B-Vitamine - Gelbe Liste
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B-Vitamine Bedeutung für Gefäße, Nerven, Knochen und Energie Wissenschaftliche Belege Denken Sie auch an die Umwelt. Papier ist eine wertvolle Ressource. Diese und weitere Broschüren finden Sie auch unter www.pascoe.de. Alle Rechte, auch die des Nachdrucks, der Vervielfältigung, der fotomechanischen Wiedergabe und der Übersetzung vorbehalten. Wissenschaftliche Belege B-Vitamine Bedeutung für Gefäße, Nerven, Knochen und Energie 5. Auflage 2015 PASCOE pharmazeutische Präparate GmbH D-35383 Giessen Tel. 0641/7960-0 · Fax 0641/7960-109 [email protected] · www.pascoe.de 3 inhalt Vitamin-B-Mangel – Ursache für Therapieversagen? ................... 6 - 9 Risikofaktor Homocystein ............................................................. 10 - 33 Ursachen für erhöhte Homocystein-Spiegel .......................................................11 Vitamin-B-Mangel ......................................................................................12 - 13 Funktionelle Erkrankungen.........................................................................13 - 14 Alter und Geschlecht........................................................................................ 14 Genetisch bedingte Enzymdefekte .................................................................. 14 Homocystein ist gefäß- und neurotoxisch .................................................... 15 - 17 Homocystein ist ein unabhängiger Risikofaktor wichtiger Erkrankungen ............................................................................... 17 - 18 Homocystein erhöht das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen ............. 18 - 22 B-Vitamine können Schlaganfallrisiko reduzieren ........................................... 20 B-Vitamine können Restenoserate reduzieren ................................................ 21 B-Vitamine können Intima-Media-Dicke verringern.......................................... 21 B-Vitamine können Blutdruck und das Risiko für Makuladegeneration senken ..................................................................... 21 Homocystein ist ein Marker für Störungen im Gehirnstoffwechsel................... 22 Alzheimer und Demenz: B-Vitamine helfen das Erinnerungsvermögen zu verbessern ..................... 22 - 23 Depressionsbehandlung: B-Vitamine verbessern die Ansprechrate der Therapie .............................. 23 - 26 Osteoporose: Homocystein aktiviert Knochenabbau ................................. 26 - 27 Vitamine reduzieren das Sturz- und Frakturrisiko ..................................... 26 - 27 Wer sollte zum Homocystein-Screening?............................................................ 28 Wie wird Homocystein bestimmt?....................................................................... 29 Ab welcher Homocystein-Konzentration besteht Handlungsbedarf?......... 29 - 30 Behandlung erhöhter Homocystein-Spiegel................................................. 30 - 33 4 inhalt B-Vitamine für Energie- und Nervenstoffwechsel .................. 34 - 38 Geriatrie: Vitamin B1 und B12 für Kondition und Gedächtnis ............................. 34 B1-Mangel häufig bei Herzinsuffizienz................................................................. 35 Sportler haben einen erhöhten Vitamin-B-Bedarf ....................................... 35 - 36 Nervenerkrankungen und -schmerzen mit B-Vitaminen behandeln............ 37 - 38 Vitamin B12 und B1 bei Nervenschmerzen ................................................. 37 - 38 Therapieansätze bei Multipler Sklerose und chronischem Müdigkeitssyndrom mit B-Vitaminen ......................................... 38 Basisinformationen zu B-Vitaminen ............................................ Vitamin B1 (Thiamin)...................................................................................... Vitamin B6 (Pyridoxin) ................................................................................... Vitamin B9 (Folsäure) .................................................................................... Vitamin B12 (Cobalamin)................................................................................ 39 - 45 40 - 41 41 - 42 43 - 44 44 - 45 Häufig gestellte Fragen ................................................................ 46 - 48 Abkürzungs- und Akronymverzeichnis ............................................ 49 Weiterführende Literatur.................................................................... 50 Wissenschaftliche Produktinformation ................................... 51 - 78 VITAMIN B1-Injektopas® 25 mg ................................................................... 51 - 55 VITAMIN B1-Injektopas® 100 mg .................................................................. 51 - 55 VITAMIN B6-Injektopas® 25 mg.................................................................... 55 - 59 VITAMIN B12-Injektopas® 100 μg ................................................................. 59 - 64 VITAMIN B12-Injektopas® 1000 μg .............................................................. 59 - 64 VITAMIN B12 Depot-Injektopas® 1500 μg..................................................... 64 - 68 FOLSÄURE-Injektopas® 5 mg ....................................................................... 69 - 72 PASCORBIN®.................................................................................................. 73 - 79 Pflichttext................................................................................................ 79 CALCIVITAN-Pascoe® Vital................................................................................... 79 Literatur ............................................................................................ 80 - 84 5 vitamin-b-mangel – ursache für therapieversagen? Vitamin-B-Mangel – Ursache für Therapieversagen? Ein Mangel an B-Vitaminen ist häufig: Jeder Zweite über 50 Jahren leidet an einer Unterversorgung mit B-Vitaminen [1] und Patienten mit Depressionen sind sogar noch häufiger betroffen [2, 3]. Die klinische Konsequenz dieser Mangelsituation wurde lange Zeit unterschätzt. Doch B-Vitamine besetzen Schlüsselpositionen im Nerven-, Energie- und Knochenstoffwechsel. Im Falle eines Mangels fallen beispielsweise lebenswichtige neurochemische Stoffwechselwege schlichtweg aus: Die Folge sind u. a. ein Mangel an Neurotransmittern, unzureichende Ausbildung der Myelinscheide, Energiemangel und oxidativer Stress. So ist auch verständlich, warum die allgemeinen Symptome eines Vitamin-B-Mangels – Müdigkeit, Antriebsschwäche, Konzentrationsschwäche, Vergesslichkeit, Schlaflosigkeit, Depression – stark an die Diagnosekriterien depressiver Episoden und Befindlichkeitsstörungen im Alter erinnern. Begleitend zur konventionellen Depressionstherapie eingesetzt, verbessern B-Vitamine deren Ansprechrate signifikant, so dass mittlerweile renommierte Fachzeitschriften wie Journal of Psychiatry and Neuroscience, CNS spectrums oder Alternative Medicine Review die Integration von B-Vitaminen in die Therapie fordern. Diagnostisch lässt sich ein Mangel an B-Vitaminen an zu hohen Homocystein(Hcy) spiegeln im Blut ablesen, denn Folsäure und Vitamin B12 sind für den Homocysteinabbau essentiell. Das heißt ein Vitamin-B-Mangel stört nicht nur wichtige Stoffwechselwege, sondern ist auch für die Hyperhomocysteinämie (HHcy) verantwortlich. 6 vitamin-b-mangel – ursache für therapieversagen? Vitamin-B-Mangel: MangelSymptome: PATIENTEN >50 JAHRE Müdigkeit, Antriebsschwäche, Konzentrationsschwäche, Vergesslichkeit, Schlaflosigkeit, Depression DEPRESSIVE PATIENTEN Abb. 1: Ein Vitamin-B-Mangel ist im Alter und bei Depressionen besonders häufig. Die Mangel symptome erinnern an altersbedingte Beschwerden und Diagnosekriterien depressiver Episoden. Homocystein verursacht oxidativen Stress, der insbesondere neuro- und gefäßtoxisch ist. Die Hordaland-Homocystein-Studie mit über 18.000 Menschen bestätigte ein weiteres Mal die toxischen Auswirkungen erhöhter Hcy-Spiegel [4]: Höhere Mortalität bei Menschen mit HHcy, insbesondere auf Grund kardiovaskulärer Erkrankungen. Menschen mit HHcy leiden zudem häufiger an Depressionen und Demenz. Bei Frauen korrelieren erhöhte Hcy-Werte zudem mit einer geringeren Knochendichte, einem erhöhten Osteoporoserisiko und Komplikationen während der Schwangerschaft. Während das Hauptaugenmerk erhöhter Hcy-Spiegel früher primär kardiovaskulären Erkrankungen galt, rückt die neurologische Bedeutung aus gutem Grund immer mehr in den Vordergrund. Dies spiegelt sich auch in den neuen Richtlinien der DACH-Liga Homocystein wider [5]. Es liegen auch überzeugende Hinweise vor, dass eine HHcy maßgeblich an der Osteoporose-Entwicklung beteiligt ist und auch bei Multipler Sklerose und dem Chronischen Müdigkeitssyndrom eine besondere pathophysiologische Rolle spielt [6, 7]. 7 vitamin-b-mangel – ursache für therapieversagen? Da defizitäre Vitamin-B-Spiegel die häufigste Ursache einer HHcy sind, gehört eine entsprechende Therapie mit diesen Vitaminen zu einem effizienten und zeitgemäßen Behandlungsregime. Eine konsequente und dauerhafte Ernährungsumstellung ist insbesondere bei älteren Menschen und bei depressiven Patienten aufgrund der mangelhaften Compliance häufig schwer zu verwirklichen. Hinzu kommt, dass viele Medikamente und Magen-Darm-Erkrankungen die Aufnahme von Vitaminen stark einschränken. Je nach Patientenprofil kann häufig eine initiale Injektionstherapie erforderlich sein, die, neben einem schnellen Wirkeintritt, vor allem die anschließende enterale Absorption oraler B-Vitamine verbessert. Interventionsstudien bestätigen, … … dass die Behandlung mit B-Vitaminen •die Inzidenz von Schlaganfällen und Restenosen senkt [8-11] •das Erinnerungsvermögen und die Leistungsfähigkeit verbessert [12] •die konventionelle Depressionstherapie verbessert [13] und •das Frakturrisiko reduziert [14]. Hcy Kardiovaskuläre Erkrankungen Leistungsdefizit, insb.: • Herz • Gehirn Nervenerkrankungen Vitamin B12, B6 Folsäure Demenz Depression Schmerz Vitamin B1, B12 = Konzentrationsänderung Hcy = Homocystein Abb. 2: Übersicht über die klinische Konsequenz eines Vitamin-B-Mangels und einer Hyperhomocysteinämie für die Gefäß-, Herz- und Nervenfunktion. 8 vitamin-b-mangel – ursache für therapieversagen? Viele wichtige Funktionen der B-Vitamine sind eng mit dem Homocystein-Methioninstoffwechsel assoziiert (Abb. 2). Das Wirkprofil von B-Vitaminen geht jedoch weit über diese Funktionen hinaus. Ein wichtiger Aspekt ist z. B. der Energiestoffwechsel, der insbesondere für Gewebe mit hohem Energiebedarf wie Gehirn und Herz essentiell ist. Nicht umsonst wird die parenterale Applikation gern als „Aufbauspritze“ bezeichnet. Neben Vitamin B1, das für den Glukoseabbau erforderlich ist, ist insbe sondere Vitamin B12 als essentieller Bestandteil des Citratzyklus von Bedeutung. Ein Vitamin-B12-Mangel führt häufig vor einer typischen Anämie zu spezifischen neurologischen Störungen, die sich in einer scheinbaren „Altersdemenz“ bemerkbar machen. Diese Broschüre … •informiert über die aktuelle Studienlage bei welchen Erkrankungen der Vitamin-B- bzw. Homocystein-Status von besonders wichtiger Bedeutung ist. •beantwortet wichtige Fragen zum Homocystein-Screening (warum, wer, wann und wie). •gibt Ideen für eine effektive und zeitgemäße Therapie mit B-Vitaminen. 9 risikofaktor homocystein Risikofaktor Homocystein Homocystein (Hcy) ist eine schwefelhaltige Aminosäure, die nicht am Aufbau von Proteinen beteiligt ist. Vielmehr ist sie ein Zwischenprodukt des Methioninstoffwechsels, bei dem Methylgruppen für wichtige Biosyntheseschritte „aktiviert“ werden. Da Hcy in höheren Konzentrationen toxisch ist, wird es unter physiologischen Bedingungen schnell abgebaut. Entweder wird Hcy durch Übertragung einer Methylgruppe wieder zu Methionin umgewandelt, so dass dieser Stoffwechselkreislauf geschlossen ist, oder es wird zu Cystein metabolisiert (Abb. 3). Die Remethylierung von Hcy zu Methionin wird von der Methionin-Synthase (MS) katalysiert. Die Methionin-Synthase benötigt Vitamin B12 als Kofaktor und bezieht die notwendige Methylgruppe vom 5-Methyltetrahydrofolat (5-MTHF) – also aus dem Folsäurestoffwechsel. Einige Gewebe wie Leber und Nieren verfügen alternativ über einen Folsäure- und Vitamin B12-unabhängigen Weg bei dem Betain, ein anderer Methylgruppenlieferant, für die Remethylierung verwendet wird. An der irreversiblen Umwandlung von Hcy zu Cystein sind die Vitamin B6-abhängigen Enzyme Cystathionin-ß-Synthase (CBS) und ˠ-Cystathionase (-C) beteiligt. Beim Hcy-Stoffwechsel geht es also nicht nur um den schnellen Abbau einer potentiell toxischen Aminosäure, sondern vielmehr um das Recycling von Methionin, einem der wichtigsten Methylgruppenlieferanten des Menschen. Methionin wird enzymatisch zu S-Adenosyl-Methionin (SAM) „aktiviert“, das Methylgruppen bei zahlreichen essentiellen Biosyntheseschritten überträgt (DNA-, Neurotransmitter-, Myelin-, Carnithinsynthese etc.). Ein Mangel an SAM hat Folgen für den gesamten Zellstoffwechsel. Die Verfügbarkeit von SAM entscheidet darüber, welcher Weg des Hcy-Abbaus eingeschlagen wird. Wird Hcy in der Zelle nicht schnell genug umgewandelt – meist aufgrund eines Vitamin-B-Mangels – wird die zelltoxische Aminosäure schnell ins Plasma exportiert, so dass es zur Hyperhomocysteinämie kommt. Ein erhöhter Homocysteinspiegel im Blut ist folglich ein guter Marker für einen gestörten SAM-Metabolismus und in den meisten Fällen für ein Vitamin-BDefizit. 10 risikofaktor homocystein MS CBS γC SAM Nahrung Methionin = = = = Methionin-Synthase Cystathion- β-Synthase γ-Cystathionase S-Adenosylmethionin MS-B12 + Folsäure SAM CH3- Homocystein CBS γC Proteine B6 Cystein CH3- Biosynthese von: • DNA • Neurotransmittern • Myelin • Carnitin Glutathion Urinausscheidung Abb. 3: Methionin-Homocystein-Stoffwechsel. Ein Mangel an B-Vitaminen führt zwangsläufig zu einem Anstieg der Homocysteinwerte, einem Mangel an Neurotransmittern, einer gestörten Myelinbildung etc. Ursachen für erhöhte Homocystein-Spiegel Die Regulierung des Hcy-Stoffwechsels ist vor allem von der Aktivität der beteiligten Enzyme und der Verfügbarkeit der enzymatischen Kofaktoren Folsäure, Vitamin B12 und B6 abhängig. Die Verfügbarkeit wird von beeinflussbaren Faktoren wie Lebensweise (Rauchen, Ernährung), Medikamenteneinnahme und feststehenden Faktoren wie Alter, Geschlecht, genetischen Enzymdefekten und Erkrankungen bestimmt. 11 risikofaktor homocystein Vitamin-B-Mangel Vitamin-B-Defizite (Folsäure, Vitamin B6, B12) sind die häufigste Ursache für einen Hcy-Anstieg. Der Mangel kann durch eine unzureichende Zufuhr, Störungen der Resorption, einen erhöhten Bedarf (Schwangerschaft, AIDS) oder durch Arzneimittelinteraktionen ausgelöst werden. Besonders häufig ist ein Mangel bei Älteren festzustellen: Jeder 2. über 50 Jahre hat einen Vitamin-B-Mangel [1]. Vegetarier, Schwangere, Patienten mit Nierenerkrankungen oder Malabsorption (intestinale Erkrankungen) und onkologische Patienten gehören ebenfalls zu den Risikogruppen mit großer klinischer Relevanz. Da B-Vitamine wasserlöslich sind und nicht langfristig gespeichert werden können, ist die tägliche Zufuhr sinnvoll. Folsäureversorgung ist allgemein zu niedrig Folsäuremangel ist der häufigste Vitaminmangel in Europa. Die Gründe liegen in einer unzureichenden Zufuhr – die geforderte Aufnahme von fünf Portionen Obst und Gemüse am Tag ist meist kaum realisierbar – und den hohen Folsäureverlusten bei der Zubereitung und Lagerung von Lebensmitteln – bis zu 90 % der Folsäure können bei der Verarbeitung von Getreideprodukten und anderen Lebensmitteln verloren gehen. Für die Hcy-Entgiftung sind täglich ca. 400 μg Folsäureäquivalente notwendig. Nach Auskunft der DACH-Liga Homocystein liegt die gegenwärtige Aufnahme in Deutschland, Österreich und der Schweiz durchschnittlich bei deutlich unter 300 μg. Vitamin-B12-Mangel liegt insbesondere bei Älteren vor In der Geriatrie ist vor allem ein Vitamin-B12-Mangel relevant. Eine Vitamin-B12-Malabsorption betrifft mindestens 30 - 40 % der Älteren und resultiert aus altersbedingten Erkrankungen wie verminderter Magensäuresekretion und Mangel an intrinsic factor (IF) (z. B. durch atrophische Gastritis) sowie Medikamenteneinnahme (z. B. Antacida). Bereits bei gering erhöhtem Magen-pH-Wert ist es schwierig, Vitamin B12 aus der Nahrungsbindung zu lösen und an IF zu binden. Auch bei Älteren ohne renale und intestinale Erkrankungen ist der Vitamin-B12Bedarf wesentlich höher, als lange Zeit angenommen. Er liegt optimalerweise bei mindestens 600 μg täglich [15]. Zur Abklärung eines Vitamin-B12-Defizits reicht die Bestimmung der Vitamin-B12-Plasmaspiegel häufig nicht aus. 80 % des Vitamin- 12 risikofaktor homocystein B12-Pools ist für die Zellen (Ausnahme Leberzellen) nicht verfügbar. Aussagekräftiger ist deshalb die Bestimmung von „aktivem“ Vitamin B12 (Holotranscobalamin) oder von funktionellen Markern eines Vitamin-B12-Mangels. Vitamin B12 ist an zwei enzymatischen Reaktionen beteiligt, bei denen Hcy und Methylmalonsäure umgesetzt werden. Ein Anstieg dieser Substanzen markiert eine unzureichende Bioverfügbarkeit von Vitamin B12. Vitamin-B-Mangel reduziert enterale Vitaminabsorbtion Die Darmschleimhaut muss sich kontinuierlich regenerieren, damit Zellen, die an der Lumenoberfläche ständig verlorengehen, ersetzt werden können. Für diese Regeneration/Proliferation sind B-Vitamine essentielle Kofaktoren. Ein Mangel an B-Vitaminen reduziert die allgemeine Absorptionskapazität der Darmschleimhaut. Die Folge ist ein Teufelskreis aus Vitaminmangel und unzureichender Aufnahme. Zur Wiederherstellung der enteralen Absorptionskapazität ist deshalb eine initiale Injektionstherapie mit B-Vitaminen sinnvoll. Medikamente und ein ungesunder Lebensstil Medikamente können als Vitamin-B-Antagonisten wirken oder die Absorption beeinträchtigen – ein Problem, das den Hcy-Spiegel insbesondere bei multimorbiden älteren Patienten weiter erhöhen kann. Zu nennen sind zum Beispiel Antifolate (wie Methotrexat), Antiepileptika, Levodopa und Antacida. Alkoholabusus ist aufgrund der häufig unzureichenden Ernährungssituation und der verstärkten Diurese und Leberschädigung ein weiterer verbreiteter Grund für einen Vitamin-B-Mangel. Auch bei Rauchern finden sich, sogar proportional zur Anzahl gerauchter Zigaretten, erhöhte Hcy-Spiegel. Ursache sind zum einen die bei starken Rauchern häufig schlechteren Ernährungsgewohnheiten mit einem geringen Konsum an Obst und Gemüse, aber auch Interaktionen zwischen den B-Vitaminen und Bestandteilen des Zigarettenrauchs. Funktionelle Erkrankungen Erkrankungen, die zu erhöhten Hcy-Spiegeln führen, sind z. B. Störungen der Schilddrüsen- und Nierenfunktion. Während bei Patienten mit Hyperthyreose erniedrigte Hcy-Spiegel gefunden werden, weisen hypothyreote Patienten zu hohe 13 risikofaktor homocystein Hcy-Spiegel auf. Diskutiert wird eine verminderte Enzymaktivität unterschiedlicher, am Hcy-Stoffwechsel beteiligter Enzyme und eine niedrigere renale Filtrationsrate bei Hypothyreose. Die Therapie mit L-Thyroxin bei Hypothyreose bewirkt eine schnelle Reduktion erhöhter Hcy-Werte. Wie Nierenfunktionsstörungen zu erhöhten Hcy-Blutpiegeln führen, ist noch nicht abschließend geklärt. Wichtige Gründe sind jedoch eine verminderte Plasmaclearance und ein durch einen Serinmangel bedingter unzureichender Abbau im Nierengewebe. Zudem haben Nierenkranke – trotz normaler Vitamin-B12-Blutspiegel – häufig einen Mangel an „aktivem“ Vitamin B12 (Holotranscobalamin). Alter und Geschlecht Mit zunehmendem Alter steigt auch die Hcy-Konzentration an – durchschnittlich um 10 % bzw. 1 μM pro Jahrzehnt, ab dem 60. Lebensjahr jedoch deutlich schneller. Ursache für den Hcy-Anstieg ist unter anderem eine physiologische Abnahme der Nierenfunktion. Männer haben, zumindest in jüngeren Jahren, häufig höhere Spiegel als Frauen. Bei ca. 40-Jährigen beträgt die Geschlechtsdifferenz ca. 2 μmol/L. Sie kann mit dem Östrogeneffekt bei Frauen erklärt werden und nimmt in der Menopause rasch ab. Genetisch bedingte Enzymdefekte Eine genetisch bedingte reduzierte Enzymaktivität kann beispielsweise die Remethylierung zu Methionin oder den Abbau zu Cystein betreffen. Besonders häufig scheint ein Enzymdefekt des Folsäure-Stoffwechsels, der Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR), zu sein. Bei homozygoter Form beträgt die Enzymaktivität nur noch 25 - 45 % des normalen Genotyps. Betroffene reagieren besonders empfindlich auf einen Folatmangel. Eine Folsäureversorgung unterhalb von 6,8 ng/ml, die noch deutlich im normalen Referenzbereich liegt, kann bei Betroffenen zu einer Homocysteinerhöhung von ca. 24 % führen. Bei optimaler Folsäureversorgung hat der Enzymdefekt kaum noch Einfluss auf die Homocysteinwerte. Menschen mit Mutationen der Cystathion-ß-Synthase (CBS) haben gewöhnlich normale Nüchtern-Homocysteinwerte, aber erhöhte Plasmakonzentrationen nach einem oralen Methionin-Belastungstest, wofür dieser Test auch diagnostisch verwendet wird (www.dach-liga-homocystein.org). 14 risikofaktor homocystein Homocystein ist gefäß- und neurotoxisch Homocystein-Anflutung in Gefäß- und Nervenzellen In Gefäß- und Nervenzellen wird Hcy fast ausschließlich zu Methionin remethyliert; der Abbauweg zu Cystein ist kaum relevant. Die Umwandlung von Hcy ist in diesen Zellen auf die Kofaktoren Vitamin B12 und Folsäure angewiesen. Ein Vitamin-B-Mangel führt deshalb, schneller als in anderen Geweben, zu einer Anflutung von Hcy. Homocystein verursacht oxidativen Stress Homocystein ist pro-oxidativ und wirkt dadurch gefäß- und neurotoxisch. Die primäre Gefäß- und Neurotoxizität erklärt sich a) mit der schnellen Hcy-Anflutung in diesen Geweben, die aus den limitierten Abbauwegen resultiert und b) durch die besonders hohe Empfindlichkeit dieser Zellen gegenüber oxidativem Stress. Übersteigt die pro-oxidative Wirkung erhöhter Hcy-Spiegel die antioxidative Kapazität des Gewebes, entsteht oxidativer Stress. Dieser führt zu Veränderungen der Gefäßmorphologie (Proliferation glatter Muskelzellen, Kollagenakkumulation etc.), Verstärkung der Entzündung, Endotheldysfunktion (NO-Mangel), Aktivierung der Gerinnungskaskade und Hemmung der Fibrinolyse (Abb. 4). Diese pathophysiologischen Wirkungen des Hcy passen in die etablierte Vorstellung der Arteriosklerose- und Thromboseentstehung und unterstreichen damit gut die biologische Plausibilität einer Hcy-senkenden Therapie. Auch die neurotoxische Wirkung von Hcy ist auf die Generierung reaktiver Sauerstoffverbindungen zurückzuführen, die zur Apoptose von Neuronen führt. Es wird vermutet, dass die bei Alzheimer beobachteten erhöhten Hcy- Spiegel ursächlich an der Neurodegeneration beteiligt sind. Verstärkt wird die Neurodegeneration durch die verschlechterte Sauerstoffversorgung, die durch die gefäßschädigende Wirkung des Hcy verursacht wird (Abb. 5). 15 risikofaktor homocystein Homocystein oxidativer Stress Lipidperoxidation, Schäden in der Gefäßmatrix, Proliferation der glatten Gefäßmuskulatur direkter Endothelschaden Endotheldysfunktion prothrombotische Oberfläche Atherogenese Thrombogenese Abb. 4: Homocystein-Gefäßtoxizität Vitamin B12 + Folsäure SAM-Mangel Homocystein oxidativer Stress Neurotransmittermangel Demyelinisierung DNA-Synthesestörungen = Konzentrationsänderung SAM = S-Adenosylmethionin Neurodegeneration Degeneration des (Mikro-)Gefäßsystems Demenz Alzheimer Depression Schlaganfall Abb. 5: Pathophysiologie defizitärer Folsäure und Vitamin-B12-Spiegel im Gehirn 16 risikofaktor homocystein Homocystein – Marker für neurologische Stoffwechselstörungen Erhöhte Hcy-Blutspiegel sind nicht nur per se toxisch, sondern Marker für einen gestörten SAM-Stoffwechsel. Sie reflektieren in den meisten Fällen einen defizitären Folsäure- und Vitamin-B12-Status. Bei einer ungenügenden Bioverfügbarkeit von SAM kommt es zu Störungen der Reifung, Proliferation und Funktion von Neuronen, denn es fehlen Methylgruppen für die DNA-, Neurotransmitter- und Myelinsynthese. Der hohe Bedarf des Nervengewebes an Methylierungsreaktionen und damit auch an Folsäure und Vitamin B12, wird in der Akkumulation dieser B-Vitamine gegen ein Konzentrationsgefälle über die Blut-Hirn-Schranke erkennbar. Homocystein ist ein unabhängiger Risikofaktor wichtiger Erkrankungen Eine erhöhte Hcy-Konzentration gilt als unabhängiger Risikofaktor für atherothrombotische Gefäßerkrankungen, neurodegenerative Erkrankungen und Osteoporose (Tab.1). Unabhängig bedeutet, dass Hcy unabhängig von anderen bereits bekannten Risikofaktoren das Erkrankungsrisiko zusätzlich, also direkt erhöht. Die Hordaland-Homocystein-Studie (HHS) hat bei über 18.000 Menschen in Norwegen (Region Hordaland) einen signifikanten Zusammenhang zwischen erhöhten HcyWerten und dem Auftreten von Sterblichkeit (insbesondere aufgrund kardiovaskulärer Erkrankungen) und dem Auftreten von Depressionen und Demenz. Bei Frauen standen erhöhte Hcy-Werte auch für eine geringere Knochendichte, ein erhöhtes Osteoporoserisiko und Komplikationen während der Schwangerschaft. Obwohl klinische Auswirkungen meist ab einem Hcy-Spiegel > 15 μM registriert wurden, bestand für fast alle Erkrankungen eine kontinuierliche Dosis-WirkungsBeziehung, sodass ein Hcy-Grenzwert nicht festzulegen ist [4]. 17 risikofaktor homocystein Herzinfarkt und Schlaganfall Todesfälle nach Herzinfarkt Herzinsuffizienz Gefäßbedingte Demenz Alzheimer – Demenz Depressionen Tab. 1: Homocystein ist Risikofaktor für Gefäß- und Nervenerkrankungen Homocystein erhöht das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen Eine HHcy gilt seit 2002 als direkter Risikofaktor für Arteriosklerose. Moderat erhöhte Hcy-Werte werden für ca. 10 % des Gesamtrisikos bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen verantwortlich gemacht. Dies ist das Ergebnis zweier unabhängiger MetaAnalysen, die im BMJ und JAMA publiziert wurden [16, 17]. Die größere der beiden Studien wertete 103 retro- und prospektive Studien mit insgesamt 20.000 Probanden aus und berechnete bei einer Absenkung der Hcy-Blutspiegel um 3 μM eine Risikoreduktion für ischämische Herzerkrankungen um 16 %, für tiefe Beinthrombosen um 25 % und für Schlaganfälle um 24 % [17]. Auch eine große prospektive schwedische Studie, in einem Gebiet ohne obligatorische Folsäure-Anreicherung von Lebensmitteln, stellt fest, dass Homocystein das Risiko für den ersten aktuten Herzinfarkt steigen lässt und eine gute Folsäureversorgung dieses Risiko deutlich reduziert [18]. Auch in der Atherogenese bei Patienten mit Diabetes Typ 2 spielt Hcy eine pathologische Schlüsselrolle. Erhöhte Hcy-Blutwerte korrelieren unabhängig von anderen Risikofaktoren mit der Arteriensteifheit [19]. Die selten vorkommende Homocystinurie, bei der ein genetischer Enzymdefekt des Hcy-Metabolismus zu Hcy-Werten oberhalb von 100 μM führt, ist meist mit kardiovaskulären Ereignissen vor dem 30. Lebensjahr verbunden. 18 risikofaktor homocystein Experten empfehlen kritischen Umgang mit angeblich negativen Studienergebnissen zur Sekundärprophylaxe Um den kausalen Zusammenhang zwischen erhöhten Hcy-Werten und kardiovaskulären Erkrankungen zu beweisen, wurden in den vergangenen Jahren mehrere Interventionsstudien mit B-Vitaminen durchgeführt. Um den Beobachtungszeitraum der Interventionsstudien möglichst kurz zu halten (Kostenersparnis), wählte man Studien zur Sekundärprophylaxe. Das heißt, es werden Hochrisikopatienten ausgewählt, bei denen bereits ein Ereignis eingetreten ist, wie Patienten nach Myokardinfarkt (MI) oder Schlaganfall oder eine invasive Maßnahme zur Gefäßerweiterung durchgeführt wurde. Bei diesen Patienten ist ein erneutes Krankheitsereignis sehr wahrscheinlich, so dass innerhalb kurzer Zeit die notwendige Anzahl an Studienendpunkten wie MI, Schlaganfall und Restenose beobachtet werden kann. Sekundärprophylaxe bedeutet in diesem konkreten Fall also, ob die Einnahme von B-Vitaminen nach einem Krankheitsereignis ein weiteres Ereignis verhindern kann. Studien zur Sekundärprophylaxe sind allerdings bei kardiovaskulären Erkrankungen kritisch zu betrachten, denn Arteriosklerose entwickelt sich über Jahre bzw. Jahrzehnte. Ein zu kurz gewählter Beobachtungszeitraum bei bereits manifester Arteriosklerose kann folglich kaum therapeutische Effekte zeigen. Zudem benötigen Interventionsstudien zur Sekundärprophylaxe für eine gesicherte statistisch Aussagekraft hohe Fallzahlen. Dieses Kriterium erfüllt keine der bereits publizierten Studien, so dass vermutlich erst eine Meta-Analyse über alle Studien Aufschluss über die tatsächliche Effektivität der Therapie bringt. Ob Patienten nach Herzinfarkt von B-Vitaminen profitieren, ist aufgrund der vorliegenden Daten nicht zu sagen. Interventionsstudien zur Sekundärprophylaxe mit B-Vitaminen bei Patienten nach MI und Schlaganfall wie VISP, NORVIT und HOPE 2 wurden in der Presse als Beweis dafür herangezogen, dass eine Therapie mit B-Vitaminen bei diesen Patientengruppen erfolglos sei und führten zur Verunsicherung von Therapeuten und Patienten [9, 20, 21]. Tatsache ist jedoch, dass die Ergebnisse der NORVIT-Studie durch gravierende methodische Mängel und die VISP-Studie durch die, während der Studie in den USA stattfindende Getreideanreicherung mit Folsäure, nicht haltbar sind [22]. 19 risikofaktor homocystein Die DACH-Liga Homocystein hält unter der Internetadresse www.dach-liga-homocystein.org Stellungnahmen und Kommentare zu allen Hcy-Studien bereit. Risikoreduktion für Homocysteinreduktion 3 µM = Herzkreislauferkrankungen Schlaganfall 11-16% 19-24% Abb. 6a: Homocystein gilt als unabhängiger Risikofaktor für Gefäßerkrankungen. Eine Homocystein reduktion um 3 µM senkt das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Schlaganfall signifikant. Risikopotential für Koronaerkrankungen 5 µM Homocystein = 20 mg/dL Cholsterin Abb. 6b: Das Risikopotential für Koronarerkrankungen von Homocystein und Cholesterin ist ver gleichbar: Eine Hcy-Erhöhung um 5 µM entspricht einer Cholesterinerhöhung von 20 mg/dl. B-Vitamine können Schlaganfallrisiko reduzieren In der Presse kaum dokumentiert wurde die Reanalyse der VISP-Daten und die genaue Betrachtung der Endpunkte der HOPE-2-Studie, die eine statistisch und klinisch signifikante Reduktion des Schlaganfallrisikos um ca. 25 % feststellte [8, 9]. Das stimmt gut mit Meta-Analysen zum Risikoprofil von Homocystein und den Effekten der Folsäureanreicherung in den USA überein. Die Folsäureanreicherung von Weizenprodukten in den USA und Kanada führte zu einer signifikant rückläufigen Entwicklung tödlicher Schlaganfälle [23]. 20 risikofaktor homocystein B-Vitamine können Restenoserate reduzieren Interventionsstudien, die das Restenoserisiko bei Patienten nach Ballondilatation bzw. Stentimplantation beobachteten, verliefen positiv. Die SWISS-Heart-Studie stellte eine Halbierung der Restenoserate nach Ballondilatation unter Vitamin-BTherapie fest [10]. Die FACIT-Studie (Folate After Coronary Intervention Trial) [11] bei Patienten nach Stentimplantation beobachtete eine signifikante Reduktion der Restenoserate bei Risikopatienten. Da nur Risikopatienten von B-Vitaminen profitierten, wird die FACIT-Studie von einigen Autoren fälschlicherweise dann angeführt, wenn die positiven Ergebnisse der SWISS-Heart-Studie widerlegt werden sollen. B-Vitamine können Intima-Media-Dicke verringern Die einjährige tägliche Supplementierung von Folsäure, Vitamin B6 und B12 reduziert die Intima-Media-Dicke (IMT) bei Risikopatienten mit einer IMT von mehr als einem Millimeter. Die IMT gilt als akzeptierter Verlaufsparameter der Arteriosklerose [24]. B-Vitamine können Blutdruck und das Risiko für Makuladegeneration senken Dies wurde bei Frauen in der Postmenopause untersucht. Die kurzfristige hochdosierte Einnahme von Folsäure senkte nicht nur den Blutdruck, sondern auch den Homocysteinspiegel und die Insulinresistenz [25]. Eine randomisierte, placebokontrollierte Studie bei Frauen mit bestehenden Risikofaktoren für Herz-KreislaufErkrankungen stellte fest, dass Folsäure, Vitamin B6 und B12 das Risiko für altersbedingte Makuladegeneration senkt [26]. Für die Praxis heißt das: Der Effektivitätsnachweis von Medikamenten, die arteriosklerotische und thrombotische Prozesse reduzieren, ist nach Eintritt eines Infarktereignisses besonders schwierig, denn bei den meisten Patienten kommt es aufgrund der fortgeschrittenen Erkrankung zu schnell zu einem weiteren Ereignis. Dies erklärt, neben methodischen Mängeln, die z. T. widersprüchlichen Studienergebnisse. Fest steht jedoch, dass erhöhte Hcy-Spiegel arteriosklerotische und thrombotische Prozesse aktivieren und fördern. Aus diesem Grund sollte jeder Patient 21 risikofaktor homocystein mit manifester Gefäßerkrankung, bzw. einem erhöhten Risiko dafür, seinen HcyWert kennen und bei Werten > 10 μM, in Absprache mit seinem Therapeuten, mit B-Vitaminen behandelt werden. Homocystein ist ein Marker für Störungen im Gehirnstoffwechsel Während das Hauptaugenmerk erhöhter Hcy-Spiegel bislang primär kardiovaskulären Erkrankungen galt, rückt seit kurzem die neurologische Bedeutung aus gutem Grund immer mehr in den Fokus der Forschung. Klar ersichtlich ist, dass die kardiovaskuläre Gesundheit wichtig für die Prävention von Schlaganfällen und „gefäßbedingter“ Demenz ist. Darüber hinaus wirken erhöhte Hcy-Spiegel durch Generierung von oxidativem Stress stark neurotoxisch. Relevant ist auch die Tatsache, dass erhöhte Hcy-Spiegel einen Vitamin-B-Mangel reflektieren, der von weitreichender neurologischer Relevanz ist, da B-Vitamine Schlüsselkofaktoren unterschiedlicher, lebenswichtiger, metabolischer Funktionen im Gehirn sind – mit anderen Worten: HHcy ist ein Marker für einen gestörten Gehirnmetabolismus! Alzheimer und Demenz: B-Vitamine helfen das Erinnerungsvermögen zu verbessern Derzeit leiden in Deutschland schätzungsweise 1,2 Millionen Menschen an der Alzheimer-Krankheit - für das Jahr 2030 wird mit 2,3 Millionen Erkrankten gerechnet. Alzheimer ist im Wesentlichen eine Erkrankung des höheren Lebensalters (www. alzheimer-forschung.de). Zwei große Beobachtungsstudien belegen überzeugend, dass erhöhte Hcy-Spiegel ursächlich an der Entstehung von Demenz und Alzheimer beteiligt sind – und nicht eine reine Folgeerscheinung der Erkrankungen darstellen, denn die Teilnehmer der Studien waren zum Zeitpunkt des Studienbeginns demenzfrei. Die Framingham-Studie stellte fest, dass sich das Demenz- bzw. Alzheimer-Risiko für Personen mit einem Hcy-Spiegel von ≥ 14 μM verdoppelt [27]. Auch die Rotterdam-Studie bei Älteren sieht bei Magnetresonanzaufnahmen, dass erhöhte Hcy-Werte direkt mit Läsionen der weißen Hirnsubstanz, stummen Hirninfarkten und mit der Atrophie von Großhirnrinde und Hippokampus korrelieren [2830]. Und auch der Umkehrschluss funktioniert: Eine niederländische Studie bei älteren Probanden mit erhöhten Hcy-Spiegeln bestätigt, dass die regelmäßige Ein- 22 risikofaktor homocystein nahme von Folsäure vor allem das Erinnerungsvermögen und die Informationsverarbeitung verbessert. Die Leistungsfähigkeit der Folsäuregruppe entsprach der von zwei bis fünf Jahre jüngeren Menschen [12]. Auch Alzheimer-Patienten, die Cholinesterasehemmer einnehmen, profitieren von einer zusätzlichen Folsäuresubstitution: Die Punktezahl für Aktivitäten des täglichen Lebens und des sozialen Verhaltens verbessert sich signifikant [31]. Alzheimer ist eine multifaktorielle Erkrankung, aber oxidativer Stress ist ein früher und bedeutender pathophysiologischer Faktor. Ein Mangel an Antioxidanzien kommt bei dieser Patientengruppe häufig vor und Antioxidanzien wie Vitamin C, E und Polyphenole sind therapeutisch sinnvoll [32-36]. Depressionen: B-Vitamine verbessern die Ansprechrate der Therapie Die Therapieerfolge der konventionellen Standardtherapie, die zur Zeit Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) favorisiert, sind ernüchternd: 60 % der Patienten erfahren keine befriedigende Wirkung [2]. Wie ist das möglich? Ein wichtiger Grund für das Therapieversagen kann ein Mangel an B-Vitaminen sein – von dem mehr als die Hälfte aller Patienten mit Depressionen betroffen sind [3]. Konventionelle Antidepressiva behandeln nur einen kleinen Ausschnitt der Pathophysiologie – viele biochemische Stoffwechselstörungen, wie die mangelhafte Bildung von Neurotransmittern, Energiemangel und oxidativer Stress bleiben unbehandelt. Ursächlich (mit-)verantwortlich für diese Stoffwechselstörungen ist allerdings ein Mangel an B-Vitaminen. Ohne die Vitamine Folsäure, Vitamin B12 und B6 funktioniert beispielsweise die Bildung wichtiger Neurotransmitter wie Serotonin, Dopamin, Noradrenalin und GABA nicht. Hinzu kommen eine unzureichende Ausbildung der Myelinscheide, Energiemangel und oxidativer Stress. Bezeichnenderweise ähneln die allgemeinen Symptome eines Vitamin-B-Mangels depressiven Verstimmungszuständen: Müdigkeit, Antriebsschwäche, Konzentrationsschwäche, Vergesslichkeit, Schlaflosigkeit und Depressionen. Ein Mangel an B-Vitaminen erhöht deshalb nicht nur das Risiko für depressive Episoden [37-39], sondern verschlechtert auch die Ansprechrate auf SSRI und trizyklische Antidepressiva (Abb. 7). 23 risikofaktor homocystein Mangel an Folsäure Vitamin B6 und Vitamin B12 1. Serotonin, Dopamin und Noradrenalin Depressionsrisiko 2. Myelinisierung −> verlangsamte Signalübermittlung 3. Hcy −> neuro- und gefäßtoxisch Ansprechrate auf Therapie Abb. 7: Mehr als die Hälfte aller Patienten mit Depressionen haben einen Vitamin-B-Mangel. Dieses Defizit behindert wichtige neurophysiologische Stoffwechselwege und führt zur Hcy-Anflutung. Dadurch steigt das Depressionsrisiko und das Ansprechen auf konventionelle Antidepressiva sinkt. Studien bestätigen, dass Folsäure bei SSRI-refraktären Depressionen hilft [40-42]. Dabei scheint die Höhe der Blutspiegel therapeutisch relevant zu sein: Je höher der Folatspiegel, desto besser ist die Ansprechrate auf SSRI. Dies zeigt eine Studie bei Altersdepressionen (> 60 Jahren), die den Einfluss der Folatversorgung zu Beginn der Therapie auf die Wirksamkeit eines SSRI bzw. eines trizyklischen Antidepressivums überprüfte. Keiner der Patienten wies zu Therapiebeginn einen Folatmangel auf. Aber mit steigendem Folatspiegel verbesserte sich die subjektive und objektive Wirksamkeit des SSRI [43]. Folsäure hebt die Stimmung Vor allem die subjektiven Beschwerden scheinen eng mit dem Folsäurespiegel zusammenzuhängen – vielleicht eine Folge der verbesserten körpereigenen Serotoninbildung, das im Volksmund auch als Glückshormon bezeichnet wird [43]. Eine Metaanalyse über randomisierte, doppelblinde Studien bei Depressionen stellt fest, 24 risikofaktor homocystein dass Folsäure die Symptome verbessert (Hamilton-Depression-Rating-Scale), gut vertragen wird und bei einem Vergleich mit niedrig dosiertem Trazodon (Serotoninwiederaufnahme-Hemmer) nicht schlechter abschnitt [44, 45]. Experimentelle Studien beobachten, dass die antidepressiven Effekte der Folsäure auch durch Interaktionen mit dem serotonergen und noradrenergen Rezeptorsystem entstehen [46]. Wissenschaftler fordern also aus gutem Grund ein konsequentes Umdenken und die adjuvante Gabe von B-Vitaminen bei Depressionen. Leider finden diese Empfehlungen nur zögerlich Einzug in den Praxisalltag der konventionellen Medizin. Anders in der Naturheilkunde: Es ist ihr ureigenster Ansatz den Organismus als Ganzes zu sehen und mit Therapiekonzepten zu arbeiten (Abb. 8). Auch Antioxidanzien wie Vitamin C sind bei Depressionen wichtig. Vitamin C verbessert die Durchblutung und fördert dadurch die Neurogesundheit. Außerdem ist es für die Bildung von Neurotransmittern essentiell. Zwei Erklärungen für die kürzlich festgestellten antidepressiven Effekte dieses essentiellen Antioxidans [47]. Bildung Neurotransmitter Energiepotenzial Folsäure, Vitamin B12, B6 und B1 Schutz vor oxidativer Neuroschädigung Vitamin C, Aronia Abb. 8: Sinnvolles Therapiekonzept bei Depressionen und Burnout unterstützt die Bildung von Neurotransmittern, verbessert die Energieressourcen und schützt vor oxidativer Nervenschädigung. 25 risikofaktor homocystein Depressionen verschlechtern Prognose nach Infarkt Erhöhtes Homocystein bzw. ein Mangel an B-Vitaminen ist möglicherweise auch das Verbindungsglied zwischen dem kürzlich beobachteten Zusammenhang zwischen koronaren Herzerkrankungen und Depressionen. Depressionen müssen neuerdings als unabhängiger Risikofaktor für eine schlechte Prognose nach einem Myokardinfakt gesehen werden; sie verdreifachen das Risiko für ein tödliches Ereignis [48]. Osteoporose: Homocystein aktiviert Knochenabbau Der demographische Wandel in Deutschland verstärkt die Forschung nach Faktoren, die das Osteoporose- und damit das Frakturrisiko erhöhen. Erhöhte HcySpiegel gelten mittlerweile als Indikator für ein erhöhtes Osteoporoserisiko [49]. Zu hohe Hcy-Spiegel stören die Knochenstabilität – fehlerhafte Quervernetzungen, Aktivierung von Osteoklasten (Knochenabbau) und Hemmung von Osteoblasten (fehlender Ausbau). Die Konsequenz: HHcy erhöht das Frakturrisiko bei Älteren um das 2- bis 4-fache! [7, 50]. Für die Praxis relevant ist auch die Medikamenten(Levedopa)-induzierte Hcy-Erhöhung bei Parkinsonpatientinnen, die das Hüftfrakturrisiko steigert [51]. Oder die hohen Hcy-Spiegel bei Morbus Crohn, von denen 60 % der Patienten betroffen sind, und die sicherlich Folge einer schlechten Vitamin-B-Resorption sind. Homocystein korreliert bei Morbus Crohn mit einer geringen Knochenmineralisierung und einem hohen Osteoporoserisiko [52]. Neben ihrem Einfluss auf den Hcy-Stoffwechsel erfüllen Folsäure, Vitamin B6 und B12 weitere knochenprotektive Funktionen. So ist Vitamin B12 für die Osteoblastenfunktion wichtig und ein Mangel führt zur Osteopenie [49]. Vitamine reduzieren das Sturz- und Frakturrisiko. Interventionsstudien bestätigen, dass B-Vitamin-Gaben (täglich 5 mg Folsäure und 1500 μg Vitamin B12) das Frakturrisiko in Hcy-Risikogruppen (z. B. Schlaganfallpatienten) drastisch reduzieren [14]. Das Sturzrisiko steigt bekanntlich mit dem Alter. Während bei den über 65-Jährigen jeder Dritte einmal im Jahr stürzt, ist es bei den über 80-Jährigen jeder Zweite. Einer von zehn Stürzen führt dabei zu ernsthaften 26 risikofaktor homocystein Verletzungen [53]. Weniger bekannt ist, dass das Sturzrisiko durch die Ernährung beeinflusst wird. Eine Beobachtungsstudie bei 100 älteren Menschen (65 bis 91 Jahre) mit guter kognitiver Funktion zeigt, dass Vitamin D und Folsäure das Sturzrisiko reduzieren können. 29 Studienteilnehmer fielen mindestens einmal pro Jahr, 11 sogar häufiger. Es gab keine Unterschiede bezgl. Geschlecht, physischer Aktivität, Ausbildung, Alter, Anzahl verschriebener Medikamente, Gewicht, kognitiver Funktion etc. und die Folsäure- und Vitamin-D-Spiegel lagen im Normbereich. Trotzdem reduzieren höhere Folsäurespiegel das Sturzrisiko signifikant: Jede Erhöhung der Folsäurespiegel um 1 ng/ml reduziert das Sturzrisiko um 19 %! Eine bessere Vitamin-D-Versorgung korreliert mit steigender Funktions- und Balanceleistung. Zusammen mit Calcium verbessert es Muskelfunktion und -tonus und damit die Körperbeherrschung [53]. Vitamin D3 und Ca2+ sind beispielsweise in CALCIVITAN-PASCOE® Vital enthalten. Zusätzlich enthält das Nahrungsergänzungsmittel CALCIVITAN-PASCOE® Vital Vitamin C. Ein Vitamin-C-Mangel ist bei Osteoporose häufig [54] und verhindert einen effizienten Knochenaufbau, denn Vitamin C ist essentieller Kofaktor der Kollagen- und Calcitoninsynthese [55]. Vitamin C verbessert die Knochendichte [56, 57] und führt langfristig bei Osteoarthritis zu einer Progressionsabnahme [58]. Experimentell stellen parenterale Vitamin-CGaben die antioxidative Kapazität schnell wieder her und schützen vor Knochenabbau [59]. Bei Frauen in der Postmenopause korreliert neben erhöhten Hcy-Werten auch eine schlechte Vitamin-B12-Versorgung mit der Knochendichte [60]. STECKBRIEF HOMOCYSTEIN Erhöhte Homocysteinspiegel wirken pro-oxidativ und erhöhen direkt das Risiko für arteriothrombotische Gefäßerkrankungen, Demenz, Alzheimer, Depressionen und Osteoporose. Verursacht wird ein Anstieg der Hcy-Spiegel meist durch einen Folsäure-, Vitamin-B12- oder Vitamin-B6-Mangel. Erhöhte Hcy-Werte sind nicht nur direkt zelltoxisch, sondern ein Marker für neurologische Störungen (DNA-, Neurotransmitter- und Myelinsynthese). Die Therapie erhöhter Hcy-Werte mit B-Vitaminen reduziert die Inzidenz von Schlaganfällen und Restenosen, senkt das Frakturrisiko, verbessert das Erinnerungsvermögen und die Leistungsfähigkeit und unterstützt die konventionelle Depressionstherapie. 27 risikofaktor homocystein Wer sollte zum Homocystein-Screening? Nicht jeder muss zum Hcy-Screening, denn die Ursachen und Folgen erhöhter Hcy-Spiegel lassen Risikogruppen definieren. Eine Hyperhomocysteinämie ist mit einem erhöhten Risiko für arteriothrombotische Erkrankungen verbunden. In Kombination mit anderen Risikofaktoren wie Rauchen, arteriellem Hypertonus, Diabetes oder Hyperlipidämie steigt das Gesamtrisiko überproportional. Die Hcy-Bestimmung sollte deshalb für Patienten mit manifesten Gefäßerkrankungen und für Personen mit einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen selbstverständlich sein (Tab. 2) [61]. Da erhöhte Hcy-Spiegel auch im kausalen Zusammenhang mit Demenz, Alzheimer, Depressionen und Osteoporose stehen, ist eine Hcy-Kontrolle bei diesen Patientengruppen ebenfalls sinnvoll. Die häufigste Ursache für erhöhte Hcy-Werte ist ein Vitamin-B-Mangel; sodass Risikogruppen für defizitäre Vitaminkonzentrationen (Tab. 2) ihren Hcy-Spiegel überprüfen lassen sollten. Hcy ist zudem häufig ein aus1.Manifeste Gefäßerkrankungen, Alzheimer, Demenz, Depressionen, andere neurodegenerative Erkrankungen 2.Risikogruppen bzw.-faktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen Positive Familienanamnese Bluthochdruck Raucher Hyperlipidämie Niereninsuffizienz Diabetes Metabolisches Syndrom 3.Risikogruppen bzw.-faktoren für Vitamin-B-Mangel Ab 50 Jahre Vegetarier Entzündliche Magen-Darm-Erkrankungen Nierenerkrankungen Alkohol- und Nikotinabusus Einseitige Ernährungsgewohnheiten Medikamente (z. B. Folatantagonisten, Antazida) Tab. 2: Zielgruppen für eine Homocysteinbestimmung nach Risikoeinschätzung 28 risikofaktor homocystein sagekräftigerer Marker für einen funktionellen Vitamin-B-Mangel, als dies der Serumspiegel der Vitamine ist. Auch bei Gesunden ist es ab dem 50. Lebensjahr ratsam, den Hcy-Wert zu kennen. Denn mit zunehmendem Alter steigt die HcyKonzentration und das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, neurodegenerative Erkrankungen und Osteoporose nimmt zu. Wie wird Homocystein bestimmt? Homocystein wird in der Regel aus Serum oder Plasma bestimmt. Dieses Probenmaterial wird durch Blutabnahme unter Verwendung von Blutabnahmesystemen (z. B. Monovetten, Vacutainer) gewonnen. Die Probenröhrchen müssen gekühlt (am besten auf Eis) gelagert werden, weil die Erythrozyten auch weiterhin Homocystein synthetisieren. Bei falscher Lagerung kann dies Konzentrationsanstiege von 10 – 20 % hervorrufen. Die Proben werden dann im Speziallabor weiterbearbeitet. Die häufigsten Methoden zur Bestimmung von Homocystein sind HochdruckFlüssigkeitschromatographie und Immunoassays. Ab welcher Homocystein-Konzentration besteht Handlungsbedarf? Obwohl der Homocysteinspiegel diagnostisch exakt bestimmbar ist, ist die eindeutige Angabe klassischer Referenzwerte mit Handlungsbedarf nicht möglich. Denn es existiert eine direkte Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen dem Hcy-Spiegel und dem Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen; jeder Hcy- Anstieg um 1 μmol/l ist mit einer 6 – 7 %-igen Risikoerhöhung assoziiert. Allerdings nimmt die zunächst lineare Toxizität von Hcy ab einer Konzentration von ca. 12 μmol/l auffällig zu, so dass die DACH-Liga Homocystein für den praktischen Gebrauch Risikobereiche für kardiovaskuläre Erkrankungen definiert hat [61] (Tab. 3). Vereinfacht gilt folgende Bezeichnung: • moderate Hyperhomocysteinämie: Hcy-Plasmaspiegel 12 bis 30 μM (häufig bei Vitaminmangel), • intermediäre Hyperhomocysteinämie: Hcy-Plasmaspiegel 30 bis 100 μM (häufig bei homozygoten Enzymdefekten, aber auch bei Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen) • schwere Hyperhomocysteinämie: Hcy-Plasmaspiegel > 100 μM (seltene kongenitale Störungen, Homocystinurie). 29 risikofaktor homocystein Bei Patienten mit manifester Gefäßerkrankung bzw. bei Hochrisikopatienten ist ein Homocysteinspiegel < 10 μM anzustreben (Abb. 9). Auch Gesunde sollten auf einen Hcy-Spiegel unter 12 μM achten. > 12 - 30 μmol/l moderate Hyperhomoycsteinämie Handlungsbedarf für alle (Gesunde u. Patienten) 10 - 12 μmol/l tolerabel (bei Gesunden) Handlungsbedarf für Patienten mit erhöhtem Risiko < 10 μmol/l günstig kein Handlungsbedarf (Therapieziel) Tab. 3: Einteilung der Homocystein-Bereiche nach Handlungsbedarf (Konsensuspapier DACH-Liga 2003) Behandlung erhöhter Homocystein-Spiegel Ein Vitamin-B-Defizit gilt als die häufigste Ursache für erhöhte Hcy-Spiegel. Deshalb ist die therapeutische Gabe von Folsäure, Vitamin B6 und B12 zur Wiederherstellung eines gesunden physiologischen Homocystein-Metabolismus in den meisten Fällen erfolgreich. Da Erkrankungen, Medikamente, Lebensstil und Ernährung den Hcy-Metabolismus – meist durch Reduktion der Bioverfügbarkeit an B-Vitaminen – stark beeinflussen, sollten diese Faktoren vor Therapiebeginn abgeklärt werden. Beispielsweise kann schon ein Medikamentenwechsel, eine Dosisveränderung oder die Behandlung einer Hypothyreose zu einer deutlichen Senkung des Homocysteins führen. Zudem sollte immer eine Umstellung der Ernährung auf eine vitaminreiche Kost erfolgen. 30 risikofaktor homocystein Orale Supplementierung zur Prophylaxe Eine Umstellung der Ernährung bzw. eine niedrig dosierte orale Supplementierung im Sinne einer Prophylaxe (Folsäure 0,2 –0,8 mg/d, Vitamin B12: 3 –30 μg/d, Vitamin B6: 2 – 20 mg/d) kann bei Gesunden, Personen mit niedrigem Risikoprofil und bei nur leicht erhöhten Hcy-Werten (bis max.15 μM) ausreichen. Vorausgesetzt, es liegen keine Vitaminresorptionsstörungen oder ein erhöhter Vitaminbedarf vor. Eine Hcy-Kontrolle nach ca. 4 Wochen kann Aufschluss über den Therapieerfolg geben. „Spritzentherapie“ fördert intestinale Vitamin-B-Aufnahme Ein Vitamin-B-Mangel schränkt die intestinale Vitamin-B-Aufnahme ein. Die Darmschleimhaut, als konstant proliferatives Gewebe, ist auf ausreichende Konzentrationen an Folsäure und Vitamin B12 angewiesen. Eine Vitamin-B-Mangelsituation induziert folglich einen Teufelskreis aus Defizit und verminderter intestinaler Absorption. Die Injektionstherapie behebt rasch den Vitamin-B-Mangel und gewährleistet anschließend eine bessere orale Bioverfügbarkeit. Parenterale Gabe von B-Vitaminen bei: Eingeschränkter oraler Bioverfügbarkeit der B-Vitamine (intestinale Erkrankungen, z. B. atrophische Gastritis; Medikamente, z. B. Antazida) Mehrbedarf an B-Vitaminen, der enteral u. U. nicht zu absorbieren ist Denn: Initiale Injektionstherapie verbessert die enterale Absorption Denn: Parenterales Vitamin B12 reduziert hohe Homocysteinspiegel effektiver Durch: Schnellen Wirkeintritt Tab. 4: Gründe für die Vitamin-B-Injektionstherapie bei Hyperhomocysteinämie 31 risikofaktor homocystein Homocycteinmessung Patienten mit Gefäßerkrankungen, neurodegenerativen Erkrankung oder Depressionen bzw. Risikogruppen dafür Risikogruppen dafür Vitaminmangel Gesunde > 50 Jahre > 10 μmol/l > 12 μmol/l Initiale Injektion Folsäure Injektopas®: 5 mg Vitamin B6 Injektopas®: 25 mg Vitamin B12 Injektopas®: 1000 μg 1 - 2 x wöchentlich für 4 - 6 Wochen Orale Supplementierung: Täglich: Folsäure: 0,2 - 0,8 mg, Vitamin B6: 2 - 6 mg Umstellung Ernährung, Lebensgewohnheiten und Medikamentenkontrolle Homocycteinmessung nach 4 - 6 Wochen < 10 μmol/l > 10 μmol/l Orale Supplementierung weiterführen: Täglich: Folsäure: 0,2 - 0,8 mg, Vitamin B12: 3 - 100 μg Vitamin B6: 2 - 6 mg Homocycteinmessung Halb-, später jährlich Abb. 9: Therapiekonzept bei Injektionsbedarf 32 risikofaktor homocystein Rasche und effektive Homocystein-Senkung durch „Spritzentherapie“ Bei Vitaminresorptionsstörungen (z. B. B12-Malabsorption im Alter), der Einnahme von Medikamenten, die als Vitaminantagonisten wirken und Situationen mit einem erhöhten Vitaminbedarf (genetischer Enzympolymorphismus, Erkrankungen) reicht die orale Supplementierung häufig nicht aus. Hier bietet sich eine parenterale Initialtherapie mit Folsäure, Vitamin B12 und B6 zur raschen Beseitigung von Vitamin-B-Mangelzuständen an (Abb. 9, Tab.4). Schnelle Wirkung Die „Spritzentherapie“ bietet, neben dem Vorteil einer 100 %-igen Bioverfügbarkeit, einen schnellen Wirkeintritt. Dies ist bei manifesten Gefäßerkrankung und Depressionen besonders wichtig. Aber auch ältere Menschen profitieren von einer schnellen Wiederherstellung des Homocystein-Stoffwechsels, denn sie sind für die Auswirkungen erhöhter, toxischer Hcy-Spiegel besonders sensibel (Tab. 5). Erhöhte Hcy-Konzentrationen reflektieren einen Mangel an B-Vitaminen, der für Störungen der Blutbildung und neuronale Dysfunktionen verantwortlich ist. 33 b-vitamine für energie- und nervenstoffwechsel B-Vitamine für Energie- und Nervenstoffwechsel Zusätzlich zu ihren Eigenschaften als essentielle enzymatische Kofaktoren des HcyStoffwechsels erfüllen B-Vitamine wichtige Funktionen, die insbesondere für die Energiebereitstellung und die Nervenregeneration wichtig sind (Abb. 10). Aus diesem Grund werden B-Vitamine therapeutisch häufig in der Geriatrie und bei Neuropathien verwendet. Geriatrie: Vitamin B1 und B12 für Kondition und Gedächtnis Ein wesentlicher Faktor für die Leistungsfähigkeit von Hirn und Herz ist die Energiebereitstellung, für die insbesondere die Vitamine B1 und B12 essentiell sind. Thiamin wird im Volksmund auch „Stimmungsvitamin“ genannt. Es ist essentieller Kofaktor des Multienzymkomplexes Pyruvat-Dehydrogenase und wird beim Glukoseabbau verbraucht. Die Energiebereitstellung aus dem Glukoseabbau ist insbesondere für Nerven- und Muskelzellen essentiell, so dass ein Vitamin-B1-Mangel besonders schnell zu Kapazitätseinbußen der Hirn- und Herzleistung führt. Gerade bei älteren Patienten sollte der Vitamin-B1-Status überprüft werden und bei der Zusammenstellung von Vitalisierungstherapien berücksichtigt werden. Auch Vitamin B12 als Coenzym bei einem zentralen Schritt des Fett- und Aminosäureabbaus im Citratzyklus ist essentiell für den Energiestoffwechsel. Bei einem Vitamin-B12-Mangel kommt es zu einem Anstieg von Methylmalonsäure im Plasma und vor allem im Urin. Dieser Stoffwechselweg spielt offenbar eine besondere Rolle im zentralen Nervensystem, da es bisweilen vor einer typischen Anämie zu spezifischen neurologischen Störungen kommt, die sich in einer scheinbaren „Altersdemenz“ bemerkbar machen können. Dies bestätigt eine aktuelle Studie bei älteren Patienten in einer neurologischen Klinik: Ein Vitamin-B12-Mangel ist relativ häufig; fast alle Betroffenen weisen neurologische Symptome auf, doch nur knapp 10 % zeigen eine megaloblastische Anämie [62]. Daher sollte insbesondere bei älteren Patienten mit neurologischer Symptomatik ein Mangel an „aktivem“ Vitamin B12 ausgeschlossen werden. Berücksichtigt man zusätzlich die hohe Bedeutung des Hcy-Metabolismus für den Nerven- und Gefäßstoffwechsel, sollte bei Erschöpfungszuständen im Alter an Folsäure, Vitamin B1, B6 und Vitamin B12 gedacht werden. 34 b-vitamine für energie- und nervenstoffwechsel HHcy erhöht Risiko für: Gefäß- und Herzerkrankungen Osteopenie, Osteoporose, Stürze Neurodegenerative Erkrankungen: scheinbare Altersdemenz (Vitamin-B12-Mangel), Demenz, Alzheimer-Erkrankung Störungen der Blutbildung (Anämie) Bestimmte Krebsarten (DNA-Reparatur gestört, Hypomethylierung) Tab. 5: Konsequenzen zu hoher Homocystein-Spiegel bzw. einem Vitamin-B-Mangel im Alter B1-Mangel häufig bei Herzinsuffizienz Ein Vitamin-B1-Mangel ist ein metabolischer Nebeneffekt von Diuretika, die bei Herzinsuffizienz und Bluthochdruck häufig über lange Zeit verordnet werden. Diuretika erhöhen allgemein die Ausscheidung wasserlöslicher Vitamine. Ein Vitamin-B1Mangel wird besonders bei älteren Patienten beobachtet und verschlechtert durch Störungen des Energiestoffwechsels die Herzfunktion. Er beeinträchtigt also genau das Organ, welches durch die Gabe von Diuretika entlastet werden sollte [63, 64]. Doch scheinen nicht nur Diuretika für einen Thiaminmangel verantwortlich zu sein. Aktuelle Studien beobachten bei jedem dritten stationären Patienten mit Herzinsuffizienz einen Vitamin-B1-Mangel, der nicht unbedingt im Zusammenhang mit der Einnahme von Diuretika zu sehen ist, sondern auch eine ungenügende Zufuhr widerspiegelt [65]. Sportler haben einen erhöhten Vitamin-B-Bedarf Sportler brauchen mehr B-Vitamine, da sie essentielle Kofaktoren für den Energiestoffwechsel (Vitamin B1, B2 und B6) und die Blutbildung (Folsäure und Vitamin B12) sind. Ein hoher Energieverbrauch während des Trainings, vermehrter Gewebeaufbau und die erhöhte Ausscheidung der Stoffe durch Schweiß und Urin sind Ursachen für den Mehrbedarf. Bei einer Unterversorgung kommt es schnell zu Leistungseinbußen und geschwächter Immunabwehr [66]. 35 b-vitamine für energie- und nervenstoffwechsel Fokus im Vitamin Energiestoffwechsel Nervenstoffwechsel Vitamin B1 (Thiamin) • führt Kohlenhydrat-, FS- und AS-Metabolite dem Energiestoffwechsel zu • Reizleitung des zentralen und peripheren Nervensystems • Neutrotransmittersstoffwechsel Vitamin B6 (Pyridoxin) • Glykogenmobilisierung • AS-Stoffwechsel (z. B. Hcy-Abbau) • Hämoglobinsynthese • Neurotransmittersynthese (Serotonin, Noradrenalin, Dopamin, GABA) Folsäure (Vitamin B9) • Blutbildung • AS-Stoffwechsel (z. B. Hcy-, Histidinabbau) • DNA-Synthese • Synthese Myelinscheide • Synthese Neurotransmitter Vitamin B12 • zentraler Schritt des Fett und Aminosäureabbaus im Citratzyklus (scheinbare „Altersdemenz“ bei Mangel) • AS-Stoffwechsel (z. B. Hcy-Abbau) • Erythropoese • DNA-Synthese • Synthese Myelinscheide • Synthese Neurotransmitter AS= Aminosäure, FS= Fettsäuren, Hcy= Homocystein Allgemeine Mangelsymptome Müdigkeit, Antriebsschwäche, Konzentrationsschwäche, Vergesslichkeit, Schlaflosigkeit, Depression Abb. 10: B-Vitamine besetzen Schlüsselpositionen im Energie- und Nervenstoffwechsel. Mangelsymptome erinnern deshalb an altersbedingte Beschwerden und die Diagnosekriterien depressiver Episoden. 36 b-vitamine für energie- und nervenstoffwechsel Nervenerkrankungen und -schmerzen mit B-Vitaminen behandeln B-Vitamine sind für die Regulation der Nervenerregung, die Regeneration von Nervenzellen und den Energiestoffwechsel der Nervenzelle essentiell. Sie werden häufig bei Polyneuropathien eingesetzt. Ein Mangel an neurotropen B-Vitaminen gehört neben Stoffwechselstörungen (z. B. Diabetes, Nierenerkrankungen), Infektionskrankheiten (z. B. Herpes zoster, Borreliose), Medikamenten (z. B. Zytostatika, Antibiotika, Antirheumatika), Noxen wie Alkohol und Autoimmunreaktionen zu den häufigsten Ursachen für eine Zerstörung peripherer Neurone bzw. der Myelinscheide. Vitamin B12 und B1 bei Nervenschmerzen Diabetes Die Beurteilung randomisierter, kontrollierter Studien im Zeitraum von 1954 bis 2004 zur Wirksamkeit von Vitamin B12 bzw. B-Komplex (Vitamin B1, B6 und B12) bei diabetischer Polyneuropathie bestätigt, dass es zur Linderung somatosensorischer Symptome wie Schmerz und Parästhesie kommt. Der Einfluss auf neurophysiologische Parameter war – wahrscheinlich aufgrund der relativ kurzen Therapiespanne – nicht konsistent, obwohl viele experimentelle Studien eine Regeneration peripherer Nerven durch Vitamin B12 vermuten lassen. Die Integration von Vitamin B12 in die Diabetestherapie ist auch deshalb sinnvoll, da einige Antidiabetika wie Metformin ein Vitamin-B12-Defizit induzieren [67]. Hämodialyse Eine hochdosierte Injektionstherapie mit Vitamin B12 lindert bei Hämodialysepatienten signifikant Schmerzen und Parästhesie und verbessert die Nervenleitfähigkeit [68]. Einsparung von Kortikoiden erscheint möglich Bereits 2001 bewiesen tierexperimentelle Studien eine schmerzreduzierende Wirkung bei der parenteralen Applikation von B-Vitaminen [69]. Diese Befunde werden durch eine aktuelle präklinische Studie nicht nur bestätigt, sondern durch die Kombination mit einem niedrig dosierten systemischen Kortikoid in ihrer Bedeutung weitergeführt: Die höchste Vitamindosierung reduzierte am wirkungsvollsten die Schmerzen. Die Kombination mit Dexamethason bewirkte sogar eine vollständige 37 b-vitamine für energie- und nervenstoffwechsel Allodynieregression [70]. Dies könnte bedeuten, dass die therapeutische Integration von Vitamin-B-Injektionen hilft, Kortikoide einzusparen. Der genaue Wirkmechanismus der schmerzreduzierenden Effekte durch B-Vitamine ist noch nicht bekannt. Vermutet wird eine verstärkte Synthese inhibitorischer Neurotransmitter wie ү-Aminobuttersäure (GABA) und eine Regeneration der Myelinscheide. Entzündungsschmerzen Die schmerzreduzierenden und nervenprotektiven Effekte von Vitamin B1 hängen mit seiner Funktion im Energiestoffwechsel zusammen. Energiemangel durch oxidative Zerstörung mitochondrialer Enzyme führt zu Neurodegeneration. Vitamin B1 erhöht als Kofaktor der Pyruvat-Dehydrogenase nicht nur die Emzymaktivität, sondern schützt durch Bindung das Enzym vor Oxidation [71]. B-Vitaminen kommt folglich gerade bei Entzündungen ein therapeutisches Potential zu, da diese immer mit oxidativem Stress einhergehen und hierdurch periphere Nerven schädigen [69, 72]. Therapieansätze bei Multipler Sklerose und Chronischem Müdigkeitssyndrom mit B-Vitaminen Defizitäre Vitamin-B12-Spiegel und erhöhte neurotoxische Homocysteinwerte sind in der Cerospinalflüssigkeit (CSF) von Patienten mit Multipler Sklerose, Chronischem Müdigkeitssyndrom (CMS) und Fibromyalgie nachgewiesen. Bei CMS und Fibromyalgie korrelieren diese Werte mit dem Grad der Ermüdbarkeit und psychopathologischen Symptomen [6]. In einer Studie bei Multipler Sklerose wurde Vitamin B12 erfolgreich in Kombination mit Medikamenten, die den Noradrenalin-Metabolismus tangieren, verwendet [73]. Studien zur Supplementierung mit Folsäure bzw. einem Derivat bei CMS zeigen eine Verbesserung des Energiestatus und eine deutliche Schmerzreduktion [74]. 38 basisinformationen zu b-vitaminen Basisinformationen zu B-Vitaminen In der Gruppe der B-Vitamine werden acht wasserlösliche Vitamine zusammengefasst, die als Vorstufen für Coenzyme dienen. Sie sind vor allem essentiell für die Energiebereitstellung, die Zellteilung und viele neurotropische Prozesse. Die Nummerierung der B-Vitamine ist nicht durchgehend, da sich im Zuge der Vitaminforschung für viele Substanzen der Vitamincharakter nicht bestätigen ließ. Im Folgenden werden die für die parenterale Applikation interessanten B-Vitamine B1, B6, Folsäure und B12 näher vorgestellt. Pharmakologisch und chemisch besitzen B-Vitamine keine Gemeinsamkeiten. Aufgrund der enzymatischen Reaktionen, an denen sie beteiligt sind, lassen sich jedoch einige Gemeinsamkeiten bzw. Gruppen ableiten. So sind die Vitamine B6, B12 und Folsäure essentiell für die Umwandlung der Aminosäure Homocystein, die bei Anflutung toxisch sein kann. Folsäure und Vitamin B12 sind zwingend für die DNA-Synthese erforderlich und damit für alle sich häufig regenerierenden Zellen (z. B. Darmschleimhaut, Blut) besonders bedeutend. Auch die Nerven- und Neurotransmitter-Synthese benötigt diese Vitamine, die z. B. bei Demenz und Depressionen häufig defizitär sind. Vitamin B1 und B12 regulieren wichtige Schlüsselpositionen im Energiestoffwechsel. Leistungsfähigkeit, Kondition und Gedächtnis hängen entscheidend von der Bioverfügbarkeit dieser Vitamine ab. B-Vitamine sind stark neurotropisch und werden häufig bei Nervenschmerzen, Demenz, Depressionen und Erschöpfungszuständen eingesetzt. Bei der Beurteilung von Mangelsituationen muss zwischen einem subklinischen Mangel mit meist allgemeinen Symptomen wie Müdigkeit, Leistungsdefiziten, Appetitlosigkeit, Infektanfälligkeit etc. und einem klinischen Mangel mit spezifischen Symptomen unterschieden werden. Subklinische Mangelzustände bleiben häufig im Symptomenkomplex chronischer Erkrankungen und Altersbeschwerden unerkannt und wirken sich negativ auf den Krankheitsverlauf aus. Eine sinnvoll abgestimmte Therapie mit B-Vitaminen hilft, Mangelsymptome zu beseitigen und den Krankheitsverlauf, insbesondere bei kardiovaskulären und neurodegenerativen Erkrankungen, zu verbessern. 39 basisinformationen zu b-vitaminen Vitamin B1 (Thiamin) Funktion: Thiamin, im Volksmund auch „Stimmungsvitamin“ genannt, ist vor allem für den Kohlenhydratstoffwechsel und die Energiegewinnung essentiell, da es Kohlenhydrat- aber auch Fettsäure- und Aminosäuremetabolite dem Energiestoffwechsel zuführt. Insbesondere Nerven- und Muskelzellen, die Kohlenhydrate als hauptsächliche Energiequelle verwenden, benötigen B1, dem hierdurch eine hohe Bedeutung für Kondition und Gedächtnis zukommt. Auch in die Reizleitung des zentralen und peripheren Nervensystems und in den Stoffwechsel von Neurotransmittern (z. B. Acetylcholin-Freisetzung) ist Vitamin B1 involviert. Empfehlung: Erwachsene 1 – 1,3 mg/Tag. Vitamin B1 ist hitzelabil, ca. 30 – 40 % gehen beim Garen verloren. Der Bedarf hängt vom individuellen Energieumsatz ab und ist z. B. bei Sportlern und körperlich schwer arbeitenden Personen deutlich erhöht. Erhöhter Bedarf: Alter, Fieber, Schwangerschaft/Stillzeit, Schwerstarbeit, Sportler, Stress, Wachstum, Magnesiummangel. •Ernährung/Lebensstil: Hoher Konsum von: Alkohol, Kohlenhydraten (Thiaminver brauch), Tee, Kaffee (Gerbstoffe: Thiaminantagonist), rohem Fisch (Thiaminasen bauen Thiamin ab) •Erkrankungen: AIDS, Diabetes, Hämodialyse, Hyperthyreose, Krebs, KHK, Leberschäden, Malaria, Malabsorption •Medikamente: Antazida, Antibiotika, Antiepileptika, Diuretika, Herzglykoside, Laxanzien, Neuroleptika, NRTI, Scopolamine, trizyklische Antidepressiva, Zytostatika (z. B. 5-FU). Vorkommen: Bierhefe, Weizenkeime, Sonnenblumenkerne, Vollkornprodukte, Nüsse, Hülsenfrüchte, Fleisch-, Fisch- und Geflügelprodukte [75]. 40 basisinformationen zu b-vitaminen Mangelsymptome: •Allgemein: Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Konzentrationsschwäche, Müdigkeit, Reizbarkeit, Schlaflosigkeit, Verdauungsstörungen •Blut: Anämie, Laktatazidose, Thrombozytopenie •Neurologische Störungen: Depressionen, Muskelschwäche, Neuropathien (z. B. Fußbrennen) •Kardiovaskuläre Störungen: Herzinsuffizienz, Ödeme, Tachykardie (im EKG: kleines T) •Diabetiker: Angio- und Polyneuropathien Alkoholiker: a)Polyneuropathie: Störungen des Achillessehnenreflexes und Vibrations empfindlichkeit, b)Wernicke-Encephaliopathie: Psychosen, Augenmuskelparese, Ataxie, Gedächtnisverlust Berberi (B1-Hypovitaminose): a)trockene: Polyneuropathien, b)feuchte: Arrythmien, Herzvergrößerung, Herzinsuffizienz, Rechtsherzdilatation [76]. •Alkoholiker Vitamin B6 (Pyridoxin) Funktion: Oberbegriff für die Pyridoxine Pyridoxal, Pyridoxamin, Pyridoxol. Vitamin-B6-Derivate wirken als Coenzyme an zahlreichen enzymatischen Reaktionen mit, die vorwiegend den Aminosäure-Stoffwechsel (u. a. Homocysteinabbau) betreffen. Zudem sind B6-Derivate an der Synthese von Hämoglobin, Neurotransmittern (Serotonin, Noradrenalin, Dopamin, GABA), bei der Mobilisierung von Glykogen und der Immunabwehr beteiligt. Es ist hitze- und lichtempfindlich. Empfehlung: Männer ca. 1,6 mg/Tag und Frauen 1,2 mg/Tag. Bedarf ist aufgrund der hohen Bedeutung für den Aminosäure-Stoffwechsel stark von der zugeführten Proteinmenge abhängig (0,02 mg/g Protein). 41 basisinformationen zu b-vitaminen Erhöhter Bedarf: Alter, Kraftsport, Schwangerschaft/Stillzeit, Wachstum, Magnesium- oder Riboflavinmangel. •Ernährung/Lebensstil: Alkoholabusus, proteinreiche Ernährung, Rauchen •Erkrankungen: AIDS, Asthma bronchiale, Autismus, Diabetes mellitus, fieber hafte Erkrankungen, Hämodialyse, Krebs, Malabsorption (CED), Strahlenschäden •Medikamente: Antazida, Antiepileptika, Azathioprin, Cycloserin, Cytarabin, Diurektika, (Di)hydralazin, Isoniazid, Kortikoide, L-Dopa, Mitomycin C, NRTI, orale Kontrazeptiva, Theophyllin, Zytostatika (z. B. 5-FU, Capecitabin) Vorkommen: Bierhefe, Walnüsse, Getreide, Hülsenfrüchte, grünes Gemüse, Eigelb, Bananen, Fleisch, Geflügel, Fisch [75]. Mangelsymptome: •Allgemein: erhöhte Reizbarkeit, Depressionen, nervöse Störungen, Konzentrationsschwäche, Schlaflosigkeit •Blut: normo bis hypochrome, eisenrefraktäre Anämie, Hyperhomocysteinämie > 10 μM •Haut/Schleimhäute: gerötete, schuppige Haut (seborrische Dermatitis), Glossitis, Stomatitis, Pigmentstörungen • Immunsystem: Immundepression, red. Interleukin-2-Synthese • Muskulatur: Atrophie und Schwäche • Neurologische Störungen: periphere Neuropathien, epileptiforme Krämpfe • Niere: Hyperoxalurie (Nierensteinrisiko) [76] 42 basisinformationen zu b-vitaminen Vitamin B9 (Folsäure) Funktion: Folsäure (aktive Form Tetrahydrofolsäure) ist wichtiges Coenzym bei der Biosythese der DNA, der Blutbildung, im Aminosäure-Stoffwechsel (Homocystein-Metabolismus, Histidinabbau), im Stoffwechsel von Neurotransmittern (Cholinsynthese) und der Embryogenese. Empfehlung: Erwachsene 400 μg/Tag. Hohe Zubereitungs-, Lagerungsverluste – bis zu 90 % der Folsäure können bei der Verarbeitung von Getreideprodukten und anderen Lebensmitteln verlorengehen. Erhöhter Bedarf: Alter, Frühgeburten, Infekte, MTHF-Reduktase-Mutationen, Perikonzeption, Schwangerschaft, Wachstum, Eisen-, Zink-, Vitamin-B12-, und Vitamin-C-Mangel. •Ernährung/Lebensstil: unzureichende Nahrungszufuhr, Alkoholabusus, Rauchen •Erkrankungen: AIDS, hämolytische Anämie, Hyperthyreose, Krebs, Lebererkran kungen, Malaria, Niereninsuffizienz, Rheuma, Sichelzellenanämie, Thalassämie, Malabsorption (z.B. Amyloidose, CED, Darmstenosen, Jejunumresektion, Sprue, Zöliakie) •Medikamente: ASS, Antazida, Antibiotika, Antiepileptika, Barbiturate, Chloram phenicol, Colestyramin, Cycloserin, Diuretika, Folsäure-Antagonisten (z. B. Aminopterin, Cotrimoxazol, Methotrexat, Pemetrexed, Pentamidin, Pyrimetha min, Triamteren, Trimethoprim, Tetroxoprim) Furosemid, Isoniazid, Laxantien, Metformin, Natriumhydrogencarbonat, NSAID (z. B. Ibuprofen, Indometacon), orale Kontrazeptiva, Pankreatin, Paraaminosalicylsäure, Proguanil, Sulfasalazin, Zytostatika (z. B. Methotrexat, 5-FU) •Vorkommen: Weizenkeime, Eigelb, Blattgemüse, Hülsenfrüchte, Leber, Hefe, Kuh- und Muttermilch [75]. 43 basisinformationen zu b-vitaminen Mangelsymptome: •Allgemein: Anorexie, Blässe, Depression, schnelle Ermüdbarkeit, Gewichtsver lust, Kurzatmigkeit, Schwäche, Vergesslichkeit •Blut: megaloblastische Anämie, Leuko- und Thrombozytopenie, Hyperhomo cysteinämie > 10 μM •Haut/Schleimhäute: Glossitis, Stomatitis, Schleimhautatrophie im Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt, Dermatitis, Psoriasis •Immunsystem: Immunschwäche •Schwangerschaft: Neuralrohrdefekte, Abort-, Früh-, Fehlgeburten •Neurologische Störungen: sensomotorische Polyneuropathie [76] Vitamin B12 (Cobalamin) Funktion: Cobalamin wird im Organismus in zwei coenzymatisch aktive Formen umgewandelt. Das Methylcobalamin ist essentiell für viele Biosyntheseschritte (DNA, Myelinscheide der Nerven, Neurotransmitter), den Homocysteinmetabolismus und die Erythropoese. Adenosylcobalamin ist Coenzym bei einem zentralen Schritt des Fett- und Aminosäureabbaus im Citratzyklus. Seine Bedeutung für den Energiestoffwechsel spielt offenbar eine besondere Rolle im zentralen Nervensystem, da es bisweilen vor einer typischen Anämie zu spezifischen neurologischen Störungen kommt, die sich in einer scheinbaren „Altersdemenz“ bemerkbar machen können. Empfehlung: Erwachsene 3 μg/Tag. Erhöhter Bedarf: Alter (bis zu 50 - 60 % der über 60-Jährigen von atrophischer Gastritis betroffen), Hyperthyreose, Parasitismus (Fischbandwurm), Wachstum. 44 basisinformationen zu b-vitaminen Ernährung/Lebensstil: Alkoholabusus, vegane Ernährung, Rauchen •Erkrankungen: Leber- und Nierenerkrankungen (erhöhte Ausscheidung), Malabsorption: Achlorhydrie, AIDS, Amyloidase, atrophische Gastritis, bakterieller Ileumbefall – pathologische Darmbesiedlung, Darmlymphome, Gastrektomie (IF-Mangel), Hashimoto-Thyreoiditis, Hp-Infektion, Hypothyreose, Morbus Crohn, Pankreasinsuffizienz, periziöse Anämie, Strahlenschäden, Zollinger-Ellison-Syndrom. • Medikamente: Antazida, Antibiotika, Antiepileptika, Colchicin, Colestipol, Colestyramin, Clofi brat, H2-Blocker, Lachgas, orale Kontrazeptiva, Metformin, Paraaminosalicylsäure, Protonenpumpenhemmer, NRTI, HIV-Proteasehemmer, Zytostatika, Kaliumchlorid • Vorkommen: Fleischprodukte, Fisch, Eier, Käse [75] Mangelsymptome: •Allgemein: Appetitlosigkeit, Schwäche, leichte Ermüdbarkeit, Schwindel, Ikterus, Kurzatmigkeit, Schlafstörungen, Tinnitus, indirekter Folsäuremangel (Methylfalle) •Auge: Störungen des Sehvermögens •Blut: perniziöse Anämie, Leuko-Thrombozytopenie, Hyperhomocysteinämie (> 10 μM), Anstieg von Methylmalonsäure •Haut/Schleimhäute: Atrophie, blass, brennende Zunge, Durchfall, Stomatitis •Immunsystem: Abwehrschwäche •Muskulatur: Atrophie mit Gangunsicherheit, Muskelparesen •Neurologische Störungen: Neuralgien, Neuropathien, Parästhesien, Gedächtnis Konzentrationsstörungen, depressive Verstimmungen, Halluzinationen, Psychosen •Urin: erhöhte Methylmalonsäurewerte [76] 45 häufig gestellte fragen Häufig gestellte Fragen Sind die B-Vitamine der PASCOE-Injektionen natürlichen oder synthetischen Ursprungs? Alle bei PASCOE verwendeten Vitamine (Vitamin B1, B6, B12 und Folsäure) entsprechen reinster Arzneibuchqualität (Europäisches Arzneibuch). Sie werden synthetisch, teilweise unter Zuhilfenahme von Mikroorganismen, hergestellt, denn nur so kann der für die parenterale Applikation notwendige Reinheitsgrad gewährleistet werden. Kann man die B-Vitamine auch i. v. geben? Ja, alle unsere Vitamin-B-Injektionen haben eine i. v.-Zulassung. Enthalten die B-Vitamin-Injektionen von PASCOE Konservierungsstoffe oder Stabilisatoren? Nein, für die Herstellung der Injektionslösungen werden außer dem Vitamin und Wasser für Injektionszwecke nur Salze wie Natriumchlorid, Natriumphosphat, Natriumhydrogencarbonat oder Natriumhydroxid verwendet. Diese sind für die Einstellung der Isotonie und eines verträglichen pH-Wertes notwendig. Werden bei der Herstellung der Vitamin B-Injektionen von PASCOE tierische Rohstoffe verwendet? Nein, zur Herstellung der Injektionspräparate der B-Vitamin-Reihe werden keine tierischen Ausgangsprodukte im Sinne von Körpergeweben oder tierischen Erzeugnissen verwendet. Enthalten die B-Vitamin-Injektionen von PASCOE gentechnisch veränderte Substanzen? Nein, alle bei PASCOE verwendeten B-Vitamine sind frei von genetisch modifizierten Mikroorganismen oder GMO-DNA. Sie entsprechen den non-GMO-Kriterien der EU-Regulation 1829/2003 in vollem Umfang. Wie, wie oft und in welcher Dosierung sollten Folsäure, Vitamin B1, B6 und B12 als Injektion gegeben werden? Es gelten die Empfehlungen der Fachinformation bezüglich Applikationsart, Anwendungsgebiet und Dosierung. Generell werden Vitamine bei einem Mangel parenteral appliziert, wenn dieser ernährungsmäßig nicht, oder nicht schnell genug, 46 häufig gestellte fragen behoben werden kann. Die Dauer der Behandlung richtet sich nach der Ursache und dem Ausmaß des Mangels bzw. dem klinischen Bild und den labordiagnostischen Parametern: •Vitamin B1-Injektopas 25 mg/100 mg (vorsichtig und langsam i.m. oder i.v. 50-100 mg, in Einzelfällen auch mehr) •Vitamin B6-Injektopas 25 mg (i.m. oder i.v. 25 mg) •Vitamin B12-Injektopas 100 µg/1000 µg •Vitamin B12-Depot-Injektopas 1500 µg (i.m oder langsam i.v oder s.c., in den ersten Wochen 1000 - 1500 µg 2 x wöchentlich anschl.100 µg 1x im Monat) •Folsäure-Injektopas 5 mg (i.m oder i.v. 1 - 5 mg) Eine Hyperhomocysteinämie ist meist ein Marker für einen Mangel an Folsäure, Vitamin B6 und/oder Vitamin B12. Bei Injektionsbedarf der Vitamine eignet sich das Therapiekonzept von Seite 36. Wann verwendet man Cyano- und wann Hydroxocobalamin? Hydroxocobalamin wird zu Therapiebeginn zum Auffüllen der Körperdepots verwendet. Es ist die natürliche Depotform und in Vitamin B12-Depot-Injektopas® 1500 µg enthalten. Hydroxocobalamin hat zu Therapiebeginn eine wesentlich bessere Bioverfügbarkeit als Cyanocobalamin. Bei der anschließenden Erhaltungstherapie mit 100 µg - 1000 µg Vitamin B12 gibt es keine Unterschiede mehr bzgl. des Resorptions- und Retentionsverhaltens zwischen Cyano- und Hydroxocobalamin. Vitamin B12-Injektopas® 100 µg/1000 µg enthält Cyanocobalamin. Wie hoch darf die Vitamin-B12-Dosierung sein? In Lehrbüchern, Musterfachinformationen und internationalen wissenschaftlichen Studien werden parenteral maximal Dosierungen von 1500 µg empfohlen bzw. verwendet. 47 häufig gestellte fragen Wie kann es bei der Applikation von B-Vitaminen zu allergischen Nebenwirkungen kommen? Folsäure, Vitamin B1, B6 und B12 sind lebenswichtige Mikronährstoffe. Ein andauernder Mangel führt zwangsläufig zu schweren Erkrankungen bis hin zum Tod. Allergische Reaktionen auf ein Vitamin als Bestandteil unserer Ernährung wären demzufolge eine große gesundheitliche Gefahr und sind nicht bekannt. Bei der gezielten isolierten parenteralen Anwendung von Folsäure, Vitamin B1 und B12 kann es allerdings in Einzelfällen allergische Nebenwirkungen bis hin zum anaphylaktischen Schock geben. Allergische Reaktionen für Vitamin B6-Injektopas® im angegebenen Dosisbereich (bis 25 mg) sind nicht bekannt. Die Ursache für diese Überempfindlichkeitsreaktionen bei parenteraler Verabreichung ist bislang noch nicht geklärt. Tipp für die Praxis: •Vor der Applikation von Vitamin-B-Injektionen ist es ratsam, das Überempfind- lichkeitspotential durch i.m.-Gabe einer kleinen Menge abzuschätzen. •Da das Risiko einer allergischen Hautreaktion auf Vitamin B12 vermutlich bei Erstexposition mit Zunahme der Dosierung steigt, sollte zu Therapiebeginn Hydroxocobalamin (in Vitamin B12-Depot-Injektopas® 1500 µg) verwendet werden. Hydroxocobalamin hat zu Therapiebeginn eine bessere Bioverfügbarkeit als Cyanocobalamin, so dass geringere Vitaminmengen für die Erzielung gleicher Wirkspiegel ausreichend sind. Kann man die Ampullen auch trinken? Vitamin B1-Injektopas® 25/100 mg, Vitamin B6-Injektopas® 25 mg, Vitamin B12Injektopas® 100/1000 μg, Vitamin B12-Depot-Injektopas® 1500 μg und FolsäureInjektopas® 5 mg sind für die parenterale Applikation geprüft und zugelassen. Es existieren deshalb keine Informationen zur Bioverfügbarkeit und Wirkung bei oraler Anwendung. Aus toxikologischer Sicht sind die Wirk- und Inhaltsstoffe beim Verzehr selbstverständlich unbedenklich. 48 abkürzungs- und akronymverzeichnis Abkürzungs- und Akronymverzeichnis CBS Cystathionin-ß-Synthase CED Chronisch entzündliche Darmerkrankungen DACH Liga Homocystein interdisziplinäre Vereinigung ausgewiesener Wissenschaftler aus den DACH-Ländern (Deutschland, Österreich, Schweiz), die sich mit der Forschung auf dem Gebiet von Homocystein, relevanter Vitamine und assoziierter Krankheiten im weiteren Sinne befasst FACIT Folate After Coronary Intervention Trial gC γ-Cystathionase Hcy Homocystein holoTC Holotranscobalamin, bio-aktives Vitamin B12 HOPE Heart Outcomes Prevention Evaluation IF intrinsic factor LDL Low-Density-Lipoprotein MI Myokardinfarkt MS Methioninsynthase MTHFR Methylentetrahydrofolatreduktase NO nitric oxide (Stickstoffmonoxid) NORVIT Randomised trial of homocysteine-lowering with B-vitamins for secondary prevention of cardiovascular disease after acute myocardial infarction NRTI Nukleosidische-Reverse-Transkriptase-Hemmer NSAID nonsteroidal anti-inflammatory drug (nichtsteroidales Antiphlogistikum) PAVK periphe arterielle Verschlusskrankheit ROS ROS reactive oxygen species 49 weiterführende literatur Weiterführende Literatur Homocystein Grundlagen, Klinik, Therapie, Prävention von O. Stanger, Verlag Wilhelm Maudrich 2004 ISBN 3-85175-766-1 DACH-Liga Homocystein www.dach-liga-homocystein.org Mikronährstoffe Beratungsempfehlungen für die Praxis 2. Auflage, Uwe Gröber Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 2006 ISBN 3-8047-2270-9 50 wissenschaftliche produktinformation Wissenschaftliche Produktinformation VITAMIN B1-Injektopas® 25 mg VITAMIN B1-Injektopas® 100 mg 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS VITAMIN B1-Injektopas® 25 mg Wirkstoff: Thiaminchloridhydrochlorid 25 mg pro ml Injektionslösung VITAMIN B1-Injektopas® 100 mg Wirkstoff: Thiaminchloridhydrochlorid 100 mg in 2 ml Injektionslösung 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG 1 Ampulle 1 ml/2 ml enthält: Wirkstoff: Thiaminchloridhydrochlorid 25 mg/100 mg Sonstige Bestandteile: Natriumphosphat 12H2O, Wasser für Injektionszwecke. Zusätzlich in 25 mg: Natriumchlorid. 3.DARREICHUNGSFORM Injektionslösung 4.KLINISCHE ANGABEN 4.1Anwendungsgebiete Therapie klinischer Vitamin-B1-Mangelzustände. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Als Injektionslösung zur intramuskulären und intravenösen Anwendung 50 - 100 mg Thiaminchloridhydrochlorid täglich (entsprechend 2 - 4 Ampullen VITAMIN B1-Injektopas® 25 mg bzw. ½ - 1 Ampulle VITAMIN B1-Injektopas® 100 mg 1-mal täglich) vorsichtig und langsam intramuskulär/intravenös injizieren, in Einzelfällen auch mehr. Art und Dauer der Anwendung: Die Injektionslösung wird vorsichtig und langsam intramuskulär/intravenös injiziert. Die Dauer der Behandlung mit VITAMIN B1-Injektopas® 25 mg/100 mg richtet sich nach der Ursache des Thiaminmangels. 4.3 Gegenanzeigen Verdacht auf Thiaminüberempfindlichkeit (bei parenteraler Applikation) oder Überempfindlich keit gegen einen anderen Bestandteil von VITAMIN B1-Injektopas® 25 mg/100 mg. 4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Anaphylaktoide Schockzustände nach parenteraler Gabe sind sehr selten, aber möglich (siehe unter Nebenwirkungen). VITAMIN B1-Injektopas® 25 mg/100 mg enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Ampulle, d. h. nahezu “natriumfrei“. 51 wissenschaftliche produktinformation 4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Thiamin wird durch 5-Fluoruracil inaktiviert, da 5 Fluoruracil kompetitiv die Phosphorylierung von Thiamin zu Thiaminpyrophosphat hemmt. Bei Langzeitbehandlung mit Furosemid kann ein Thiamindefizit durch vermehrte renale Ausscheidung entstehen. 4.6Schwangerschaft und Stillzeit In der Schwangerschaft und Stillzeit beträgt die empfohlene tägliche Zufuhr für Vitamin-B1 1,5 - 1,7 mg. Bisher sind keine Risiken bei der Anwendung von Vitamin B1 in der für VITAMIN B1-Injektopas® 25 mg/100 mg empfohlenen Dosierung bekannt geworden. Systematische Untersuchungen zur Anwendung von Vitamin B1 in Dosierungen oberhalb des angegebenen Tagesbedarfs liegen nicht vor. Eine Anwendung dieses Präparates während der Schwanger schaft und Stillzeit sollte daher nur nach sorgfältiger Nutzen/Risiko-Abwägung durch den behandeln den Arzt entschieden werden. Vitamin B1 geht in die Muttermilch über. 4.7Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Nicht zutreffend. 4.8Nebenwirkungen Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (1/10) Häufig (1/100 bis < 1/10 ) Gelegentlich (1/1.000 bis < 1/100) Selten (1/10.000 bis < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000) Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Sehr selten kann es zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommen (Schweißausbrüche, Tachykardie, Hautreaktionen mit Juckreiz und Urtikaria). Nach parenteraler Gabe können sehr selten Schockzustände, Exantheme oder Atemnot auftreten. 4.9Überdosierung Bei bestimmungsgemäßem Gebrauch sind bei Menschen keine Überdosierungserscheinungen bekannt. Bei wiederholter parenteraler Gabe kann es zu anaphylaktoiden Reaktionen mit Kreislauf kollaps kommen. Allgemein übliche intensivmedizinische Sofortmaßnahmen, entsprechend der Symptomatik, sind einzuleiten. Sehr hohe intravenöse Dosen (> 10 g) haben eine ganglienblockierende Wirkung und unterdrücken Curare-ähnlich die neurale Reizübertragung. 52 wissenschaftliche produktinformation 5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Vitamin B1, rein, Thiamin (Vitamin B1) ATC-Code: A11DA01 Vitamin B1 ist ein essentieller Wirkstoff. Thiamin wird im Organismus zu biologisch wirksamem Thiaminpyrophosphat (TPP) umgewandelt. TPP greift in wichtige Funktionen des Kohlenhydratstoffwechsels ein. Thiaminpyrophosphat wirkt als Coenzym bei der Umwandlung von Pyruvat zu Acetyl-CoA und bei der Transketolase im Pentosephosphatzyklus. Außerdem wirkt es bei der Umwandlung von Alpha-Ketoglutarat zu Succinyl-CoA im Zitronensäurezyklus. Aufgrund enger Verknüpfungen im Stoffwechsel bestehen Wechselwirkungen mit den übrigen Vitaminen des B-Komplexes. Aus tierexperimentellen Modellen liegen Hinweise auf eine analgetische Wirkung vor. 5.2Pharmakokinetische Eigenschaften Thiamin wird mit einer Halbwertzeit von 1,0 h für die ß-Phase ausgeschieden. Die Hauptausscheidungsprodukte sind Thiamincarbonsäure, Pyramin, Thiamin und eine Reihe bisher nicht identifizierter Metabolite. Je höher die Thiamin-Zufuhr, desto mehr unverändertes Thiamin wird innerhalb von 4 - 6 h ausgeschieden. Die renale Clearance ist bei physiologischen Konzentrationen sehr niedrig und liegt unter der Kreatinin-Clearance. Bioverfügbarkeit entfällt. 5.3Präklinische Daten zur Sicherheit a) Akute, subchronische und chronische Toxizität Siehe Punkt 4.8 Nebenwirkungen und Punkt 4.9 Überdosierung. b) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential Unter den Bedingungen der klinischen Anwendung sind mutagene Wirkungen von Vitamin B1 nicht zu erwarten. Langzeitstudien am Tier zum tumorerzeugenden Potential von Vitamin-B1 liegen nicht vor. c) Reproduktionstoxizität Vitamin B1 wird aktiv in den Fetus transportiert. Die Konzentrationen in Fetus und Neugeborenen liegen über den maternalen Vitamin- B1-Konzentrationen. Es liegen keine systematischen Untersuchungen mit Vitamin B1 in Dosierungen oberhalb des angegebenen Tagesbedarfs in Schwangerschaft und Stillzeit vor. Sonstige Hinweise Vorkommen und Bedarfsdeckung von Vitamin B1 Vitamin B1 ist in seiner biologisch aktiven Form als Thiaminpyrophosphat im Pflanzen- und Tierreich weit verbreitet. Pflanzen und einige Mikroorganismen sind thiaminautotroph. Der Mensch zählt zu den thiaminheterotrophen Organismen. Besonders thiaminreiche Nahrungsmittel sind z. B. Bierhefe (15,6 mg/100 g), Schweinefleisch (0,9 mg/100 g), Weizenkleie (0,7 mg/100 g), Haferflocken und Pistazien (0,6 mg 100 g) und Vollkornmehle (ca. 0,5 mg/100 g). 53 wissenschaftliche produktinformation Wegen einer hohen Turnover-Rate und begrenzten Speicherung muss Thiamin zur Bedarfsdeckung täglich in ausreichenden Mengen aufgenommen werden. Der Gesamtkörperbestand beträgt ca. 30 mg. Hiervon befinden sich ca. 40 % in der Muskulatur. Zur Vermeidung eines Defizits wird eine tägliche Vitamin B1-Zufuhr für Männer zwischen 1,3 und 1,5 mg pro Tag und für Frauen zwischen 1,1 und 1,3 mg pro Tag empfohlen. In der Schwangerschaft ist eine Zulage von 0,3 mg pro Tag und in der Stillzeit von 0,5 mg pro Tag erforderlich. Der minimale Vitamin B1-Bedarf beim Menschen beträgt 0,3 mg/1000 kcal. Vitamin-B1-Mangelerscheinungen Vitamin-B1-Mangelerscheinungen können neben anderen Mangelerscheinungen auftreten bei: • Mangel- und Fehlernährung (z. B. Beriberi), parenteraler Ernährung über lange Zeit, Hämodialyse, Malabsorption, • chronischem Alkoholismus (alkoholtoxische Kardiomyopathie, Wernicke-Enzephalopathie, Korsakow-Syndrom und gesteigertem Bedarf. Die Symptome des voll ausgeprägten Vitamin-B1-Mangels (Beriberi) sind periphere Neuropathien mit Sensibilitätsstörungen, Muskelschwäche, zentralbedingte Koordinationsstörungen, Ataxie, Paresen sowie psychische, gastrointestinale und kardiovaskuläre Störungen. Man unterscheidet die trockene Form der Vitamin-B1-Avitaminose von der feuchten Form. Bei der letztgenannten finden sich zusätzlich ausgedehnte Ödeme. Beim chronischen Alkoholismus kann Vitamin-B1-Mangel zu Kardiomyopathie mit Dilatation des rechten Ventrikels, Polyneuropathie, Wernicke-Enzephalopathie und zum Korsakow-Symdrom beitragen. Anhaltspunkte für Vitamin-B1-Mangel sind u. a.: • erniedrigte Thiamin-Konzentration in Vollblut, Plasma und Blutzellen, • verminderte Thiamin-Ausscheidung im Urin und verminderte Transketolase-Aktivität. 6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1Liste der sonstigen Bestandteile Natriumphosphat 12H2O, Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke. 6.2Inkompatibilitäten Thiamin kann durch sulfithaltige Infusionslösungen vollständig abgebaut werden. Licht, Wärme und Oxidationsmittel können Thiaminchlorid/Thiaminchloridhydrochloridlösung inaktivieren. 6.3Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre. 6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 25°C aufbewahren. VITAMIN B1-Injektopas® 25 mg im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. 54 wissenschaftliche produktinformation 6.5Art und Inhalt des Behältnisses VITAMIN B1-Injektopas® 25 mg: Originalpackungen mit 10 Ampullen 1 ml (N2), 100 Ampullen 1 ml (Klinikpackung) VITAMIN B1-Injektopas® 100 mg: Originalpackungen mit 10 Ampullen 2 ml (N2), 100 Ampullen 2 ml (Klinikpackung) 6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine speziellen Angaben. 7.INHABER DER ZULASSUNG PASCOE pharmazeutische Präparate GmbH Schiffenberger Weg 55 D-35394 Giessen bzw. Großempfängerpostleitzahl D-35383 Giessen Telefon +49 (0)641/79 60-0 · Telefax +49 (0)641/79 60-1 09 Internet: www.pascoe.de · E-Mail: [email protected] 8.ZULASSUNGSNUMMER 25 mg:6727825.00.00 100 mg:6727825.01.00 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 21.03.2000/16.11.2006 10.STAND DER INFORMATION 03/2008 11.VERKAUFSABGRENZUNG Apothekenpflichtig. VITAMIN B6-Injektopas® 25 mg 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS VITAMIN B6-Injektopas® 25 mg Wirkstoff: Pyridoxinhydrochlorid 25 mg pro 2 ml Injektionslösung 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG 1 Ampulle (2 ml) enthält: Wirkstoff: Pyridoxinhydrochlorid 25 mg Sonstiger Bestandteil: Natriumchlorid. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3.DARREICHUNGSFORM Injektionslösung 55 wissenschaftliche produktinformation 4.KLINISCHE ANGABEN 4.1Anwendungsgebiete Therapie eines Vitamin-B6-Mangels, soweit eine orale Substitution nicht möglich ist. 4.2Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Täglich 1 Ampulle (25 mg) VITAMIN B6-Injektopas® 25 mg soweit eine orale Substitution nicht möglich ist. Die Injektion erfolgt i.m. oder i.v. Die Dauer der Anwendung richtet sich nach Art und Schwere der Grunderkrankung. 4.3Gegenanzeigen Allergie gegen Pyridoxinhydrochlorid (Vitamin B6). 4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Bei langfristiger Einnahme von Tagesdosen über 50 mg Pyridoxinhydrochlorid sowie bei kurzfristiger Einnahme von Dosen im Grammbereich wurden periphere sensorische Neuropathien beobachtet. Beim Auftreten von Anzeichen einer peripheren sensorischen Neuropathie (Paraesthesien) ist die Dosierung zu überprüfen und das Medikament ggf. abzusetzen. Bei Neugeborenen und Säuglingen können eine starke Sedierung, Hypotonie und respiratiorische Störungen (Dyspnoe, Apnoe) auftreten. Die Initialtherapie bei Neugeborenen und Säuglingen darf daher nur in Reanimationsbereitschaft erfolgen. VITAMIN B6-Injektopas® 25 mg enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 2 ml. 4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Die gleichzeitige Gabe von Pyridoxinantagonisten (z. B. Hydralazin, Isoniazid (INH), Cycloserin, D-Penicillamin) kann den Bedarf an Vitamin B6 erhöhen. Vitamin B6 in Tagesdosen ab 5 mg kann die Wirkung von L-Dopa herabsetzen. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit In der Schwangerschaft und Stillzeit beträgt die empfohlene tägliche Zufuhr für Vitamin B6 2,4 - 2,6 mg. Bisher sind keine Risiken bei der Anwendung von Vitamin B6 in den für VITAMIN B6-Injektopas® 25 mg empfohlenen Dosierungen bekannt geworden. Systematische Untersuchungen zur Anwendung von Vitamin B6 in Dosierungen oberhalb des angegebenen Tagesbedarfs liegen nicht vor. Eine Anwendung dieses Präparates während der Schwangerschaft und Stillzeit sollte daher nur nach sorgfältiger Nutzen/Risiko-Abwägung durch den behandelnden Arzt entschieden werden. Vitamin B6 geht in die Muttermilch über. 4.7Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen VITAMIN B6-Injektopas® 25 mg hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. 56 wissenschaftliche produktinformation 4.8Nebenwirkungen Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (1/10) Häufig (1/100 bis < 1/10 ) Gelegentlich (1/1.000 bis < 1/100) Selten (1/10.000 bis < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000) Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Im angegebenen Dosisbereich für die Prophylaxe und Therapie eines Vitamin-B6Mangels sind keine Nebenwirkungen bekannt. Tagesdosen über 50 mg können eine periphere sensorische Neuropathie hervorrufen (siehe Warnhinweis). Bei Neugeborenen und Säuglingen können eine starke Sedierung, Hypotonie und respiratorische Störungen (Dyspnoe, Apnoe) auftreten (siehe Warnhinweis). 4.9Überdosierung Hohe Dosen von Vitamin B6 können die Milchproduktion hemmen. Die langfristige Einnahme (mehrere Monate bis Jahre) von Vitamin B6 in Dosen über 50 mg/Tag sowie die kurzfristige Einnahme (2 Monate) von Dosen über 1 g/Tag können zu neurotoxischen Wirkungen führen. Eine Überdosierung zeigt sich im Wesentlichen durch eine sensorische Polyneuropathie, ggf. mit Ataxie. Extrem hohe Dosen können sich in Krämpfen äußern. Bei Neugeborenen und Säuglingen können eine starke Sedierung, Hypotonie und respiratorische Störungen (Dyspnoe, Apnoe) auftreten. Therapiemaßnahmen bei Überdosierung Wenn akut Dosen über 150 mg/kg Körpergewicht gegeben wurden, sind ggf. intensivmedizinische Maßnahmen erforderlich. 5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: A11 (Vitamine) ATC-Code: A11HA02 Vitamin B6 ist in seiner phosphorylierten Form (Pyridoxal-5’-phosphat, PALP) das Coenzym einer Vielzahl von Enzymen, die in den gesamten nicht oxidativen Stoffwechsel der Aminosäuren eingreifen. Sie sind durch Decarboxylierung an der Bildung physiologisch aktiver Amine (z. B. Adrenalin, Histamin, Serotonin, Dopamin, Tyramin), durch Transaminierung an anabolen und katabolen Stoffwechselvorgängen (z. B. Glutamat-Oxalacetat-Transaminase, Glutamat-Pyruvat-Transaminase, gamma-Aminobuttersäure, alpha-Ketoglutarat-Transaminase) sowie an verschiedenen Spaltungen und Synthesen der Aminosäuren beteiligt. Vitamin B6 greift an vier verschiedenen Stellen in den Tryptophanstoffwechsel ein. Im Rahmen der Synthese des roten Blutfarbstoffes katalysiert Vitamin-B6 die alpha-Aminobeta-ketoadipinsäurebildung. Ferner bestehen direkte biochemische Verknüpfungen mit anderen Vitaminen der B-Gruppe. 57 wissenschaftliche produktinformation Vorkommen und Bedarfsdeckung Pyridoxin, Pridoxal und Pyridoxamin sind im Pflanzen- und Tierreich weit verbreitet. Größere Mengen an Vitamin B6 sind u. a. in Hefen, Getreide (besonders Getreidekeimlingen), Sojabohnen, Leber, Nieren, Gehirn, Muskelfleisch, Milch, Michprodukten, grünem Gemüse, Kartoffeln, Karotten und Bananen enthalten. Pyridoxin wird überwiegend im Muskel als Pyridoxal-5’-phosphat gespeichert. Der Bedarf an Vitamin B6 hängt im Wesentlichen vom Proteinumsatz ab und steigt mit der Eiweißzufuhr. Es wird eine Vitamin-B6-Zufuhr von 0,02 mg pro Gramm Nahrungsprotein empfohlen. Zur Vermeidung eines Defizits ist eine tägliche Vitamin-B6-Zufuhr für Männer von 1,8 mg/Tag und für Frauen von 1,6 mg/Tag erforderlich. In der Schwangerschaft werden Zulagen von 1,0 mg/Tag und in der Stillzeit von 0,6 mg/Tag empfohlen (DGE 1991). Ein Mehrbedarf kann u. a. bei länger dauernder Anwendung von Arzneimitteln, bei Erkrankungen oder Stoffwechselstörungen bestehen. Mangelerscheinungen Ein reiner Vitamin-B6-Mangel ist beim Menschen selten. Die Vitamin-B6-Bedarfsdeckung ist bei verschiedenen Risikogruppen, wie z. B. Jugendlichen, Schwangeren, Senioren nicht immer gesichert. Ein Vitamin-B6-Mangel ist häufig verbunden mit einer Unterversorgung weiterer Vitamine des B-Komplexes. Die klinischen Symptome sind recht unterschiedlich. Folgende Erkrankungen können durch Vitamin-B6-Mangel mitbedingt sein: • seborrhoische, dermatitisartige Veränderungen, Blepharokonjunktivitis • Hypochrome Anämie • periphere Neuritiden • Hyperoxalurie mit Steinbildung im Bereich der ableitenden Harnwege • zerebrale Krämpfe Anhaltspunkte für einen Vitamin-B6-Mangel sind u. a.: • erhöhte Xanthurensäureausscheidung nach Tryptophanbelastung • verminderte Ausscheidung von 4-Pyridoxinsäure • erniedrigte Serumwerte für Pyridoxal-5’-phosphat • erniedrigte erythrozytäre Glutamat-Oxalacetat-Transaminase Aktivität 5.2Pharmakokinetische Eigenschaften Pyridoxin, Pyridoxal und Pyridoxamin werden hauptsächlich im oberen Magen-Darm-Trakt rasch resorbiert und mit einem Maximum zwischen 2 und 5 Stunden ausgeschieden. Das Hauptausscheidungsprodukt ist die 4-Pyridoxinsäure. Voraussetzung für die Funktion als Coenzym ist die Phophorylierung der CH2OH-Gruppe in 5-Stellung (PALP). PALP ist im Blut zu nahezu 80 % an Proteine gebunden. Der Körperbestand an Vitamin B6 beträgt 40 mg - 150 mg, die tägliche renale Ausscheidung 1,7 mg - 3,6 mg und die tägliche Turnover-Rate 2,2 % - 2,4 %. 6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1Liste der sonstigen Bestandteile Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke. 58 wissenschaftliche produktinformation 6.2Inkompatibilitäten Nicht bekannt. 6.3Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre. 6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Vor Licht geschützt und nicht über 25°C lagern. 6.5Art und Inhalt des Behältnisses Originalpackungen mit 10 Ampullen 2 ml (N2), 100 Ampullen 2 ml (Klinikpackung) 6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine besonderen Anforderungen. 7.INHABER DER ZULASSUNG PASCOE pharmazeutische Präparate GmbH Schiffenberger Weg 55 D-35394 Giessen · bzw. Großempfängerpostleitzahl D-35383 Giessen Telefon +49 (0)641/79 60-0 · Telefax +49 (0)641/79 60-1 09 Internet: www.pascoe.de · E-Mail: [email protected] 8.ZULASSUNGSNUMMER 6727966.00.00 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 15.05.2002 10.STAND DER INFORMATION 08/2008 11.VERKAUFSABGRENZUNG Apothekenpflichtig. VITAMIN B12-Injektopas® 100 µg VITAMIN B12-Injektopas® 1000 µg 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS VITAMIN B12-Injektopas 100 µg Wirkstoff: Cyanocobalamin 100 µg pro ml Injektionslösung VITAMIN B12-Injektopas 1000 µg Wirkstoff: Cyanocobalamin 1000 µg pro ml Injektionslösung 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Zusammensetzung: VITAMIN B12-Injektopas® 100 μg 1 Ampulle 1 ml enthält: Wirkstoff: Cyanocobalamin 100 μg Sonstige Bestandteile: Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke. 59 wissenschaftliche produktinformation Zusammensetzung: VITAMIN B12-Injektopas® 1000 μg 1 Ampulle 1 ml enthält: Wirkstoff: Cyanocobalamin 1000 μg Sonstige Bestandteile: Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke. 3.DARREICHUNGSFORM Injektionslösung 4.KLINISCHE ANGABEN 4.1Anwendungsgebiete Vitamin-B12-Mangel, der ernährungsmäßig nicht behoben werden kann. Vitamin-B12-Mangel kann sich in folgenden Krankheitsbildern äußern: • hyperchromer makrozytärer Megaloblastenanämie (Perniciosa, Biermer-Anämie, AddisonAnämie) • funikulärer Spinalerkrankung Ein labordiagnostisch gesicherter Vitamin-B12-Mangel kann auftreten bei: • Jahrelanger Mangel- und Fehlernährung (z. B. durch streng vegetarische Kost) • Malabsorption durch • ungenügende Produktion von Intrinsic factor • Erkrankungen im Endabschnitt des Ileums, z. B. Sprue • Fischbandwurmbefall oder Blind-loop-Syndrom • Angeborenen Vitamin-B12-Transportstörungen 4.2Dosierung, Art und Dauer der Anwendung 100 μg: Zu Beginn der Behandlung wird in den ersten beiden Wochen nach Diagnosestellung 1 Ampulle täglich verabreicht (entsprechend 100 μg Cyanocobalamin). Bei nachgewiesener Vitamin-B12-Aufnahmestörung im Darm wird anschließend 1 Ampulle Vitamin B12-Injektopas® 100 μg einmal im Monat verabreicht (entsprechend 100 μg Cyanocobalamin). 1000 μg: Zu Beginn der Behandlung wird in den ersten Wochen nach Diagnosestellung 1 ml VITAMIN B12-Injektopas® 1000 μg (entsprechend 1000 μg Cyanocobalamin) zweimal pro Woche verabreicht. Bei nachgewiesener Vitamin-B12-Aufnahmestörung im Darm wird anschließend 1 Ampulle VITAMIN B12-Injektopas® 100 μg einmal im Monat verabreicht (entsprechend 100 μg Cyanocobalamin). Art und Dauer der Anwendung VITAMIN B12-Injektopas wird in der Regel intramuskulär verabreicht. Es kann aber auch langsam intravenös oder subkutan gegeben werden. Bei guter Verträglichkeit ist die Dauer der Anwendung nicht begrenzt. Bei nachgewiesener Vitamin-B12-Aufnahmestörung im Darm wird Vitamin B12 in der Regel lebenslang substituiert. 60 wissenschaftliche produktinformation 4.3Gegenanzeigen VITAMIN B12-Injektopas darf nicht angewendet werden bei Unverträglichkeit eines Bestandteils. 4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung VITAMIN B12-Injektopas enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Ampulle. 4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Bisher keine bekannt. 4.6Schwangerschaft und Stillzeit Die empfohlene tägliche Vitamin-B12-Zufuhr in Schwangerschaft und Stillzeit beträgt 4 µg. Nach den bisherigen Erfahrungen haben höhere Dosen keine nachteiligen Auswirkungen auf den Feten. Vitamin B12 wird in die Muttermilch ausgeschieden. 4.7Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen VITAMIN B12-Injektopas hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtig keit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. 4.8Nebenwirkungen Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig (10 %) Häufig (1 % - < 10 %) Gelegentlich (0,1 % - < 1 %) Selten (0,01 % - < 0,1 %) Sehr selten (< 0,01 % oder unbekannt) In Einzelfällen wurden Akne, ekzematöse und urtikarielle Arzneimittelreaktionen sowie anaphylaktische bzw. anaphylaktoide Reaktionen beobachtet. 4.9Überdosierung Vitamin B12 hat eine große therapeutische Breite. Vergiftungen oder Überdosierungs erscheinungen sind nicht bekannt. 5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN Vitamin B12 ist als Bestandteil der prosthetischen Gruppen der Methylmalonyl-CoA-Isomerase für die Umwandlung der Propionsäure in Bernsteinsäure notwendig. Weiterhin ist Vitamin B12 neben Folsäure an der Neubildung labiler Methylgruppen beteiligt, die durch Transmethylierungsprozesse auf andere Methylakzeptoren übertragen werden. Das Vitamin nimmt dabei auf die Nukleinsäuresynthese Einfluss, insbesondere bei der Hämatopoese und anderen Zellreifungsvorgängen im Körper. Vorkommen und Bedarfsdeckung Zu therapeutischen Zwecken wird Vitamin B12 in Form von Cyanocobalamin, Hydroxocobalamin und Hydroxocobalaminacetat angewendet. Diese beiden Formen stellen „Prodrugs“ dar, die im Organismus in die wirksamen Formen Methyl- und 5-Adenosylcobalamin überführt werden. 61 wissenschaftliche produktinformation Der Mensch ist nicht in der Lage, Vitamin B12 selbst zu synthetisieren, und muss sich das Vitamin mit der Nahrung zuführen. Als Vitamin-B12-haltige Produkte sind Leber, Niere, Herz, Fisch, Austern, Milch, Eigelb und Muskelfleisch bekannt. Die Resorption von Vitamin B12 erfolgt überwiegend im Dünndarm, jedoch nur, wenn das Vitamin zuvor mit dem im Magen gebildeten Intrinsic factor, einem Glykoprotein, eine Verbindung eingegangen ist. Nur die Vitamin-B12-Menge wird im Körper retiniert, die zur täglichen Bedarfsdeckung notwendig ist und etwa 1 µg beträgt. Mangelerscheinungen Eine jahrelang dauernde verminderte oder fehlende Vitamin-B12-Resorption führt zu Mangelerscheinungen, wenn der Plasmaspiegel unterhalb 200 pg/ml fällt. Hämatologisch finden sich Blutbildveränderungen in Form einer megaloblastären Anämie. Neurologisch manifestieren sich Ausfälle am peripheren und zentralen Nervensystem. Zeichen der Polyneuropathie können mit Läsionen der langen Rückenmarksbahnen und psychischen Störungen kombiniert sein. Bei Mangelerscheinungen treten meist uncharakteristische Symptome auf, z. B. Müdigkeit und Blässe, Kribbeln in Händen und Füßen, Gangunsicherheit und verminderte körperliche Belastbarkeit. 5.1Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Vitamin B12 (Cyanocobalamin und Analoga) ATC-Code: B03BA 5.2Pharmakokinetische Eigenschaften Die Vitamin-B12-Resorption erfolgt über zwei Wege: 1. Vitamin B12 wird im Dünndarm aktiv in der an den Intrinsic factor gebundenen Form resorbiert. Der Transport des Vitamins B12 zum Gewebe erfolgt durch Anlagerung an Transcobalamine, Substanzen aus der Reihe der Plasma-Beta-Globuline. 2. Unabhängig von Intrinsic factor kann das Vitamin auch durch passive Diffusion über den Magen-Darm-Trakt oder Schleimhäute in den Blutstrom gelangen. Von oral angebotenen Mengen gelangen jedoch nicht mehr als 13 % ins Blut. Untersuchungen an Gesunden ergaben, dass von oralen Dosen (größer als 5 µg) über den Intrinsic factor im Durchschnitt maximal 1,5 µg Vitamin B12 resorbiert werden. Bei Patienten mit perniziöser Anämie wurden nach oralen Dosen von 100 µg Vitamin B12 und mehr Resorptionsraten von maximal 1 % gefunden. Das im Körper enthaltene Vitamin B12 ist in Depots gespeichert, von denen die Leber das wichtigste ist. Der durch den täglichen Bedarf verbrauchte Vitamin-B12-Anteil ist sehr gering und liegt bei etwa 1 µg, die Turnover-Rate bei 2,5 µg. Die biologische Halbwertszeit beträgt ca. 1 Jahr. Dabei werden 2,55 µg Vitamin B12 pro Tag oder 0,051 % der Gesamtbestände des Körpers umgesetzt. Vitamin B12 wird überwiegend über die Galle ausgeschieden und bis auf 1 µg wieder über den enterohepatischen Kreislauf rückresorbiert. Wird die Speicherkapazität des Körpers durch hochdosierte, insbesondere parenterale Gabe überschritten, so wird der nicht retinierte Anteil im Urin ausgeschieden. 62 wissenschaftliche produktinformation Die Blutplasma-Spiegel geben über die Höhe des Vitamin-B12-Depots im Körper Auskunft. Wird einem gesunden Organismus jegliche Vitamin-B12-Zufuhr entzogen, braucht es einen Zeitraum von 3 bis 5 Jahren, bis kritische Werte erreicht werden, die einen Vitaminmangelzustand anzeigen. 50 bis 90 % einer intramuskulären oder intravenösen verabreichten Gabe von 0,1 bis 1 mg Cyanocobalamin werden innerhalb von 48 Stunden mit dem Urin ausgeschieden, wobei nach intravenöser Gabe die Elimination über den Urin sogar noch schneller verläuft. Nach Applikation von Hydroxocobalamin werden dagegen länger anhaltende Serumspiegel beobachtet, wobei innerhalb von 72 Stunden lediglich 16 bis 66 % der Dosis im Urin erscheinen, mit einem Maximum nach 24 Stunden. Dieser Effekt soll jedoch bei einer Langzeitbehandlung spätestens nach einem Monat verlorengehen, so dass zwischen Hydroxocobalamin und Cyanocobalamin keine wesentlichen Unterschiede im Resorptions- und Retentionsverhalten bestehen. Bioverfügbarkeit Entfällt. 5.3Präklinische Daten zur Sicherheit Aus der vorliegenden Literatur ergeben sich keine Erkenntnisse über mutagene, kanzerogene oder reproduktionstoxische Eigenschaften von Vitamin B12. 6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1Liste der sonstigen Bestandteile Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke. 6.2Inkompatibilitäten Aufgrund der Instabilität von Vitamin B12 kann durch Zumischung anderer Arzneistoffe ein Wirkverlust des Vitamins auftreten. 6.3Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre. 6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 25° C lagern! Die Ampullen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nach Anbruch Rest verwerfen. 6.5Art und Inhalt des Behältnisses 100 μg: Originalpackungen mit 10 Ampullen 1 ml (N2), 100 Ampullen 1 ml (Klinikpackung) 1000 μg:Originalpackungen mit 10 Ampullen 1 ml (N2), 100 Ampullen 1 ml (Klinikpackung) 6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine besonderen Anforderungen. 63 wissenschaftliche produktinformation 7.INHABER DER ZULASSUNG PASCOE pharmazeutische Präparate GmbH Schiffenberger Weg 55 D-35394 Giessen · bzw. Großempfängerpostleitzahl D-35383 Giessen Telefon +49 (0)641/79 60-0 · Telefax +49 (0)641/79 60-1 09 Internet: www.pascoe.de · E-Mail: [email protected] 8.ZULASSUNGSNUMMER 100 μg:6736965.01.00 1000 μg:6736965.00.00 9. DATUM DER ERTEILUNG DER VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 31.01.2007 10.STAND DER INFORMATION April 2007 11.VERKAUFSABGRENZUNG Apothekenpflichtig. VITAMIN B12-DEPOT-Injektopas® 1500 µg 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS VITAMIN B12-DEPOT-Injektopas 1500 µg Wirkstoff: Hydroxocobalaminacetat 1500 µg pro ml Injektionslösung 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG 1 Ampulle mit 1 ml Injektionslösung enthält 1500 µg Hydroxocobalaminacetat. Hinweis: Hydroxocobalaminacetat gehört zur Gruppe der Stoffe, die zusammenfassend als “Vitamin B12“ bezeichnet werden. Sonstiger Bestandteil: Natriumchlorid. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3.DARREICHUNGSFORM Injektionslösung 4.KLINISCHE ANGABEN 4.1Anwendungsgebiete Vitamin-B12-Mangel, der ernährungsmäßig nicht behoben werden kann. Vitamin-B12-Mangel kann sich in folgenden Krankheitsbildern äußern: • hyperchromer makrozytärer Megaloblastenanämie (Perniciosa, Biermer-Anämie, AddisonAnämie) • funikulärer Spinalerkrankung 64 wissenschaftliche produktinformation Ein labordiagnostisch gesicherter Vitamin-B12-Mangel kann auftreten bei: jahrelanger Mangel- und Fehlernährung (z. B. durch streng vegetarische Kost). • Malabsorption durch • ungenügende Produktion von Intrinsic factor • Erkrankungen im Endabschnitt des Ileums, z. B. Sprue • Fischbandwurmbefall • Blind-loop-Syndrom • Angeborenen Vitamin-B12-Transportstörungen. 4.2Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Zu Beginn der Behandlung wird in den ersten Wochen nach Diagnosestellung 1 Ampulle VITAMIN B12-DEPOT-Injektopas 1500 µg zweimal pro Woche verabreicht (entsprechend 3000 µg Hydroxocobalaminacetat). Bei nachgewiesener Vitamin-B12-Aufnahmestörung im Darm werden anschließend 100 µg Cyanocobalamin einmal im Monat verabreicht. Art und Dauer der Anwendung VITAMIN B12-DEPOT-Injektopas 1500 µg wird in der Regel intramuskulär verabreicht. Es kann aber auch langsam intravenös oder subkutan gegeben werden. Bei guter Verträglichkeit ist die Dauer der Anwendung nicht begrenzt. Bei nachgewiesener Vitamin-B12-Aufnahmestörung im Darm wird Vitamin B12 in der Regel lebenslang substituiert. 4.3Gegenanzeigen VITAMIN B12-DEPOT-Injektopas 1500 µg darf nicht angewendet werden bei Unverträglichkeit eines Bestandteils. 4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung VITAMIN B12-DEPOT-Injektopas 1500 µg, enthält Natrium, je 1 ml Injektionslösung 9 mg Natriumchlorid, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d. h. praktisch natriumfrei. 4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Bisher keine bekannt. 4.6Schwangerschaft und Stillzeit Die empfohlene tägliche Vitamin-B12-Zufuhr in Schwangerschaft und Stillzeit beträgt 4 µg. Nach den bisherigen Erfahrungen haben höhere Dosen keine nachteiligen Auswirkungen auf den Feten. Vitamin B12 wird in die Muttermilch ausgeschieden. 4.7Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen VITAMIN B12-DEPOT-Injektopas 1500 µg hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. 65 wissenschaftliche produktinformation 4.8Nebenwirkungen Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (1/10) Häufig (1/100 bis < 1/10 ) Gelegentlich (1/1.000 bis < 1/100) Selten (1/10.000 bis < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000) Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) In Einzelfällen wurden Akne, ekzematöse und urtikarielle Arzneimittelreaktionen sowie anaphylaktische bzw. anaphylaktoide Reaktionen beobachtet. 4.9Überdosierung Vitamin B12 hat eine große therapeutische Breite. Vergiftungen oder Überdosierungs erscheinungen sind nicht bekannt. 5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Blut und blutbildende Organe, Antianaemikum, Vitamin B12 und Derivate ATC-Code: B03BA Vitamin B12 ist als Bestandteil der prosthetischen Gruppen der Methylmalonyl-CoA-Isomerase für die Umwandlung der Propionsäure in Bernsteinsäure notwendig. Weiterhin ist Vitamin B12 neben Folsäure an der Neubildung labiler Methylgruppen beteiligt, die durch Transmethylierungsprozesse auf andere Methylakzeptoren übertragen werden. Das Vitamin nimmt dabei auf die Nukleinsäuresynthese Einfluss, insbesondere bei der Hämatopoese und anderen Zellreifungsvorgängen im Körper. Vorkommen und Bedarfsdeckung Zu therapeutischen Zwecken wird Vitamin B12 in Form von Cyanocobalamin, Hydroxocobalamin und Hydroxocobalaminacetat angewendet. Diese beiden Formen stellen „Prodrugs“ dar, die im Organismus in die wirksamen Formen Methyl- und 5-Adenosylcobalamin überführt werden. Der Mensch ist nicht in der Lage, Vitamin B12 selbst zu synthetisieren, und muss sich das Vitamin mit der Nahrung zuführen. Als Vitamin-B12-haltige Produkte sind Leber, Niere, Herz, Fisch, Austern, Milch, Eigelb und Muskelfleisch bekannt. Die Resorption von Vitamin B12 erfolgt überwiegend im Dünndarm, jedoch nur, wenn das Vitamin zuvor mit dem im Magen gebildeten Intrinsic factor, einem Glykoprotein, eine Verbindung eingegangen ist. Nur die Vitamin-B12-Menge wird im Körper retiniert, die zur täglichen Bedarfsdeckung notwendig ist und etwa 1 µg beträgt. Mangelerscheinungen Eine jahrelang dauernde verminderte oder fehlende Vitamin-B12-Resorption führt zu Mangelerscheinungen, wenn der Plasmaspiegel unterhalb 200 pg/ml fällt. Hämatologisch finden sich 66 wissenschaftliche produktinformation Blutbildveränderungen in Form einer megaloblastären Anämie. Neurologisch manifestieren sich Ausfälle am peripheren und zentralen Nervensystem. Zeichen der Polyneuropathie können mit Läsionen der langen Rückenmarksbahnen und psychischen Störungen kombiniert sein. Bei Mangelerscheinungen treten meist uncharakteristische Symptome auf, z. B. Müdigkeit und Blässe, Kribbeln in Händen und Füßen, Gangunsicherheit und verminderte körperliche Belastbarkeit. 5.2Pharmakokinetische Eigenschaften Die Vitamin-B12-Resorption erfolgt über zwei Wege: 1. Vitamin B12 wird im Dünndarm aktiv in der an den Intrinsic factor gebundenen Form resorbiert. Der Transport des Vitamins B12 zum Gewebe erfolgt durch Anlagerung an Transcobalamine, Substanzen aus der Reihe der Plasma-Beta-Globuline. 2. Unabhängig von Intrinsic factor kann das Vitamin auch durch passive Diffusion über den Magen-Darm-Trakt oder Schleimhäute in den Blutstrom gelangen. Von oral angebotenen Mengen gelangen jedoch nicht mehr als 1 bis 3 % ins Blut. Untersuchungen an Gesunden ergaben, daß von oralen Dosen (größer als 5 µg) über den Intrinsic factor im Durchschnitt maximal 1,5 µg Vitamin B12 resorbiert werden. Bei Patienten mit perniziöser Anämie wurden nach oralen Dosen von 100 µg Vitamin B12 und mehr Resorptionsraten von maximal 1 % gefunden. Das im Körper enthaltene Vitamin B12 ist in Depots gespeichert, von denen die Leber das wichtigste ist. Der durch den täglichen Bedarf verbrauchte Vitamin-B12-Anteil ist sehr gering und liegt bei etwa 1 µg, die Turnover-Rate bei 2,5 µg. Die biologische Halbwertszeit beträgt ca. 1 Jahr. Dabei werden 2,55 µg Vitamin B12 pro Tag oder 0,051 % der Gesamtbestände des Körpers umgesetzt. Vitamin B12 wird überwiegend über die Galle ausgeschieden und bis auf 1 µg wieder über den enterohepatischen Kreislauf rückresorbiert. Wird die Speicherkapazität des Körpers durch hochdosierte, insbesondere parenterale Gabe überschritten, so wird der nicht retinierte Anteil im Urin ausgeschieden. Die Blutplasma-Spiegel geben über die Höhe des Vitamin-B12-Depots im Körper Auskunft. Wird einem gesunden Organismus jegliche Vitamin-B12-Zufuhr entzogen, braucht er einen Zeitraum von 3 bis 5 Jahren, bis kritische Werte erreicht werden, die einen Vitaminmangelzustand anzeigen. 50 bis 90 % einer intramuskulären oder intravenösen verabreichten Gabe von 0,1 bis 1 mg Cyanocobalamin werden innerhalb von 48 Stunden mit dem Urin ausgeschieden, wobei nach intravenöser Gabe die Elimination über den Urin sogar noch schneller verläuft. Nach Applikation von Hydroxocobalamin werden dagegen länger anhaltende Serumspiegel beobachtet, wobei innerhalb von 72 Stunden lediglich 16 bis 66 % der Dosis im Urin erscheinen, mit einem Maximum nach 24 Stunden. Dieser Effekt soll jedoch bei einer Langzeitbehandlung spätestens nach einem Monat verlorengehen, so dass zwischen Hydroxocobalamin und Cyanocobalamin keine wesentlichen Unterschiede im Resorptions- und Retentionsverhalten bestehen. 67 wissenschaftliche produktinformation 5.3Präklinische Daten zur Sicherheit Aus der vorliegenden Literatur ergeben sich keine Erkenntnisse über mutagene, kanzerogene oder reproduktionstoxische Eigenschaften von Vitamin B12. 6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1Liste der sonstigen Bestandteile Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke. 6.2Inkompatibilitäten Aufgrund der Instabilität von Vitamin B12 kann durch Zumischung anderer Arzneistoffe ein Wirkverlust des Vitamins auftreten. 6.3Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre. Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden. 6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 25° C lagern! Die Ampullen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. VITAMIN B12-DEPOT-Injektopas 1500 µg muss unmittelbar nach Öffnen der Ampulle verwendet werden. Nicht verbrauchte Reste werden vernichtet. 6.5Art und Inhalt des Behältnisses Originalpackungen mit 10 Ampullen 1 ml (N2) 100 Ampullen 1 ml (Klinikpackung) Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine besonderen Anforderungen. 7.INHABER DER ZULASSUNG PASCOE pharmazeutische Präparate GmbH Schiffenberger Weg 55 D-35394 Giessen · bzw. Großempfängerpostleitzahl D-35383 Giessen Telefon +49 (0)641/79 60-0 · Telefax +49 (0)641/79 60-1 09 Internet: www.pascoe.de · E-Mail: [email protected] 8.ZULASSUNGSNUMMER 6736741.00.00 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 24.01.2007 10.STAND DER INFORMATION 03/2009 11.VERKAUFSABGRENZUNG Apothekenpflichtig. 68 wissenschaftliche produktinformation FOLSÄURE-Injektopas® 5 mg 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS FOLSÄURE-Injektopas® 5 mg Wirkstoff: Folsäure 5 mg pro ml Injektionslösung 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Wirkstoff: 1 Ampulle mit 1 ml Injektionslösung enthält: Wirkstoff: Folsäure 5 mg Sonstige Bestandteile: Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Natriumchlorid. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3.DARREICHUNGSFORM Injektionslösung 4.KLINISCHE ANGABEN 4.1Anwendungsgebiete Prophylaxe und Therapie von Folsäuremangelzuständen, wenn eine orale Folsäuresubstitution nicht möglich oder die rasche Behebung eines ausgeprägten Mangelzustands dringend erforderlich ist. 4.2Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Zur Therapie bei schwerwiegenden Folsäuremangelzuständen: 0,2 ml bis 1 ml FOLSÄURE-Injektopas® 5 mg/Tag (entsprechend 1 bis 5 mg Folsäure). Zur Prophylaxe, je nach Bedarf, 0,2 ml bis 1 ml FOLSÄURE-Injektopas® 5 mg/Tag (entsprechend 1 bis 5 mg Folsäure). Art und Dauer der Anwendung Als Injektionslösung zur parenteralen Anwendung (i.m. oder i.v.). Die Dauer der Behandlung ist von dem Ausmaß des Folsäuremangels abhängig und richtet sich nach dem klinischen Bild und gegebenenfalls nach den entsprechenden labordiagnostischen Parametern. 4.3Gegenanzeigen Der durch Folsäuregabe hervorgerufene Retikulozytenanstieg kann einen Vitamin-B12-Mangel maskieren. Wegen der Gefahr irreversibler neurologischer Störungen ist vor Therapie einer Megaloblastenanämie sicherzustellen, dass diese nicht auf einem Vitamin-B12-Mangel beruht. Die Ursache einer Megaloblastenanämie muss vor Therapiebeginn abgeklärt werden. 4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Keine. FOLSÄURE-Injektopas® 5 mg enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 1 ml, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“. 4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Unter antikonvulsiver Therapie kann es zu einer Zunahme der Krampfbereitschaft kommen. Bei Gabe hoher Dosen kann nicht ausgeschlossen werden, dass sich Folsäure und gleichzeitig verabreichte Folsäureantagonisten, wie z. B. Chemotherapeutika (Trimethoprim, Proguanil, Pyrimethamin) und Zytostatika (Methotrexat), gegenseitig in ihrer Wirkung hemmen. 69 wissenschaftliche produktinformation Zusammen mit Fluorouracil verabreicht können hohe Dosen FOLSÄURE-Injektopas® 5 mg zu schweren Durchfällen führen. Chloramphenicol kann das Ansprechen auf die Behandlung mit FOLSÄURE-Injektopas® 5 mg verhindern und sollte deshalb nicht an Patienten mit schweren Folsäuremangelerscheinungen verabreicht werden. 4.6Schwangerschaft und Stillzeit Es sind keine Risiken bekannt. 4.7Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen FOLSÄURE-Injektopas® 5 mg hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. 4.8Nebenwirkungen Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (1/10) Häufig (1/100 bis < 1/10 ) Gelegentlich (1/1.000 bis < 1/100) Selten (1/10.000 bis < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000) Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) In Einzelfällen treten allergische Reaktionen, z. B. als Erythem, Pruritus, Bronchospasmus, Übelkeit oder anaphylaktischer Schock auf. Bei hohen Dosen werden selten gastrointestinale Störungen, Schlafstörungen, Erregung oder Depression beobachtet. 4.9Überdosierung a)Symptome einer Überdosierung Eine Überdosierung von FOLSÄURE-Injektopas® 5 mg äußert sich nach chronischer Gabe sehr hoher Dosen (über 15 mg Folsäure pro Tag länger als 4 Wochen) in folgenden Symptomen: bitterer Geschmack, Appetitlosigkeit, Nausea, Flatulenz, Alpträume, Erregung, Depressionen. Unter antiepileptischer Therapie (vor allem mit Phenobarbital, Phenytoin oder Primidon) kann die Häufigkeit und Stärke epileptischer Anfälle zunehmen. b)Therapiemaßnahmen bei Überdosierung Keine besonderen Maßnahmen erforderlich. 5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Folsäure und Derivate, Folsäure ATC-Code: B03BB01 Folsäure ist nicht als solche wirksam, sondern dient in reduzierter Form (Tetrahydrofolsäure) als Carrier von C1-Gruppen. Damit hat Folsäure eine zentrale Stellung im Intermediärstoffwechsel aller lebenden Zellen. 70 wissenschaftliche produktinformation Die in der normalen ungekochten Nahrung verbreitet vorkommenden Folsäure-Polyglutamate werden nach Hydrolyse und Reduktion gut und vollständig resorbiert. Die empfohlene Tageszufuhr mit der Nahrung liegt für den gesunden Erwachsenen bei 300 µg/Tag, berechnet als Gesamtfolat, entsprechend 120 µg Folsäure. Dabei wird vorausgesetzt, dass bei intaktem enterohepatischem Kreislauf die mit der Galle sezernierte Folsäure praktisch quantitativ reabsorbiert wird. Die Gesamtkörpermenge an Folat im menschlichen Organismus liegt zwischen 5 und 10 mg. Hauptspeicherorgan ist die Leber. Die Körperreserven an Folsäure sind relativ gering. Wird keine Folsäure mit der Nahrung zugeführt, kommt es nach 4 - 5 Monaten zur Manifestation einer megaloblastischen Anämie. 5.2Pharmakokinetische Eigenschaften Therapeutisch kommt Folsäure entweder parenteral oder oral zur Anwendung. Nach i. m. Gabe von 1,5 mg Folsäure, Mononatriumsalz werden innerhalb der ersten Stunde maximale Serumkonzentrationen erreicht. Der anschließende Konzentrationsabfall erfolgt rasch, so dass nach 12 Stunden die Basiswerte wieder erreicht werden. Innerhalb der ersten 6 Stunden werden nach parenteraler Verabreichung etwa 80 % und in den darauf folgenden 4 Stunden weitere 17 % renal ausgeschieden. Oral zugeführte Folsäure wird nahezu vollständig resorbiert, die aus den Flächen unter den Serum-Konzentrations-Zeitprofilen (AUC ng h/ml) nach i.m. versus oraler Gabe abgeleitete Bioverfügbarkeit liegt bei 80 - 87 %. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach ca. 1,6 Stunden erreicht. Bioverfügbarkeit Entfällt. Sonstige Hinweise Auch bei lebensbedrohlicher Megaloblasten-Anämie muss wegen der Gefahr irreversibler neurologischer Störungen vor Therapiebeginn ein eventueller Vitamin-B12-Mangel ausgeschlossen werden (Sicherstellung von Serum- und Erythrozyten-Proben und Bestimmung des Vitamin-B12-Gehaltes). 5.3Präklinische Daten zur Sicherheit a) Akute Toxizität Bislang sind keine akuten Intoxikationen durch Folsäure bei Mensch und Tier bekannt geworden. b)Chronische Toxizität Chronische Toxizitätsstudien über Folsäure am Tier liegen nicht vor. Vereinzelt können Schlafstörungen, gastrointestinale Symptome und mentale Verände rungen, wie Erregungen und Depressionen, bei Überdosierung beim Menschen auftreten. (Siehe auch Punkt 4.8 und 4.9). c)Mutagenes und tumorerzeugendes Potential In physiologischen Dosierungen sind keine mutagenen Effekte zu erwarten. Langzeitstudien zum tumorerzeugenden Potential von Folsäure liegen nicht vor. 71 wissenschaftliche produktinformation d)Reproduktionstoxikologie Kontrollierte Studien an Schwangeren mit Tagesdosen bis 5 mg Folsäure haben keine Hinweise auf Schädigungen des Embryos oder Fetus ergeben. Folsäure-Supplementierung kann das Risiko von Neuralrohrdefekten vermindern. 6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1Liste der sonstigen Bestandteile Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke. 6.2Inkompatibilitäten FOLSÄURE-Injektopas® 5 mg darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. 6.3Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre. 6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Vor Licht geschützt und nicht über 25° C (Raumtemperatur) lagern. FOLSÄURE-Injektopas® 5 mg im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. 6.5Art und Inhalt des Behältnisses Originalpackungen mit 10 Ampullen 1 ml (N2) 100 Ampullen 1 ml (Klinikpackung Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine besonderen Anforderungen. 7.INHABER DER ZULASSUNG PASCOE pharmazeutische Präparate GmbH Schiffenberger Weg 55 D-35394 Giessen bzw. Großempfängerpostleitzahl D-35383 Giessen Telefon +49 (0)641/79 60-0 Telefax +49 (0)641/79 60-1 09 Internet: www.pascoe.de E-Mail: [email protected] 8.ZULASSUNGSNUMMER 6736942.00.00 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 22.09.1999/22.11.2006 10.STAND DER INFORMATION 02/2011 11.VERKAUFSABGRENZUNG Apothekenpflichtig. 72 wissenschaftliche produktinformation PASCORBIN® 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS PASCORBIN® Wirkstoff: Ascorbinsäure 150 mg pro ml Injektionslösung 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG 1 ml Injektionslösung enthält 150 mg Ascorbinsäure. 1 Ampulle 5 ml enthält: Arzneilich wirksamer Bestandteil: Ascorbinsäure 750 mg. 1 Injektionsflasche mit 50 ml Injektionslösung enthält: Arzneilich wirksamer Bestandteil: Ascorbinsäure 7,5 g. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3.DARREICHUNGSFORM Injektionslösung 4.KLINISCHE ANGABEN 4.1Anwendungsgebiete Therapie von klinischen Vitamin-C-Mangelzuständen, die ernährungsmäßig nicht behoben oder oral substituiert werden können. Methämoglobinämie im Kindesalter. 4.2Dosierung, Art und Dauer der Anwendung PASCORBIN® ist zur peripher-venösen Injektion vorgesehen. Soweit nicht anders verordnet, täglich 5 ml langsam intravenös injizieren, bis zu 50 ml Injektionslösung als Zusatz zur Infusion. Vitamin-C-Substitution bei parenteraler Ernährung: Zur Prophylaxe eines Vitamin-C-Mangels bei längerer parenteraler Ernährung erhalten • Erwachsene intravenös 100 bis 500 mg Ascorbinsäure pro Tag (entsprechend 0,7 ml bis 3,3 ml PASCORBIN®). • Kinder intravenös 5 bis 7 mg Ascorbinsäure/kg KG pro Tag. Methämoglobinämie im Kindesalter: Es werden einmalig 500 bis 1000 mg Ascorbinsäure (entsprechend 3,3 ml bis 6,6 ml PASCORBIN®) intravenös injiziert. Bei Bedarf ist die Gabe mit gleicher Dosierung zu wiederholen. Eine Dosis von 100 mg/kg KG pro Tag sollte nicht überschritten werden. Art und Dauer der Anwendung Die Gabe erfolgt langsam intravenös. Die Dauer der Anwendung richtet sich nach dem klinischen Bild und den labordiagnostischen Parametern. 4.3Gegenanzeigen PASCORBIN® sollte nicht angewendet werden bei Oxalat-Urolithiasis und Eisen-Speicherer krankungen (Thalassämie, Hämochromatose, sideroblastische Anämie). 73 wissenschaftliche produktinformation Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren: • Bei Kindern unter 12 Jahren soll im Rahmen der parenteralen Ernährung eine i.v.-Gabe von 5 - 7 mg Ascorbin/kg KG pro Tag nicht überschritten werden. •Im Rahmen der Therapie der Methämoglobinämie im Kindesalter sollte eine Menge von 100 mg Ascorbinsäure/kg KG täglich nicht überschritten werden. 4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Intravenöse Injektion hoher Dosen von PASCORBIN® kann durch Ausfällung von Calciumoxalatkristallen in der Niere zu akutem Nierenversagen aufgrund von Nierensteinen führen. Dies wurde schon bei Dosen von 1,5 - 2,5 g beobachtet. Patienten mit bereits bestehender Niereninsuffizienz sind hierfür besonders gefährdet. Auf ausreichende Flüssigkeitszufuhr (ca. 1½ bis 2 l pro Tag) sollte geachtet werden. Bei Patienten mit rezidivierenden Nierensteinbildung daher die tägliche Vitamin-C-Dosis 100 bis 200 mg nicht überschreiten. Patienten mit hochgradiger bzw. terminaler Niereninsuffizienz (Dialysepatienten) sollten nicht mehr als täglich 50 bis 100 mg erhalten. Eine Ampulle mit 5 ml Injektionslösung enthält 4,2 mmol (97,2 mg) Natrium und eine Injektionsflasche mit 50 ml Injektionslösung enthält 42,3 mmol (972 mg) Natrium. Bei Patienten, die eine kochsalzarme Diät einhalten müssen, sollte dies berücksichtigt werden. Bei Patienten mit erythrozytärem Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel wurden unter hohen Dosen von Vitamin C (4 g täglich) in Einzelfällen z. T. schwere Hämolysen beobachtet. Eine Überschreitung der Dosierung von 100 - 500 mg Ascorbinsäure täglich ist daher zu vermeiden. Bei Patienten mit bekannten Atemwegsbeschwerden (wie z. B. obstruktive und restriktive Bronchial- und Pulmonalerkrankungen) kann es in Einzelfällen bei Behandlung mit hohen Dosen (ab 7,5 g) von PASCORBIN® zu akuten Dyspnoen kommen. Es wird daher empfohlen bei diesen Patienten die Behandlung mit niedrigeren Dosierungen zu beginnen. 4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen PASCORBIN® kann andere Arzneimittel (aufgrund des hohen Redoxpotentials) chemisch verändern; die Verträglichkeit mit anderen Arzneimitteln muss daher bei gleichzeitiger Gabe im Einzelfall überprüft werden. Ascorbinsäure beeinflusst möglicherweise die Wirkung von Antikoagulantien. Die gleichzeitige Einnahme von Ascorbinsäure und Fluphenazin führt zu einer verminderten Fluphenazinplasmakonzentration, die gleichzeitige Anwendung von Ascorbinsäure und Acetylsalicylsäure zu einer verminderten Acetylsalicylsäureausscheidung und zu einer erhöhten Ascorbinsäureausscheidung im Urin. Salicylate inhibieren die Ascorbinsäureaufnahme in die Leukozyten und Thrombozyten. Bei einer Chemotherapie sollte die Anwendung von höheren Dosen Vitamin C zeitversetzt erfolgen (je nach Halbwertszeit des Chemotherapeutikums 1 - 3 Tage), da klinische Daten über mögliche Interaktionen fehlen. Besonderer Hinweis für Diabetiker: Nach parenteraler Gabe von Ascorbinsäure wird die Nachweisreaktion von Glucose im Blut gestört. 74 wissenschaftliche produktinformation 4.6Schwangerschaft und Stillzeit In der Schwangerschaft und Stillzeit soll eine Menge von 100 bis 500 mg Ascorbinsäure täglich nicht überschritten werden. Ascorbinsäure wird in die Muttermilch sezerniert und passiert die Plazentaschranke. 4.7Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Nicht zutreffend. 4.8Nebenwirkungen Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10 ) Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000) Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Sehr selten wurden respiratorische und cutane Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet. In Einzelfällen können kurzfristig Kreislaufstörungen (z. B. Schwindel, Übelkeit, Sehstörungen) auftreten. Bei akuten Infekten wurden in sehr seltenen Fällen Reaktionen wie Schüttelfrost und Temperaturanstieg beobachtet. 4.9Überdosierung Zur Gefahr von Hämolysen und Nierensteinen siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichts maßnahmen für die Anwendung“. 5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Ascorbinsäure (Vitamin C) ATC-Code: A11GA01 Ascorbinsäure ist ein essentieller Wirkstoff für den Menschen. Ascorbinsäure und die sich im Organismus hieraus bildende Dehydroascorbinsäure bilden ein Redoxsystem von großer physiologischer Bedeutung. Vitamin C wirkt aufgrund seines Redoxpotentials als Cofaktor zahlreicher Enzymsysteme (Kollagenbildung, Catecholaminsynthese, Hydroxilierung von Steroiden, Tyrosin und körperfremden Substanzen, Biosynthese von Carnitin, Regeneration von Tetrahydrofolsäure sowie Alpha-Amidierung von Peptiden, z. B. ACTH und Gastrin). Ferner beeinträchtigt ein Mangel an Vitamin C Reaktionen der Immunabwehr, insbesondere die Chemotaxis, die Komplementaktivierung und die Interferonproduktion. Die molekularbiologischen Funktionen von Vitamin C sind noch nicht vollständig geklärt. Ascorbinsäure verbessert durch die Reduktion von Ferri-Ionen und durch Bildung von 75 wissenschaftliche produktinformation Eisenchelaten die Resorption von Eisensalzen. Sie blockiert die durch Sauerstoffradikale ausgelösten Kettenreaktionen in wässrigen Körperkompartimenten. Die antioxidativen Funktionen stehen in enger biochemischer Wechselwirkung mit denjenigen von Vitamin E, Vitamin A und Carotinoiden. Eine Verminderung potentiell kanzerogener Stoffe im Gastrointestinaltrakt durch Ascorbinsäure ist noch nicht ausreichend belegt. 5.2Pharmakokinetische Eigenschaften Ascorbinsäure wird im proximalen Dünndarm konzentrationsabhängig resorbiert. Mit steigender Einzeldosis sinkt die Bioverfügbarkeit auf 60 bis 75 % nach 1 g, auf ca. 40 % nach 3 g bis hinunter auf ca. 16 % nach 12 g. Der nicht resorbierte Anteil wird von der Dickdarmflora überwiegend zu CO2 und organischen Säuren abgebaut. Bei gesunden Erwachsenen wird der maximale metabolische Turnover von 40 bis 50 mg/Tag bei Plasmakonzentrationen von 0,8 bis 1,0 mg/dl erreicht. Der tägliche Gesamt-Turnover beträgt etwa 1 mg/kg KG (kg Körpergewicht). Bei extrem hohen oralen Dosen werden nach ca. 3 Stunden kurzfristig Plasmakonzentrationen bis zu 4,2 mg/dl erreicht. Unter diesen Bedingungen wird Ascorbinsäure zu über 80 % unverändert im Urin ausgeschieden. Die Halbwertszeit beträgt im Mittel 2,9 Stunden. Die renale Ausscheidung erfolgt durch glomeruläre Filtration und anschließende Rückabsorption im proximalen Tubulus. Obere Grenzkonzentrationen bei gesunden Erwachsenen sind bei Männern 1,34 +/- 0,21 mg und bei Frauen 1,46 +/- 0,22 mg Ascorbinsäure/dl Plasma. Der Gesamtkörpergehalt an Ascorbinsäure beträgt nach hoher Zufuhr von etwa 180 mg täglich mindestens 1,5 g. Ascorbinsäure reichert sich in Hypophyse, Nebennieren, Augenlinsen und weißen Blutkörperchen an. 5.3Präklinische Daten zur Sicherheit a) Akute Toxizität Siehe Ziffer 4.9 „Notfallmaßnahmen“. b)Subchronische und chronische Toxizität In subchronischen und chronischen Untersuchungen an Ratten ergaben sich keine Hinweise auf substanzbedingte Effekte. c)Mutagenes und tumorerzeugendes Potential In Langzeituntersuchungen an Mäusen wurden keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential beobachtet. Prüfungen an Zellkulturen bzw. im Tierversuch ergaben keine Hinweise auf eine mutagene Wirkung im therapeutischen Dosisbereich. d)Reproduktionstoxizität Untersuchungen an zwei Tierspezies in täglichen Dosen von bis zu 1000 mg/kg KG ergaben keine fetotoxischen Effekte. Ascorbinsäure wird in die Muttermilch sezerniert und passiert die Plazentaschranke mittels einfacher Diffusion. 5.4Sonstige Hinweise Nach Gabe von Grammdosen kann die Ascorbinsäurekonzentration im Harn soweit ansteigen, dass die Messung verschiedener klinisch-chemischer Parameter (Glucose, Harnsäure, 76 wissenschaftliche produktinformation Creatinin, anorganisches Phosphat) gestört ist. Ebenso kann es nach Grammdosen zu falschnegativen Ergebnissen bei versuchtem Nachweis von okkultem Blut im Stuhl kommen. Allgemein können chemische Nachweismethoden, die auf Farbreaktionen beruhen, beeinträchtigt werden. Vorkommen und Bedarfsdeckung Vitamin C kommt in bedarfsgerechter Nährstoffdichte nur in Gemüse und Obst vor. Infolge seiner leichten Oxidierbarkeit und Löslichkeit entstehen beträchtliche Zubereitungsverluste beim Garen (Grüngemüse bis 60 %, Kartoffeln bis 25 %). In Obst ist Ascorbinsäure infolge des sauren pH-Bereichs weitgehend stabil. In Blattgemüse setzt unmittelbar nach der Ernte ein enzymatischer Abbau durch Peroxidasen ein (bei Raumtemperatur innerhalb 48 Stunden über 50 %), der durch Blanchieren verhindert wird, z. B. bei Konservierung. Der Vitamin-C-Gehalt der Kuhmilch schützt Säuglinge nicht vor einer Vitamin-C-Mangelerkrankung. Mangelerscheinungen Die klinisch manifeste Vitamin-C-Mangelerkrankung (Skorbut bzw. Moeller-Barlow-Krankheit) entwickelt sich schleichend innerhalb mehrerer Monate aus dem Zustand des latenten Vitamin-C-Mangels. Allgemeinerkrankungen wie Masern, Hepatitis epidemica, schwere Traumen, Malabsorptionssyndrome oder längerfristige Einnahme verschiedener Arzneimittel (u. a. Salicylate und Tetracycline) können dies erheblich beschleunigen. Unspezifische Frühsymptome sind verminderte körperliche Leistungsfähigkeit und psychometrisch objektivierbare Funktionsstörungen, wie erhöhte Erschöpfbarkeit oder Reizbarkeit. Später kommt es zu erhöhter Kapillarfragilität mit Petechien, Mikrohämaturie, verminderter Infektresistenz (vorwiegend durch verminderte Phagozytose), begleitet von Gingivitis (nach erfolgtem Zahndurchbruch), schließlich zu flächigen Schleimhaut- und Hautblutungen (Ekchymosen und Sugillationen), zuerst erkennbar an der Unterzungenschleimhaut und am marginalen Zahnfleischsaum. Häufig auftretendes Begleitsyndrom ist eine hypochrome, mikrozytäre, oft eisenrefraktive Anämie. Gleichzeitig ist die Wundheilung verzögert und die bindegewebige Narbenbildung behindert. Beim Säugling entstehen außerdem subperiostale Hämatome und Einblutungen in die Wachstumszonen der langen Röhrenknochen, die äußerst schmerzhaft sind (M. MoellerBarlow). Beim Erwachsenen wie beim Säugling kann die Vitamin-C-Mangelkrankheit zum Tode führen. Bei sachgemäßer Behandlung mit Ascorbinsäure kann auch bei einer schweren Erkrankung mit vollständiger Genesung ohne Spätfolgen gerechnet werden. Die Ätiologie der Veränderungen ist durch den Nachweis einer stark verminderten Ascorbinsäurekonzentration im Blutplasma (weniger als 0,1 mg/dl bzw. 6 μmol/l) und in den weißen Blutzellen (weniger als 5 mg/dl bzw. 280 μmol/l) zu objektivieren. Die Bedarfsdeckung lässt sich unter anderem durch die Vitamin-C-Konzentration im Blutplasma charakterisieren. Die Grenzwerte einer noch gesicherten Bedarfsdeckung (0,5 mg/dl bei Männern, 0,55 mg/dl bei Frauen) werden bei Gesunden in der Bundesrepublik nur selten unterschritten. Dies gilt auch für Schwangere und Stillende. Bei mehrmonatiger Stilldauer tritt jedoch häufig ein Abfall der Ascorbinsäurekonzentration in Plasma und Milch auf. Dasselbe gilt für konservierte Frauenmilch. Der erhöhte Vitamin-C-Bedarf bei starken Rauchern wird bei Erwachsenen jüngeren und mittleren Alters meist gedeckt. 77 wissenschaftliche produktinformation Risikogruppen sind Senioren über 65 Jahre (Männer häufiger als Frauen), Personen mit regelmäßig hohem Alkoholkonsum, Raucher, Schwangere und Stillende sowie Personen mit einseitiger Ernährung. Langfristige Einnahme von Arzneimitteln (vor allem von Salicylaten, Tetracyclinen und Cortikosteroiden) kann die Vitamin-C-Reserven vermindern. Zu einem ausgeprägten Abfall des Vitamin-C-Gehalts in Blutplasma und Leukozyten kommt es bei akuten Infektionskrankheiten, bei schweren Leberparenchymerkrankungen, bei schweren Traumen und bei der Hämodialyse. Erniedrigte Vitamin-C-Konzentrationen in Plasma und Leukozyten findet man auch bei chronischen Infektionskrankheiten, schweren Malabsorptionssyndromen und in den Endstadien von Tumorerkrankungen. 6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1Liste der sonstigen Bestandteile Sonstige Bestandteile: Natriumhydrogencarbonat, Wasser für Injektionszwecke. 6.2Inkompatibilitäten Ascorbinsäure hat ein starkes Redoxpotential. Die chemische Kompatibilität bei gleichzeitiger Gabe mit anderen Arzneimitteln muss deswegen im Einzelfall überprüft werden. 6.3Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre. Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden. 6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Ampullen nicht über 20° C lagern! Injektionsflaschen nicht über 25° C lagern! Vor Licht geschützt aufbewahren. Die konservierungsmittelfreie Injektionslösung ist nur zur einmaligen Entnahme vorgesehen. Die Anwendung muss unmittelbar nach Anbruch der Ampulle bzw. Injektionsflasche erfolgen. Nicht verbrauchte Reste sind zu verwerfen. 6.5Art und Inhalt des Behältnisses Originalpackung mit 5 Ampullen 5 ml 10 Ampullen 5 ml Klinikpackungen mit 100 Ampullen 5 ml 1000 Ampullen 5 ml Originalpackung mit 1 Durchstechflasche 50 ml Bündelpackung mit 20 Durchstechflaschen 50 ml Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine speziellen Angaben. 78 pflichttext 7.INHABER DER ZULASSUNG PASCOE pharmazeutische Präparate GmbH Schiffenberger Weg 55 D-35394 Giessen · bzw. Großempfängerpostleitzahl D-35383 Giessen Telefon +49 (0)641/79 60-0 · Telefax +49 (0)641/79 60-1 09 Internet: www.pascoe.de · E-Mail: [email protected] 8.ZULASSUNGSNUMMER Zul.-Nr.: 6727989.00.00 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 14.12.2005 10.STAND DER INFORMATION 07/2012 11.VERKAUFSABGRENZUNG Apothekenpflichtig. Pflichttext CALCIVITAN Pascoe® Vital Nahrungsergänzungsmittel für gesunde Knochen mit Calcium und den Vitaminen C und D3. Verzehrsempfehlung: 2-mal täglich eine Tablette unzerkaut vor den Mahlzeiten mit ausreichend Wasser verzehren. Die angegebene, empfohlene tägliche Verzehrsmenge nicht überschreiten. Das Produkt soll nicht als Ersatz für eine ausgewogene und abwechslungsreiche Ernährung und eine gesunde Lebensweise verwendet werden. (Stand: November 2012) Pascoe Vital GmbH · D-35383 Giessen · [email protected] · www.pascoe.de Stoff Pro Tagesverzehrsempfehlung (2 Tabletten) Calcium 400 mg Vitamin C 100 mg Vitamin D3 5 μg % der empfohlenen Tagesverzehrsmenge* 50 % 125 % 100 % * gemäß Nährwert-Kennzeichnungsverordnung Hinweis für Diabetiker: 1 Tablette entspricht 0,0 BE 79 literatur 1. Ärzte Zeitung, Jeder zweite über 50 Jahre hat erhöhte Homocystein-Spiegel. Schätzung vom Instutut für Ernährungswissenschaft Bonn. Ärzte Zeitung, 2004. 30.8.2004. 2. 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