2011_Stoffwechsel_Karall_Innsbruck

Normal:
A
B
C
Stoffwechseldefekt:
Angeborene Stoffwechselstörungen
Vorbereitungskurs Facharztprüfung
Daniela Karall, MD, IBCLC
Medizinische Universität Innsbruck, Klinik für Pädiatrie IV,
(Neonatologie, Neuropädiatrie, angeborene Stoffwechselstörungen)
[email protected]
A
BB
BB
B
C
B´
B´ B´
B´
Klinische Bilder
Speicherung
Neurodegeneration
Intoxikation
Energiedefizienz
Sperl W, Wien Klin Wochenschr 1992; 16:497-502
Sperl W, Wien Klin Wochenschr 1992; 16:497-502
Flier, New Engl J Med, 1995
1
Symptomfreies Intervall
„Entgleisungsgefahr“
Atmungskettendefekte
HOCH
Laktat
Harnstoffzyklusdefekte
Harnstoffzyklusstörungen
Amino-Organoazidopathien, Fettsäureoxidationsstö.
Ammoniak
Amino-Organoazidopathien
Glykogenosen, Galaktosämie
metabolische
Azidose
Cofaktorstörungen
Schwelle für
neurologische
Deterioration
Energiestoffwechselstörungen
Kongenitale Glykosylierungsstörungen (CDG)
Lysosomale / Peroxisomale Störungen
1
2
3
4
5
6
2
7
Lebenstage
3
4
5
Purin-/Pyrimidin-Stoffwechselstörungen
Wochen
Alter
NIEDRIG
u.a.
nach Sperl W, Wien Klin Wochenschr 1992; 16:497-502
Neugeborenenscreening
• Krankheit ausreichend häufig
• behandelbar (Ausnahme CF)
• Untersuchung flächendeckend
• Test einfach
• Test kostengünstig
Neugeborenenscreening - Historischer Rückblick
Neugeborenenscreening –
Historischer Rückblick in Österreich
Asbjörn Fölling (1888-1973) - Erstbeschreibung PKU (1934)
1963 R. Guthrie
www nrk no
www.nrk.no
Horst Bickel (1918-2000) - Therapie der PKU (1953/54)
www.bh4.org
1966 O.
O Thalhammer
1978 TSH-RIA
1989 DELFIA
6-8 Erkrankungen
2002 Tandemmassenspektrometrie
>20 Erkrankungen
Robert Guthrie (1916-1996) - Screening der PKU (1963)
2
Kriterien für ein sinnvolles Screening
Die zu erfassende Krankheit
– muss unbehandelt schwere Folgen haben,
– darf in der Neugeborenen-Periode keine
klinischen Symptome zeigen,
– muss therapierbar sein,
– darf nicht zu „selten“ sein (~ 1 : 10.000).
Fragen an ein sinnvolles NeugeborenenScreening
(UK-National Screening Committee)
• Do we understand the natural history of the
disease?
• Is there an effective treatment?
• Is there a good screening test?
• Is the programme acceptable for the population?
Kriterien für ein sinnvolles Screening
Das Testverfahren muss
– sensitiv,
– spezifisch,
p
,
– einfach,
– sicher und
– kostengünstig sein.
– (Österreich: ca. 78.000 Geburten pro Jahr)
Diagnosen April 2002 – Dez 2007
(443.438 getestete NG, Tandem MS)
• PKU/HPA:
33 (20)
• MSUD:
1
• MCAD-Mangel:
13
• LCHAD-Mangel:
8
• VLCAD-Mangel:
4
• 3-MCC-Mangel:
12
• PA/MMA:
3/4
• GA I:
4
• HMG:
2
Summe: 84
Neugeborenen Screening Österreich Newsletter, 2008
Zeitpunkt Blutabnahme (BA)
• am 2. LT (vollendete 36 Lebensstunden), auch bei FG
Stand: Oktober 2011
Benötigte Stanzen (je 3 mm = 3,2 ul Blut):
• bei Entlassung vor 2. LT vorher + Zweitscreening (MKP)
• bei Verlegung/Transfusion
g g
vorher
• bei FG Zweitscreening nach 2 Wochen
• bei Zweifel der Durchführung Wiederholung
• (Cave: andere Länder andere Sitten)
1 für Biotinidase
1 für Galaktosämie
1 für Tandemmassenspektrometrie (AA, FAOD, OA)
1 für TSH (Schilddrüse)
1 für 17-OH-Progesteron (AGS)
1 für Cystische Fibrose
3
Gescreente Erkrankungen (n = 32)
• Endokrinopathien (2):
– Hypothyreose, Adrenogenitales Syndrom (AGS)
• Stoffwechselstörungen (29):
– Phenylketonurie, Galaktosämie, Biotinidase-Mangel
Nicht gescreente Erkrankungen
• Mitochondriopathien
• Peroxisomale Störungen
• Lysosomale Speichererkrankungen
– Fettsäure-Oxidationsstö. (10), Aminoazidopathien (7), Organoazidurien (9)
• Sonstige (1):
• Sonstige (z.B. Cofaktoren, Vitamine, Transporter, …)
– Cystische Fibrose
Neugeborenen Screening Österreich Newsletter, 2008
Regionale Versorgungsstrukturen
Was passiert bei positivem NGS-Befund?
• Information eines Zentrums durch das Screening-Labor
• Vorstellung in einem (Stoffwechsel)-Zentrum
• Klinische Untersuchung und erneute Blutabnahmen (Abklärung)
• Therapie
Zusammenfassung:
Herausforderungen des Neugeborenen-Screenings
• Was bedeutet der auffällige Befund?
– Krankheit oder Risikofaktor? Prognose? Behandlung möglich?
– Manifestationsalter (möglicherweise erst im Erwachsenenalter)?
• Falsch positive / negative Befunde?
• Mögliche Varianten ohne klinische Relevanz
– Non-diseases / attenuierte Krankheitsformen
Bei Auftreten von Symptomen auch bei
negativem
g
Screening
g unabhängig
g g vom Alter
unbedingt Wiederholung des Screenings!
• Wünsche / Bedürfnisse von Betroffenen / Eltern
• ….
4
Schädigungsmechanismen
Toxizität
Therapiestrategien / -möglichkeiten bei
angeborenen Stoffwechselstörungen
Normal:
A
Substratmangel
B
C
Stoffwechseldefekt:
BB
BB
B
A
Imbalance
C
B´
B´ B´
B´
Speicherung
sekundäre Pathomechanismen
Energiemangel
andere
Schädigungsmechanismen
Therapiestrategien
Substratebene
z.B.
Reduktion
Toxizität
Phenylketonurie, Organazidämien
Supplementierung
Substratmangel
Kreatinsynthesestörungen
Substratinhibition
Imbalance
Neurotransmitter / Aminosäuren bei PKU
Speicherung
Lysosomale Speichererkrankungen
sek. Pathomech.
Gangliosidbldg. bei MPS und inf. X-ALD
Energiemangel
„Mitochondriopathien“
Enzym-Ebene
Chaperons
Gen-Ebene
Gen-Ersatz
Organ-Ersatz
andere
Therapiestrategien
Substratebene Reduktion
Procedere in der akuten metabolischen Krise
PKU, Organazidämien
Supplementierung
Kofaktoren (Vit B6, Biotin), Kreatin
Substratinhibition
Miglustat (bei Tyrosinämie, Gaucher, NPC)
Enzym-Ebene Enzymersatztherapie
Gen-Ebene
Enzymersatztherapie
Gaucher, Fabry, Pompe, MPS I, II, VI
Chaperons
Sapropterin bei PKU
Gen-Ersatz
TX: MPS, ALD, MLD, Krabbe
Organ-Ersatz
Harnstoffzyklusdefekte, Organazidämien
– Ersatz von Oligodendrozyten
Diagnose
Therapie
selektives Screening
initial unspezifisch
erste Diagnose
gezielt
5
Stufentherapie
Wohlbefinden
normale Diät
Ammoniak
Laktat
unklare Situation
drohende
Entgleisung
Notfallplan
pH
manifeste Entgleisung
oder
enterale Therapie
nicht möglich
ad Klinik
Glukose
Ketonkörper
parenterale
Therapie
Ziele der Therapie der akuten Krise
auslösendes Agens entfernen
Anabolismus forcieren
supportive Maßnahmen
Anabolismus forcieren
Auslösendes Agens entfernen
Proteinkarenz für maximal 12 - 24 Std
Std.
forcierte Diurese (150 - 180 ml/kgKG/d)
Detoxifikation der akkumulierten Metabolite
Aufbau der Eiweißzufuhr
Proteinkarenz für maximal 12 - 24 Std
Std.,
dann unbedingt Proteingabe beginnen
Energiequotient (100 - 120 kcal/kg KG/d)
6
Supportive Maßnahmen
z.B.
Metabolisch kranke Kinder
Insulin
L-Carnitin
Alt
Altersentsprechende
t
h d Ernährung
E äh
Vitamine
Spurenelemente
Antibiotika
ist Teil der Therapie!
Intensivmedizinisches Monitoring!
Therapie
Therapie der Phenylketonurie:
Stillen / Ernährung bei Kindern mit angeborenen
• phenylalanin-definierte Ernährung
• Supplementierung von Vitaminen,
Aminosäuren (insbesondere Tyrosin),
Mineralstoffen und Spurenelementen
Stoffwechselstörungen
• Ziel (Phenylalanin-Konzentrationen):
• 1. - 10. LJ:
0,7 - 4 (6) mg/dl
• 11. - 16. LJ:
0,7 - 15 mg/dl
• ab 16. LJ:
< 20 mg/dl
Eiweiß- bzw. Phe- und Fettgehalt in Säuglingsnahrungen
Empfohlene Nährstoff-Zusammensetzung
für Säuglingsanfangsnahrungen:
% der Energie g/100 ml***
Eiweiß
y
Kohlenhydrate
Fett
8 - (10)* - 12
1,3 - 2,1
45 ((< 50)**
)
5 - 10
45 (< 55)
3,1 - 4,6
Energie
*
**
***
MM
1,0
7,0
,
3,5
65 - 75 kcal
Mindestwerte für den Proteingehalt für Säuglingsanfangsnahrungen auf Basis
nicht modifizierter Kuhmilchproteine, Sojaproteinisolate oder Proteinteilhydrolysate,
EU: andere KH außer Laktose erlaubt, Stärke < 30 % der KH, Saccharose < 20%,
gemäß EU-Richtlinie
(pro 100 ml angerührte Nahrung)
Produkt
Eiweiß (g)
Phe (mg)
Fett (g)
kcal
Beba Frühgeborenennahrung
2,3
89
4,2
81
Beba HA Start Pre
1,5
55
3,4
67
Beba HA 1
1,6
58
3,6
70
Beba HA 2
1,8
66
3,5
72
Beba Start Pre
1,2
46
3,6
67
Beba 1
1,4
53
3,5
70
Beba 2
1,8
80
3,5
Prematil und Prematil HA
24
2,4
100
44
4,4
80
PreAptamil
1,4
54
3,6
67
PreAptamil HA
72
1,6
68
3,6
67
Aptamil 1
1,5
56
3,6
72
Aptamil HA 1
1,6
75
3,7
70
Aptamil 2
1,8
73
3,5
75
Aptamil HA 2
1,8
80
3,6
74
SOM 1
1,8
93
3,6
66
Milumil HA Pre
1,6
92
3,5
67
Milumil 1
1,6
89
3,6
74
Milumil 2
1,9
92
3,4
77
MM
Phe
35-45
7
Imbalance, z.B. Phenylketonurie (PKU)
Phe ↑↑↑ →
gleicher Transporter an der BHS
← LNAA ↓↓↓
Substratinhibition z.B. NTBC bei Tyrosinämie Typ I
NTBC
Therapie:
Phe (↓)
(= Diät)
und
↑ LNAA
(= Supplement)
(LNAA = large neutral amino acids = Valin, Leucin, Isoleucin)
Gen-Ersatz
Stammzelltransplantation aus Knochenmark oder Nabelschnurblut,
z.B. bei Mukopolysaccharidosen, X-Adrenoleukodystrophie,
Metachromatischer Leukodystrophie, Morbus Krabbe
NEJM 2005; 352: 2069-2081
Gen-Ersatz
Stammzelltransplantation aus Knochenmark oder Nabelschnurblut,
z.B. bei Mukopolysaccharidosen, X-Adrenoleukodystrophie,
Metachromatischer Leukodystrophie, Morbus Krabbe
Immernoch problematisch!
Zeitpunkt der Transplantation
Spenderauswahl / -suche
Konditionierung
Abstoßung
Wirksamkeit
u.a.
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
8