. Das
heißt, es verlängert das Leben der erkrankten Frauen im Vergleich zur früher
üblichen Therapie. Somit wird Exemestan inzwischen auch im früheren
Brustkrebsstadium und sogar zur Vorbeugung geprüft.
Anti-Aromatase-Wirkstoffe wirksamer als Tamoxifen in der
Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms
Auch gegenüber Tamoxifen haben sich Anti-Aromtase-Wirkstoffe in Studien
überlegen gezeigt. Dies hat dazu geführt, dass sie in der Therapie beim
metastasierten Brustkrebs anstelle von Tamoxifen als erste antihormonelle Therapie
eingesetzt werden und Tamoxifen erst dann, wenn die Erkrankung trotz Einnahme
von Anti-Aromatase-Wirkstoffen fortschreitet. Doch auch hier gibt es Unterschiede.
So zeigte Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen Anastrozol keinen relevanten
Unterschied im Behandlungserfolg, auf Letrozol dagegen sprachen die Patientinnen
besser an als auf Tamoxifen.
In einer Untersuchung, die am 18. März auf der Europäischen Brustkrebskonferenz
(EBCC) in Hamburg vorgestellt wurde, stellte sich klar heraus, dass Exemestan in
einem höheren Prozentsatz zur Tumorrückbildung (partielle Remission) oder gar
kompletten Schrumpfung (komplette Remission) führt als Tamoxifen. Das
Tumorwachstum konnte bei 45% der mit Exemestan therapierten Patientinnen, aber
nur bei 30% der mit Tamoxifen therapierten Patientinnen günstig beeinflusst werden.
Die Patientinnen mit Exemestan konnten deutlich länger krankheitsfrei leben, d.h. die
Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung war deutlich länger.
Im metastasierten Stadium sind alle Anti-Aromatase-Wirkstoffe inzwischen Therapie
der ersten Wahl, nicht zuletzt wegen ihrer besseren Wirksamkeit und Verträglichkeit,
was sich auch auf die Lebensqualität positiv auswirkt. Auf einige Unterschiede
zwischen den Substanzen ist jedoch zu achten.
Entscheidungskriterien für eine Therapie mit Anti-AromataseWirkstoffen
Menopausestatus
Von besonderer Bedeutung für die Therapieentscheidung beim Mammakarzinom ist
vor allem der Menopausenstatus der Frau. Bei einer Frau vor den Wechseljahren
(prämenopausal) wird man die Östrogenproduktion in den Eierstöcken mit
antihormonell wirkenden Substanzen, sogenannten GnRH-Analoga, oder durch
einen entsprechenden operativen Eingriff unterdrücken und zusätzlich Tamoxifen
geben. Bei einer Frau nach den Wechseljahren (postmenopausal) wird man in der
Primärerkrankung nach der Operation Tamoxifen oder einen Aromatasewirkstoff
geben, wenn Tamoxifen aufgrund eines erhöhten Thromboserisikos oder wegen
Veränderungen der Gebärmutterschleimhaut (= Endometrium) nicht gegeben werden
kann. Hier wird der Anti-Aromatase-Wirkstoff Anastrozol eingesetzt.
Einnahmemodus
Alle Anti-Aromatase-Wirkstoffe können als Tablette eingenommen werden.
Wirksamkeit
Alle Anti-Aromatase-Wirkstoffe sind hoch wirksam. Dies ist in allen Untersuchungen
belegt worden. In einer großen Studie mit 769 postmenopausalen Patientinnen im
metastasierten Brustkrebsstadium, von denen 366 Exemestan und 403 das
Gestagenmedikament Megestrolacetat erhalten hatten, schrumpfte bei rund 15% der
mit Exemestan behandelten Patientinnen der Tumor um mindestens die Hälfte oder
er verschwand komplett. Das Risiko zu sterben, nahm dadurch um fast ein Viertel ab.
Dies war umso erstaunlicher, da viele Patientinnen Tochtergeschwülste in Leber und
Lunge hatten, die normalerweise nicht so gut auf eine Therapie ansprechen.
Lebensqualität
Jede Therapie die zu einer Schrumpfung des Tumors führt bringt den Patientinnen
Lebensqualität. So verhält es sich auch unter der Therapie mit Anti-AromataseWirkstoffen. Die Studie von Kaufmann und Mitarbeitern hat auch eindrücklich
gezeigt, dass die Therapie mit Exemestan durch ein Nachlassen der tumorbedingten
Schmerzen auch signifikant die Lebensqualität der betroffenen Patientinnen
verbessert. Dies äußert sich
Im allgemeinen Wohlbefinden
In der körperlichen Verfassung
In der Bewältigung des Alltags
In der körperlichen und geistigen Leistungsfähigkeit.
Überleben
Ein wichtiges Entscheidungskriterium für Aromatasewirkstoffe sollte die Verlängerung
des Überlebens sein. Hier konnte nur Exemestan im Vergleich mit Megestrolacetat
eine signifikante Überlebensverlängerung zeigen. Auch andere Ziele in der
Behandlung der metastasierten Brustkrebserkrankung wie die Dauer des
krankheitsfreien Intervalls, die Zeit bis zum Therapieversagen und die
Gesamtüberlebensdauer der Patientinnen lassen sich mit Exemestan besser
erreichen, als mit dem früher eingesetztn Megestrolacetat. Das sind alles
Behandlungsergebnisse, die vor allem auch für die betroffenen Patientinnen – auch
psychologisch – von besonderer Bedeutung sind.
Verträglichkeit
Alle Anti-Aromatase-Wirkstoffe zeichnen sich durch eine gute Verträglichkeit aus –
insbesondere gegenüber dem bisherigen Standard Tamoxifen. Die überlegene
Wirksamkeit muss also nicht mit erhöhten Nebenwirkungen erkauft werden. Im
Gegenteil, auch in dieser Hinsicht bieten Anti-Aromatase-Wirkstoffe deutliche
Vorteile. So kommt es unter der Behandlung mit diesen Substanzen deutlich seltener
zu Hitzewallungen als unter Tamoxifen, ein für die Patientinnen sehr lästiges
Symptom. Vor allem schwere Hitzewallungen waren in einer Studie, in der
Exemestan und Tamoxifen verglichen wurden, unter dem Anti-Aromatase-Wirkstoff
erheblich niedriger. Allerdings gibt es auch unter den nicht steroidalen und
steroidalen Anti-Aromtase-Wirkstoffen ebenfalls einige Unterschiede in der
Verträglichkeit.
Das hauptsächliche Problem unter der Therapie mit Anti-Aromtase-Wirkstoffen ist
eine negative Veränderung der Blutfette sowie eine Auswirkung auf den
Knochenstoffwechsel, der zur Osteoporose führen kann. Hier scheint Exemestan
gegenüber den anderen, nicht steroidalen Anti-Aromatase-Wirkstoffen einen
deutlichen Vorteil zu haben. Zumindest weisen erste Untersuchungen darauf hin. Es
fehlen aber noch Ergebnisse unter einer Langzeiteinnahme, um hier ganz konkrete
Aussagen liefern zu können.
Die Hauptproduktion von Östrogen erfolgt in den Eierstöcken. Diese endet bei einer
Frau nach den Wechseljahren (Postmenopause). Östrogen wird dann nur noch in
kleinen Mengen in den Nebennieren sowie im Fett- und Muskelgewebe produziert.
Diese deutlich verringerte Östrogenproduktion hat in vielen Fällen Knochenschwund
(Osteoporose) zur Folge.
Auch durch eine Behandlung mit Anti-Aromatase-Wirkstoffen ist das Risiko für
Osteoporose erhöht, da diese Medikamente in die Östrogenbildung in den
Nebennieren sowie im Fett- und Muskelgewebe eingreifen, um das Wachstum der
Tumorzellen zu hemmen. Doch scheinen Exemestan und die nicht steroidalen AntiAromatase-Wirkstoffe den Knochenstoffwechsel unterschiedlich zu beeinflussen.
So kam es in einer Studie (ATAC-Studie) bei Patientinnen, die nach der
chirurgischen Entfernung ihres Tumors in der Brust (adjuvant) mit dem nicht
steroidalen Anti-Aromatase-Wirkstoff Anastrozol behandelt wurden, zu erheblich
mehr Wirbelfrakturen als bei den Frauen, die Tamoxifen eingenommen hatten.
Dagegen scheint der steroidale Anti-Aromatase-Wirkstoff Exemestan nach ersten
Untersuchungen keine negativen Auswirkungen auf den Knochenstoffwechsel,
sondern sogar einen knochenschützenden Effekt zu haben. Zunächst zeigten
Untersuchungen mit Ratten, dass die Gabe von Exemestan die knochenzerstörende
Wirkung durch den Östrogenentzug vollständig aufhebt und die Knochendichte der
mit Exemestan behandelten Tiere genauso gut war, wie die nicht behandelter Tiere.
Auch in allen wichtigen Studien mit Patientinnen wurde kein erhöhter Knochenabbau
festgestellt. So hat Exemestan möglicherweise gegenüber den nicht steroidalen AntiAromatase-Wirkstoffen mit seinem knochenstabilisierenden Effekt einen
entscheidenden therapeutischen Vorteil.
Ein medikamentöser Östrogenentzug wirkt sich im allgemeinen negativ auf den
Fettstoffwechsel aus, indem der Cholesterinspiegel stark ansteigt. Aber auch hier
gibt es Unterschiede zwischen den Anti-Aromatase-Wirkstoffen. Während es keine
Hinweise gibt, dass Anastrozol den Fettstoffwechsel verändert, ist von Letrozol eine
ungünstige Wirkung auf die Blutfette festgestellt worden. Exemestan verändert den
Cholesterinstoffwechsel nicht negativ und senkt darüber hinaus andere Blutfette, wie
die Triglyzeride.
Neue Therapieoptionen mit Anti-Aromatase-Wirkstoffen
Adjuvante Therapie
Aufgrund der gegenüber Tamoxifen besseren Verträglichkeit werden AntiAromatase-Wirkstoffe inzwischen in der Ersterkrankung erprobt, der nicht steroidale
Wirkstoff Anastrozol ist für eine Behandlung nach der Operation bereits zugelassen,
wenn das bewährte Tamoxifen aufgrund von Thromboserisiko und/oder
Endometriumveränderungen nicht eingesetzt werden kann. Allerdings konnte
Anastrozol für Patientinnen, die vor der anti-hormonellen Therapie eine
Chemotherapie erhalten hatten und für Patientinen mit mehreren befallenen
Lymphknoten keinen deutlichen Vorteil gegenüber Tamoxifen zeigen.
Neue Daten zum steroidalen Anti-Aromatase-Wirkstoff Exemestan, die auf dem
Europäischen Brustkrebskongress in Hamburg (EBCC) im März 2004 vorgestellt
wurden, zeigen gerade für diese Patientinnen ein wirksamere
Behandlungsalternative auf (eine Zulassung wird erst beantragt). In der sog. IES
031 Studie in der eine alleinige Tamoxifentherapie über 5 Jahre mit einer Therapie
von 2-3 Jahren Tamoxifen gefolgt von 2-3 Jahren Exemestan verglichen wird, zeigte
sich für Patientinnen nach einer adjuvanten Chemotherapie und mit mehreren
befallenen Lymphknoten eine deutlich bessere Wirksamkeit für die Exemestan –
enthaltende Therapie. Das krankheitfreie Überleben ist deutlich erhöht bei einer
Therapie mit Exemestan und auch die Verträglichkeit ist deutlich besser. Auf dieser
neuen Datenbasis wurde die Therapie mit Exemestan nach einer 2-3-jährigen
Tamoxifentherapie auch auf dem diesjährigen Expertentreffen der AGO
(Arbeitsgemeinschaft gynäkologische Onkologie) Anfang Mai diskutiert. Hier
bekamen nur drei endokrine Therapieoptionen den sehr guten
Empfehlungsgrad von 1 zugeordnet:
•
Tamoxifen 5-Jahre
•
Anastrozol bei Tamoxifen Kontraindikation (Thromboserisiko und
Endometriumveränderungen) statt Tamoxifen
•
Exemestan nach 2-3 Jahren Tamoxifen
Aufgrund der fehlenden Zulassung für das Exemestan, müssen diese Daten und der
Einsatz individuell mit dem behandelnden Arzt und der Krankenkasse besprochen
werden. Es liegen jedoch valide Daten vor, die einen Einsatz erleichtern.
Derzeit wird Exemestan in der adjuvanten Behandlung in mehreren Studien mit
insgesamt 12.000 Frauen im Vergleich zu Tamoxifen geprüft. So werden
Patientinnen nach den Wechseljahren mit einem hormonrezeptorpositiven Tumor 5
Jahre mit Tamoxifen oder 5 Jahre mit Exemestan therapiert; ein weiteres Konzept
sieht eine fünfjährige Therapie mit Tamoxifen vor, an die sich für weitere2 Jahre eine
Behandlung entweder mit Exemestan oder Plazebo anschließt. Ähnliche Studien
laufen auch mit den Substanzen Anastrozol und Letrozol
Präoperative Therapie in Kombination mit Zytostatika
Zahlreiche Hinweise lassen vermuten, dass Exemestan die Wirkung von Zellgiften
(Zytostatika) verstärkt, wenn man sie zur Behandlung kombiniert. Deswegen wird
Exemestan in der präoperativen Therapie in der Kombination mit jeweils 3
verschiedenen Zytostatika geprüft. Erste Ergebnisse der Kombination von
Exemestan und dem Zytostatikum Epirubicin sind sehr ermutigend.
Adjuvanter Einsatz bei Frauen mit Brustkrebs in der Prämenopause
Aufgrund der guten Langzeitverträglichkeit eignen sich Anti-Aromtase-Wirkstoffe
möglicherweise auch zur Therapie von Frauen mit Mammakarzinom vor der
Wechseljahren. Mit Exemestan sind, auf Grund des guten Wirkungs- und
Nebenwirkungprofils gerade dieses Wirkstoffes inzwischen solche Untersuchung
angelaufen.
Vorbeugung von Brustkrebs mit antihormonell wirksamen Medikamenten
In zwei Studien hat die Einnahme von Tamoxifen zur Vorbeugung von Brustkrebs
das Risiko um die Hälfte bzw. um 76% gesenkt. Tamoxifen erhöht jedoch das Risiko
für Thrombosen, Embolien und Schlaganfall sowie das Risiko für Krebs der
Gebärmutterschleimhaut (Endometrium). Deswegen ist mit Tamoxifen eine
medikamentöse Krebsvorbeugung problematisch.
Aufgrund seines Wirkmechanismus sind solche gravierenden Nebenwirkungen von
Anti-Aromatase-Wirkstoffen nicht zu erwarten. Deswegen werden die
Aromatasewirkstoffe auch in diesem Indikationsgebiet getestet.
Völlig neuer Therapieansatz
Viele bösartige Tumore – so auch das Mammakarzinom – produzieren ein Enzym,
das zur Gruppe der sogenannten Cyclooxygenase (COX) gehört. Dieses als COX 2
bezeichnete Enzym regt den Tumor über verschiedene Mechanismen zum weiteren
Wachstum an. Es stimuliert aber auch die Produktion des für die Östrogenbildung
verantwortlichen Enzyms Aromatase.
Seit einiger Zeit weiß man, dass der COX-2-Hemmer Celecoxib eine antitumorale
Wirkung besitzt. Kombiniert man Celecoxib mit einem Anti-Aromatase-Wirkstoff dann
werden die jeweiligen Effekte verstärkt. Dieses Konzept wird derzeit vom Nationalen
Kanadischen Krebsinstitut in Zusammenarbeit mit großen US-amerikanischen
Studiengruppen untersucht. Knapp 7000 Patientinnen mit Mammakarzinom sollen 3
Jahre mit Exemestan oder Anastrozol behandelt werden, danach zusätzlich 3 Jahre
lang Celecoxib oder ein Scheinpräparat (Plazebo) einnehmen. Die ersten vorläufigen
Resultate deuten darauf hin, dass das Konzept Exemestan/Celecoxib aufgeht.