Fachinformation

Fachinformation
Gadovist® 1,0 mmol/ml
Injektionslösung
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Gadovist®
1,0 mmol/ml Injektionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE
ZUSAMMENSETZUNG
1 ml Injektionslösung enthält 604,72 mg Gadobutrol (entsprechend 1,0 mmol Gadobutrol bzw. 157,25 mg Gadolinium).
1 Durchstechflasche mit 2 ml
1209,44 mg Gadobutrol.
1 Durchstechflasche mit 7,5 ml
4535,4 mg Gadobutrol.
1 Durchstechflasche mit 15 ml
9070,8 mg Gadobutrol.
1 Durchstechflasche mit 30 ml
18141,6 mg Gadobutrol.
enthält
enthält
enthält
enthält
1 Flasche mit 65 ml enthält 39306,8 mg Gadobutrol.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
1 ml enthält 0,00056 mmol (entsprechend
0,013 mg) Natrium (siehe Abschnitt 4.4).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung
Klare, farblose bis schwach gelbliche Flüssigkeit.
Physikochemische Eigenschaften:
Osmolalität bei 37 °C: 1603 mOsm/kg H2O
Viskosität bei 37 °C: 4,96 mPas
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Dieses Arzneimittel ist ein Diagnostikum.
Gadovist ist indiziert für Erwachsene und
Kinder jeden Alters (inklusive reifer Neugeborener) zur:
• Kontrastverstärkung bei der kranialen
und spinalen Magnetresonanztomographie (MRT).
• Kontrastverstärkten MRT der Leber oder
Nieren bei Patienten mit nachgewiesenen fokalen Läsionen oder bei dringendem Verdacht auf solche, um diese als
benigne oder maligne zu klassifizieren.
• Kontrastverstärkung bei der Magnetresonanzangiographie (CE-MRA).
Gadovist kann auch für bildgebende MRUntersuchungen pathologischer Strukturen
im gesamten Körper eingesetzt werden.
Es erleichtert die Visualisierung abnormaler
Strukturen oder Läsionen und ermöglicht die
Differenzierung zwischen gesundem und
pathologischem Gewebe.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Mai 2016 DE/23
Gadovist sollte nur von medizinischem
Fachpersonal angewendet werden, das
auf dem Gebiet der klinischen MRTPraxis erfahren ist.
Art der Anwendung
Dieses Arzneimittel ist nur zur intravenösen
Anwendung.
Die benötigte Dosis wird intravenös als
Bolusinjektion appliziert. Unmittelbar danach
kann die kontrastverstärkte MRT beginnen
(kurze Zeit nach der Injektion, je nach ver002919-19973
wendeter Pulssequenz und Untersuchungsprotokoll).
Optimale Signalverstärkung wird während
des arteriellen First-pass bei der CE-MRA
und innerhalb eines Zeitraums von ca. 15 Minuten nach Injektion von Gadovist bei ZNSAnwendungen beobachtet (abhängig von
der Art der Läsion/Gewebeart).
T1-gewichtete Aufnahmesequenzen sind besonders geeignet für die kontrastverstärkten
Untersuchungen.
Intravasale Kontrastmittelgaben sind möglichst am liegenden Patienten vorzunehmen.
Nach Applikationsende sollte der Patient
noch mindestens über eine halbe Stunde
beobachtet werden, weil die Mehrzahl der
Nebenwirkungen erfahrungsgemäß innerhalb dieser Zeit auftritt (siehe Abschnitt 4.4).
Hinweise für die Anwendung:
Dieses Produkt ist nur für die einmalige
Anwendung bestimmt.
Dieses Arzneimittel muss vor der Anwendung visuell überprüft werden.
Bei starker Verfärbung, Vorhandensein
von Partikeln oder defektem Behältnis darf
Gadovist nicht angewendet werden. Das
in einem Untersuchungsvorgang nicht verbrauchte Kontrastmittel ist zu verwerfen.
Gadovist darf erst unmittelbar vor der Anwendung aus der Durchstechflasche in die
Spritze aufgezogen werden.
Der Gummistopfen darf nur einmal durchstochen werden.
Soll das Arzneimittel mit einem automatischen Applikationssystem gegeben werden, muss die Eignung für die beabsichtigte
Anwendung vom Medizinproduktehersteller
belegt sein. Jegliche zusätzliche Anwendungshinweise der Medizinproduktehersteller sind unbedingt zu beachten.
Dosierung
Erwachsene
ZNS-Anwendungen
Die empfohlene Dosis beim Erwachsenen
beträgt 0,1 mmol pro Kilogramm Körpergewicht (mmol/kg KG). Das entspricht 0,1 ml/
kg KG der 1,0-M-Lösung.
Besteht trotz unauffälligem MRT-Befund ein
starker klinischer Verdacht auf eine Läsion
oder könnten genauere Informationen Auswirkungen auf die Therapie des Patienten
besitzen, so kann innerhalb von 30 Minuten
nach der ersten Injektion eine zweite Injektion von bis zu 0,2 ml/kg KG verabreicht
werden.
MRT des gesamten Körpers (mit Ausnahme
der MRA)
Die Gabe von 0,1 ml Gadovist pro kg Körpergewicht ist im Allgemeinen zur Abklärung
klinischer Fragen ausreichend.
Kontrastverstärkte Magnetresonanzangiographie (CE-MRA)
Darstellung von einem Bildfeld (FOV): 7,5 ml
bei einem Körpergewicht unter 75 kg; 10 ml
bei einem Körpergewicht von 75 kg oder
darüber (entspricht 0,1 – 0,15 mmol/kg KG).
Darstellung von mehr als einem Bildfeld
(FOV): 15 ml bei einem Körpergewicht
unter 75 kg; 20 ml bei einem Körpergewicht von 75 kg oder darüber (entspricht
0,2 – 0,3 mmol/kg KG).
Besondere Patientengruppen
Eingeschränkte Nierenfunktion
Gadovist sollte bei Patienten mit schwerer
Einschränkung der Nierenfunktion (GFR
< 30 ml/min/1,73 m2) und bei Patienten in
der perioperativen Phase einer Lebertransplantation nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden und nur,
wenn die diagnostische Information notwendig ist und mit einer MRT ohne Kontrastmittelverstärkung nicht erhoben werden
kann (siehe Abschnitt 4.4). Falls die Anwendung von Gadovist notwendig ist, sollte die
Dosis 0,1 mmol/kg Körpergewicht nicht
übersteigen. Während eines Scans sollte
nicht mehr als eine Dosis angewendet werden. Da keine Informationen zur wiederholten Anwendung vorliegen, sollte die Injektion
von Gadovist nicht wiederholt werden, es sei
denn, der Abstand zwischen den Injektionen
beträgt mindestens 7 Tage.
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern jeden Alters (inklusive reifer
Neugeborener) ist die empfohlene Dosis
0,1 mmol Gadobutrol pro kg Körpergewicht (entsprechend 0,1 ml Gadovist pro
kg Körpergewicht) für alle Indikationen (siehe Abschnitt 4.1).
Neugeborene bis zu einem Alter von
4 Wochen und Säuglinge bis zum Alter
von 1 Jahr
Wegen der unreifen Nierenfunktion bei Neugeborenen bis zu einem Alter von 4 Wochen und bei Säuglingen bis zum Alter von
1 Jahr sollte Gadovist bei diesen Patienten
nur nach sorgfältiger Abwägung in einer
Dosis von höchstens 0,1 mmol/kg Körpergewicht angewendet werden. Während
eines Scans sollte nicht mehr als eine Dosis
angewendet werden. Da keine Informationen zur wiederholten Anwendung vorliegen,
sollte die Injektion von Gadovist nicht wiederholt werden, es sei denn, der Abstand
zwischen den Injektionen beträgt mindestens 7 Tage.
Ältere Patienten (65 Jahre und älter)
Es wird keine Dosisanpassung für notwendig gehalten. Bei älteren Patienten ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten
sonstigen Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Bei der Injektion von Gadovist in Venen mit
kleinem Lumen kann es zu unerwünschten
Reaktionen wie Rötung und Schwellung
kommen.
Die allgemein gültigen Sicherheitsvorkehrungen für die Magnetresonanztomographie, insbesondere der Ausschluss ferromagnetischer Materialien, gelten auch für
die Anwendung von Gadovist.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Wie auch bei anderen intravenösen Kontrastmitteln können im Zusammenhang mit
Gadovist anaphylaktoide/Überempfindlichkeits- oder andere idiosynkratische Reaktionen auftreten, die charakterisiert sind durch
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Gadovist® 1,0 mmol/ml
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kardiovaskuläre, respiratorische oder kutane
Manifestationen bis hin zu schweren Reaktionen, einschließlich Schock. Im Allgemeinen sind Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen gefährdeter für schwerwiegende oder sogar tödliche Folgen schwerer
Überempfindlichkeitsreaktionen.
Das Risiko von Überempfindlichkeitsreaktionen kann höher sein bei:
– vorherigen Reaktionen auf Kontrastmittel
– bekanntem Asthma bronchiale
– allergischer Prädisposition
Bei Patienten mit allergischer Disposition
muss die Entscheidung für die Anwendung
von Gadovist nach besonders sorgfältiger
Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses
erfolgen.
Die meisten dieser Reaktionen treten innerhalb einer halben Stunde nach der Anwendung von Gadovist auf. Daher wird nach der
Untersuchung mit Gadovist eine Überwachung des Patienten empfohlen.
Um bei Überempfindlichkeitsreaktionen im
Notfall unverzüglich reagieren zu können,
sollen entsprechende Arzneimittel und Instrumente für die Notfalltherapie bereitgestellt sein (siehe Abschnitt 4.2).
Verzögerte Reaktionen (nach Stunden bis zu
mehreren Tagen) wurden selten beobachtet
(siehe Abschnitt 4.8).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Es wird empfohlen, vor der Anwendung
von Gadovist bei allen Patienten das
Vorliegen einer Nierenfunktionsstörung
durch Labortests abzuklären.
In Zusammenhang mit der Anwendung
einiger Gadolinium-haltiger Kontrastmittel
wurde bei Patienten mit akuter oder chronischer schwerer Niereninsuffizienz (GFR
< 30 ml/min/1,73 m2) über eine nephrogene
systemische Fibrose (NSF) berichtet. Ein
besonderes Risiko besteht bei Patienten,
die sich einer Lebertransplantation unterziehen, da die Inzidenz eines akuten Nierenversagens in dieser Gruppe hoch ist.
Da die Möglichkeit besteht, dass mit
Gadovist eine NSF auftritt, sollte es daher
bei Patienten mit schwerer Einschränkung
der Nierenfunktion und bei Patienten in der
perioperativen Phase einer Lebertransplantation nur nach sorgfältiger Nutzen-RisikoAbwägung angewendet werden und nur,
wenn die diagnostische Information notwendig ist und mit einer MRT ohne Kontrastmittelverstärkung nicht erhoben werden kann.
Eine Hämodialyse kurz nach der Anwendung von Gadovist kann nützlich sein, um
Gadovist aus dem Körper zu entfernen. Es
gibt keine Hinweise dafür, dass die Einleitung einer Hämodialyse zur Prävention oder
Behandlung einer NSF bei nicht bereits
dialysierten Patienten geeignet ist.
Neugeborene und Säuglinge
Wegen der unreifen Nierenfunktion bei Neugeborenen bis zum Alter von 4 Wochen und
bei Säuglingen bis zu einem Alter von 1 Jahr
sollte Gadovist bei diesen Patienten nur nach
sorgfältiger Abwägung angewendet werden.
Ältere Patienten
Da die renale Clearance von Gadobutrol bei
älteren Patienten beeinträchtigt sein kann, ist
2
es besonders wichtig, Patienten ab 65 Jahren bezüglich einer Nierenfunktionsstörung
zu überprüfen.
Zerebrale Krampfanfälle
Wie auch bei anderen gadoliniumhaltigen
Kontrastmitteln ist bei Patienten mit herabgesetzter Krampfschwelle besonders vorsichtig vorzugehen.
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält weniger als
1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis (berechnet auf Grundlage der durchschnittlichen
Dosis für eine 70 kg schwere Person), d. h.
es ist im Wesentlichen „natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen
Arzneimitteln und sonstige
Wechselwirkungen
Es wurden keine Wechselwirkungsstudien
durchgeführt.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und
Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten aus der Anwendung
von Gadobutrol bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben bei wiederholten hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Gadovist sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei
denn, dass eine Anwendung von Gadobutrol
aufgrund des klinischen Zustands der Frau
erforderlich ist.
Stillzeit
Gadolinium-haltige Kontrastmittel werden in
sehr geringen Mengen in die Muttermilch
ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.3). In klinischen Dosen sind wegen der geringen in
die Milch ausgeschiedenen Menge und der
schwachen Resorption aus dem Darmtrakt
keine Auswirkungen auf den Säugling zu
erwarten. Ob das Stillen fortgesetzt oder
nach der Verabreichung von Gadovist für
24 Stunden unterbrochen wird, sollten der
Arzt und die stillende Mutter entscheiden.
Fertilität
Tierexperimentelle Studien weisen nicht auf
eine Beeinträchtigung der Fertilität hin.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen
Nicht zutreffend.
4.8 Nebenwirkungen
Das Sicherheitsprofil von Gadovist basiert
insgesamt auf Daten aus klinischen Studien
mit mehr als 6.300 Patienten und auf Daten
nach Markteinführung.
Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (≥ 0,5 %) bei Patienten nach Anwendung von Gadovist sind Kopfschmerzen,
Übelkeit und Schwindel.
Zu den schwerwiegendsten Nebenwirkungen gehören Herz-Kreislauf-Stillstand und
schwere anaphylaktoide Reaktionen (einschließlich Atemstillstand und anaphylaktoider Schock).
Verzögert auftretende anaphylaktoide Reaktionen (nach Stunden bis zu mehreren Ta-
gen) wurden selten beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).
Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis mittelschwer.
Die im Zusammenhang mit der Anwendung
von Gadovist beobachteten Nebenwirkungen werden in der folgenden Tabelle nach
Systemorganklassen (MedDRA) geordnet
dargestellt. Dazu wurde ein geeigneter
MedDRA-Begriff verwendet, um eine bestimmte Reaktion sowie deren Synonyme
und Begleiterscheinungen zu beschreiben.
Nebenwirkungen aus klinischen Studien
werden ihrer Häufigkeit entsprechend geordnet.
Häufigkeitsgruppen werden folgendermaßen definiert: häufig; ≥ 1/100 bis < 1/10;
gelegentlich: ≥ 1/1.000 bis < 1/100; selten:
≥ 1/10.000 bis < 1/1.000. Bei Nebenwirkungen, die ausschließlich aus Daten nach
Markteinführung stammen, kann die Häufigkeit nicht abgeschätzt werden und sind deshalb unter „nicht bekannt“ aufgeführt.
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden
die Nebenwirkungen nach abnehmendem
Schweregrad angegeben.
Siehe Tabelle 1 auf Seite 3
Bei Patienten mit allergischer Disposition
kommt es häufiger als bei anderen zu Überempfindlichkeitsreaktionen.
Es wurde über Einzelfälle einer nephrogenen systemischen Fibrose (NSF) in Verbindung mit Gadovist berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Es wurden Schwankungen der Nierenfunktionsparameter einschließlich eines Anstiegs
des Serumkreatinins nach Anwendung von
Gadovist beobachtet.
Kinder und Jugendliche
Basierend auf zwei Phase I/III-Einzeldosisstudien mit 138 Patienten im Alter von
2 – 17 Jahren und 44 Patienten im Alter von
0 – 2 Jahren (siehe Abschnitt 5.1) stimmen
Häufigkeit, Art und Schwere von Nebenwirkungen bei Kindern jeden Alters (inklusive
reifer Neugeborener) mit dem Nebenwirkungsprofil, das für Erwachsene bekannt ist,
überein. Dies wurde in einer Phase IV-Studie mit mehr als 1.100 pädiatrischen Patienten und aus Beobachtungen der GadovistAnwendung nach Markteinführung bestätigt.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer
Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige
von Gesundheitsberufen sind aufgefordert,
jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de
anzuzeigen.
002919-19973
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Gadovist® 1,0 mmol/ml
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Tabelle 1: Nebenwirkungen aus klinischen Studien oder aus Daten nach Markteinführung bei mit Gadovist behandelten Patienten
Häufigkeit
Systemorganklasse
Häufig
Erkrankungen des Immunsystems
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich
Kopfschmerz
Nicht bekannt
Schwindel, Dysgeusie, Parästhesie Bewusstseinsverlust*,
Konvulsion, Parosmie
Herzerkrankungen
Tachykardie, Palpitation
Erkrankungen der Atemwege,
des Brustraums und
Mediastinums
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Selten
Überempfindlichkeit/Anaphylaktoide Reaktion* # (z. B. Anaphylaktoider Schock§*, Kreislaufkollaps§*,
Atemstillstand§*, Lungenödem§*,
Bronchospasmus§, Zyanose§, oropharyngeale Schwellung§*, Larynxödem§, Hypotonie*, Blutdruckanstieg§, Thoraxschmerzen§, Urtikaria,
Gesichtsödem, Angioödem§, Konjunktivitis§, Augenlidödem, Flushing,
Hyperhidrose§, Husten§, Niesen§,
Brennen der Haut und der
Schleimhäute§, Blässe§)
Herz-Kreislauf-Stillstand*
Dyspnoe*
Übelkeit
Erbrechen
Erkrankungen der Haut und
des Unterhautzellgewebes
Erythem, Pruritus (einschließlich
generalisierter Pruritus), Ausschlag
(einschließlich generalisierter, makulärer, papulöser, juckender Ausschlag)
Allgemeine Erkrankungen
und Beschwerden am
Verabreichungsort
Reaktion an der Injektionsstelle0,
Hitzegefühl
Mundtrockenheit
Nephrogene systemische Fibrose (NSF)
Unwohlsein, Kältegefühl
* Es gibt Berichte mit lebensbedrohlichem und/oder tödlichem Ausgang zu dieser Nebenwirkung.
# Außer Urtikaria wurde keine der unter Überempfindlichkeit/anaphylaktoide Reaktionen gelisteten Einzelsymptome in klinischen Studien häufiger
als „selten“ berichtet.
§ Daten zu Überempfindlichkeit/anaphylaktoide Reaktionen nach Markteinführung identifiziert (Häufigkeit nicht bekannt)
0 Reaktionen an der Injektionsstelle (verschiedenartige) beinhalten die folgenden Begriffe: Extravasation an der Injektionsstelle, Brennen an der
Injektionsstelle, Kältegefühl an der Injektionsstelle, Wärmegefühl an der Injektionsstelle, Erythem oder Ausschlag an der Injektionsstelle,
Schmerzen an der Injektionsstelle, Hämatom an der Injektionsstelle
4.9 Überdosierung
Die höchste am Menschen getestete tägliche Einzeldosis betrug 1,5 mmol Gadobutrol/kg Körpergewicht.
Während der klinischen Anwendung sind
bisher keine Anzeichen einer Vergiftung als
Folge einer Überdosis berichtet worden.
Im Falle einer versehentlichen Überdosierung werden als Vorsichtsmaßnahme ein
Monitoring der Herzfunktion (einschließlich
EKG) sowie eine Kontrolle der Nierenfunktion empfohlen.
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Im Falle einer Überdosierung bei Patienten
mit Niereninsuffizienz kann Gadovist durch
Hämodialyse entfernt werden. Nach 3 Dialyse-Sitzungen sind etwa 98 % der Substanz
aus dem Körper eliminiert. Es gibt jedoch
keine Hinweise dafür, dass eine Hämodialyse zur Prävention einer nephrogenen systemischen Fibrose (NSF) geeignet ist.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Paramagnetische Kontrastmittel,
ATC-Code: V08C A09
002919-19973
Wirkmechanismus
Die kontrastgebende Wirkung beruht auf
Gadobutrol, einem nichtionischen Komplex
aus Gadolinium(III) und dem makrozyklischen Liganden Dihydroxy-hydroxymethylpropyl-tetraazacyclododecantriessigsäure
(Butrol).
Pharmakodynamische Wirkungen
Gadobutrol führt bei den klinisch empfohlenen Dosierungen zu einer Verkürzung der
Relaxationszeiten von Protonen des Gewebewassers. Bei 0,47 T (20 MHz), pH 7 und
40 °C beträgt die in Plasma gemessene
paramagnetische Wirksamkeit (Relaxivität) –
ermittelt aus der Beeinflussung der SpinGitter-Relaxationszeit (T1) in wässriger Lösung etwa 5,6 l mmol-1s-1 und die SpinSpin Relaxationszeit (T2) liegt bei rund
6,5 l mmol-1s-1. Die paramagnetische Wirksamkeit (Relaxivität) zeigt nur eine geringe
Abhängigkeit von der Stärke des Magnetfeldes im Bereich von 0,47 bis 2,0 Tesla.
Bei hohen lokalen Gewebekonzentrationen
von Gadobutrol führt der T2-Effekt zu einer
Abnahme der Signalintensität.
Klinische Wirksamkeit
In einer entscheidenden Leberstudie der
Phase III betrug die Sensitivität bei der An-
wendung von Gadovist im Durchschnitt
79 % bei kombinierter Prä- und Postkontrast-MRT. Die Spezifität für die Detektion
und die Klassifizierung von Leberläsionen
mit Verdacht auf Malignität betrug 81 %
(patientenbasierte Analyse).
In einer entscheidenden Nierenstudie der
Phase III betrug die Sensitivität für die Klassifizierung maligner und benigner Nierenläsionen im Durchschnitt 91 % (patientenbasierte Analyse) und 85 % (läsionsbasierte
Analyse). Die Spezifität betrug im Durchschnitt 52 % bei patientenbasierter Analyse
und 82 % bei läsionsbasierter Analyse.
Bei Anwendung von Gadovist betrug der
Anstieg der Sensitivität von Präkontrast- hin
zu kombinierter Prä- und Postkontrast-MRT
33 % in der Leberstudie (patientenbasierte
Analyse) und 18 % in der Nierenstudie
(patientenbasierte sowie läsionsbasierte
Analyse). Der Anstieg der Spezifität von
Präkontrast- hin zu kombinierter Prä- und
Postkontrast-MRT betrug in der Leberstudie
9 % (patientenbasierte Analyse), während in
der Nierenstudie kein Anstieg der Spezifität
beobachtet wurde (patientenbasierte als
auch läsionsbasierte Analyse).
Alle Ergebnisse sind Durchschnittswerte
aus Studien mit verblindeten Beurteilern.
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In einer intra-individuellen, crossover Vergleichsstudie mit 132 Patienten wurde
Gadovist mit Gadoterat-Meglumin (beide
bei 0,1 mmol/kg) in der Visualisierung der
zerebralen neoplastischen Läsionen verglichen.
Der primäre Endpunkt war die allgemeine
Präferenz für Gadovist oder Gadoterat-Meglumin durch den Median der verblindeten
Beurteiler. Die Überlegenheit von Gadovist
wurde durch einen p-Wert von 0,0004 demonstriert. Im Einzelnen wurde eine Präferenz von Gadovist bei 42 Patienten (32 %)
im Vergleich zur Gesamtpräferenz für Gadoterat-Meglumin bei 16 Patienten (12 %) gezeigt. Bei 74 Patienten (56 %) war keine
Präferenz für das ein oder andere Kontrastmittel gegeben.
Für die sekundären Variablen war das Läsion zu Gehirn-Verhältnis statistisch signifikant höher bei Gadovist (p < 0,0003). Die
prozentuale Verstärkung war mit Gadovist
(p < 0,0003) im Vergleich zu Gadoterat-Meglumin mit einem statistisch signifikanten
Unterschied für den verblindeten Beurteiler
höher.
Bei Gadovist (129) wurde ein höherer Mittelwert beim Kontrast-Rausch-Verhältnis im
Vergleich zu Gadoterat-Meglumin (98) gezeigt. Der Unterschied war statistisch nicht
signifikant.
Kinder und Jugendliche
Zwei Phase I/III-Einzeldosisstudien wurden
an 138 pädiatrischen Patienten in den Indikationen CE-MRT des ZNS, der Leber und
Nieren oder für CE-MRA und an 44 Patienten im Alter von 0 – 2 Jahren (inklusive reifer
Neugeborener) bei routinemäßigen CE-MRTs
jeglicher Körperregionen durchgeführt. Die
diagnostische Wirksamkeit und ein Anstieg
der diagnostischen Zuverlässigkeit wurden
für alle Parameter demonstriert, die in den
Studien ausgewertet wurden und es gab
keinen Unterschied in den verschiedenen
Altersgruppen der Kinder und Jugendlichen
und im Vergleich zu Erwachsenen. Die Studienergebnisse zeigten eine sehr gute Verträglichkeit von Gadovist, mit dem gleichen
Sicherheitsprofil von Gadobutrol wie bei Erwachsenen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Verteilung
Nach intravenöser Injektion wird Gadobutrol
rasch im Extrazellulärraum verteilt. Die Substanz weist keine nennenswerte Bindung an
Plasmaproteine auf. Die beim Menschen
gemessene Pharmakokinetik war proportional zur verabreichten Dosis. Bei einer Dosis
von bis zu 0,4 mmol Gadobutrol pro kg
Körpergewicht sank der Plasmaspiegel auf
biphasische Weise. Bei einer Dosis von
0,1 mmol Gadobutrol pro kg Körpergewicht
betrug die Konzentration von Gadobutrol im
Plasma 2 Minuten nach Injektion durchschnittlich 0,59 mmol/l und nach 60 Minuten
0,3 mmol/l.
Biotransformation
Weder im Plasma noch im Urin konnten
Metaboliten nachgewiesen werden.
Elimination
Innerhalb der ersten 2 Stunden wurden
mehr als 50 % und innerhalb von 12 Stunden mehr als 90 % der verabreichten Dosis
4
über den Urin mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 1,8 Stunden (1,3 bis
2,1 Stunden), entsprechend der renalen
Ausscheidungsrate ausgeschieden. Innerhalb von 72 Stunden nach Injektion betrug
die Ausscheidung im Urin durchschnittlich
100,3 ± 2,6 % der verabreichten Dosis von
0,1 mmol Gadobutrol pro kg Körpergewicht.
Die renale Clearance von Gadobutrol beträgt bei Gesunden 1,1 bis 1,7 ml min-1 kg-1
und ist vergleichbar mit der renalen Clearance von Inulin, was darauf hinweist, dass
Gadobutrol vorwiegend durch glomeruläre
Filtration ausgeschieden wird. Weniger als
0,1 % der verabreichten Dosis wurde über
die Faeces ausgeschieden.
Charakteristika für spezielle Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Gadobutrol bei
Kindern und Jugendlichen < 18 Jahren und
bei Erwachsenen ist ähnlich (siehe Abschnitt 4.2).
Zwei Phase I/III-Einzeldosisstudien wurden an
pädiatrischen Patienten < 18 Jahren durchgeführt. Die Pharmakokinetik wurde von
130 pädiatrischen Patienten im Alter von
2 – < 18 Jahren und von 43 pädiatrischen
Patienten < 2 Jahren (inklusive reifer Neugeborener) ausgewertet.
Es wurde gezeigt, dass das Pharmakokinetik(PK)-Profil von Gadobutrol bei Kindern
jeden Alters ähnlich dem bei Erwachsenen
ist. Dies ist ersichtlich durch ähnliche Werte
für die Fläche unter der Kurve (AUC), auf
das Körpergewicht normalisierte PlasmaClearance (CLtot) und Verteilungsvolumen
(Vss), sowie Eliminationshalbwertszeit und
Ausscheidungsrate. Ungefähr 99 % (Medianwert) der Dosis wurde innerhalb von 6 Stunden im Urin wiedergefunden (diese Information wurde aus der Altersgruppe von 2 bis
< 18 Jahren abgeleitet).
Ältere Patienten (65 Jahre und älter)
Aufgrund physiologischer Veränderungen
der Nierenfunktion im Alter war die systemische Exposition bei älteren gesunden Probanden (im Alter von 65 Jahren und älter)
um etwa 33 % (Männer) und 54 % (Frauen)
und terminale Halbwertszeit um etwa 33 %
(Männer) und 58 % (Frauen) erhöht. Die
Plasma-Clearance ist entsprechend um etwa 25 % (Männer) und 35 % (Frauen) reduziert. Die renale Ausscheidung der verabreichten Dosis erfolgte bei allen Probanden
vollständig nach 24 Stunden, und es gab
keinen Unterschied zwischen älteren Patienten und nicht-älteren gesunden Probanden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Serum-Halbwertszeit von Gadobutrol ist
bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion aufgrund der reduzierten glomerulären Filtrationsrate verlängert. Die mittlere
terminale Halbwertszeit war 5,8 Stunden
bei mäßig eingeschränkten Patienten
(80 > CLCR > 30 ml/min) verlängert und bei
stark eingeschränkten, nicht dialysierten Patienten (CLCR < 30 ml/min) bis 17,6 Stunden
verlängert. Die mittlere Serum-Halbwertszeit
wurde auf 0,49 ml/min/kg bei leicht bis
mittelschwer eingeschränkten Patienten
(80 > CLCR > 30 ml/min) und auf 0,16 ml/
min/kg bei stark eingeschränkten, nicht dialysierten Patienten (CLCR < 30 ml/min) redu-
ziert. Bei Patienten mit leichter oder mäßiger
Niereninsuffizienz war eine vollständige Ausscheidung im Urin innerhalb von 72 Stunden
zu sehen. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion wurde etwa 80 %
der verabreichten Dosis im Urin innerhalb
von 5 Tagen wiedergefunden (siehe auch
Abschnitte 4.2 und 4.4).
Bei Dialysepatienten wurde Gadobutrol fast
vollständig aus dem Serum nach der dritten
Dialyse entfernt.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien
zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei
wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen
die präklinischen Daten keine besonderen
Gefahren für den Menschen erkennen.
In reproduktionstoxikologischen Studien
führte die wiederholte intravenöse Anwendung bei Dosen um das 8 – 16-fache (basierend auf der Körperoberfläche) oder um das
25 – 50-fache (basierend auf dem Körpergewicht) oberhalb der diagnostischen Dosis
im Menschen zu einer Verzögerung der
Embryonalentwicklung bei Ratten und Kaninchen und zu einem Anstieg der Embryonalletalität bei Ratten, Kaninchen und Affen.
Es ist nicht bekannt, ob diese Effekte auch
bei einmaliger Verabreichung auftreten können. Toxizitätsstudien mit einmaliger und
wiederholter Gabe an neonatalen und juvenilen Ratten ergaben keine Befunde, die auf
ein spezifisches Risiko für die Anwendung
bei Kindern jeden Alters inklusive reifer
Neugeborener und Säuglingen hinweisen.
Von radioaktiv markiertem Gadobutrol, das
säugenden Ratten intravenös verabreicht
wurde, gingen weniger als 0,1 % der verabreichten Dosis mit der Milch auf die Neugeborenen über.
Bei Ratten war die Absorption nach oraler
Anwendung sehr gering und belief sich auf
etwa 5 % bezogen auf den Anteil der im Urin
ausgeschiedenen Dosis.
In präklinischen kardiovaskulären sicherheitspharmakologischen Studien wurden
vorübergehende Erhöhungen des Blutdrucks und der myokardialen Kontraktilität
in Abhängigkeit der verabreichten Dosis
beobachtet. Diese Effekte wurden beim
Menschen nicht beobachtet.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Calcobutrol-Natrium
Trometamol
Salzsäure 1N
(zur Einstellung des pH-Wertes)
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht
mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen des
Behältnisses:
Die in einem Untersuchungsgang nicht verbrauchte Injektionslösung ist zu verwerfen.
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Gadovist® 1,0 mmol/ml
Injektionslösung
Die chemische, physikalische und mikrobiologische Stabilität während der Anwendung
konnte für einen Zeitraum von 24 Stunden
bei 20 – 25 °C nachgewiesen werden. Unter
mikrobiologischen Gesichtspunkten ist das
Produkt sofort zu verwenden. Wird es nicht
sofort verwendet, ist der Anwender für die
Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung
vor der Anwendung verantwortlich.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen
für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch
des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
9. DATUM DER ERTEILUNG DER
ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG
DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung:
24. Januar 2000
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 10. Januar 2011
10. STAND DER INFORMATION
Mai 2016
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
1 Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit einem
Stopfen (Chlorobutylelastomer) und einer
Bördelkappe aus Reinaluminium, innen und
außen lackiert, mit 2 ml, 7,5 ml, 15 ml oder
30 ml Injektionslösung.
1 Flasche (Typ-II-Glas) mit einem Stopfen
(Chlorobutylelastomer) und einer Bördelkappe aus Reinaluminium, innen und außen
lackiert, mit 65 ml Injektionslösung.
Packungsgrößen:
1 und 3 Durchstechflaschen mit 2 ml Injektionslösung
1 und 10 Durchstechflaschen mit 7,5, 15
oder 30 ml Injektionslösung
1 und 10 Flaschen mit 65 ml Injektionslösung
Klinikpackung:
3 Durchstechflaschen mit 2 ml Injektionslösung
10 Durchstechflaschen mit 7,5, 15 oder
30 ml Injektionslösung
10 Flaschen mit 65 ml Injektionslösung
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen
für die Beseitigung und sonstige
Hinweise zur Handhabung
In einem Untersuchungsgang nicht verbrauchtes Kontrastmittel ist zu verwerfen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen
Anforderungen zu beseitigen.
Das Abziehetikett zur Rückverfolgung auf
den Durchstechflaschen/Flaschen ist auf
die Patientenakte zu kleben, um eine genaue
Dokumentation des verwendeten Gadolinium-haltigen Kontrastmittels sicherzustellen. Die verwendete Dosis ist ebenfalls anzugeben. Falls elektronische Patientenakten
verwendet werden, sind die Arzneimittelbezeichnung, die Chargenbezeichnung und
die Dosis darin zu dokumentieren.
Mai 2016 DE/23
7. INHABER DER ZULASSUNG
Bayer Vital GmbH
D-51368 Leverkusen
Telefon: (0214) 30-5 13 48
Telefax: (0214) 30-5 16 03
E-Mail-Adresse:
[email protected]
8. ZULASSUNGSNUMMER
40252.00.00
002919-19973
Zentrale Anforderung an:
Rote Liste Service GmbH
Fachinfo-Service
Mainzer Landstraße 55
60329 Frankfurt
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