Antihistaminika - Deutsches Ärzteblatt

ANTIALLERGIKA
Das Interaktionspotenzial
der H1-Antihistaminika
Die Domäne der Antihistaminika sind Allergien. Bei zentralem Angriff wirken sie antiemetisch.
Da viele Präparate rezeptfrei erhältlich sind, ist die Kenntnis der Komedikation wichtig.
A
ntihistaminika sind Wirkstoffe, welche die Effekte der körpereigenen Substanz Histamin aufheben. Sie werden unter anderem bei Heuschnupfen,
Nesselfieber, allergischer Bindehautentzündung, Hauterkrankungen, Schlafstörungen, Übelkeit, Erbrechen
und Erkältungskrankheiten verwendet. Als Schlaf- und
Beruhigungsmittel und bei Kindern sollten sie aufgrund möglicher unerwünschter Wirkungen zurückhaltend eingesetzt werden. Antihistaminika können als
unerwünschte Wirkung Müdigkeit auslösen.
Allgemeines: Wirkstoffe der ersten Generation
sind im Allgemeinen nicht spezifisch für den H1-Rezeptor, sind anticholinerg, überqueren die Blut-HirnSchranke und gelangen ins Gehirn. Dort lösen sie
zentrale Störungen wie Müdigkeit, Schläfrigkeit und
Schwindel aus. Sie haben eine kürzere Wirkdauer als
Antihistaminika der 2. Generation und müssen deshalb häufiger verabreicht werden. Antihistaminika
der 1. Generation sollen zurückhaltend und für einige
Indikationen gar nicht mehr eingesetzt werden.
Wirkstoffe der zweiten Generation sind im Allgemeinen spezifisch für den H1-Rezeptor und weniger
dämpfend. Sie werden deshalb auch als „nicht-sedierende Antihistaminika“ bezeichnet, können aber seltener auch Müdigkeit auslösen. Sie überqueren die BlutHirn-Schranke nicht, sind spezifisch für den H1-Rezeptor und nicht anticholinerg. Sie haben zudem eine
längere Wirkdauer von zwölf bis 24 Stunden und müssen deshalb nur einmal täglich verabreicht werden.
Für die Bewertung des pharmakokinetischen Interaktionspotenzials der H1-Antihistaminika ist die
Affinität zu dem Cytochrom-P450(CYP)-Isoenzym
3A4 von maßgeblicher Bedeutung.
In der Interaktionstabelle (Tabelle 1) wird das Verhalten der Substanzen zu diesem CytochromP450-Isoenzym dargestellt.
Antihistaminika der 1. Generation
Die Substanzen der 1. Generation blockieren periphere und zentrale H1-Rezeptoren. Ausgeprägte sedierende und anticholinerge Eigenschaften sind der
Grund für die schlechtere Verträglichkeit verglichen
mit den H1-Antihistaminika der zweiten Generation.
Diese wirken aufgrund einer geringeren Lipophilie
nahezu selektiv an peripheren H1-Rezeptoren und
werden daher alternativ zu den Wirkstoffen der ers-
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TABELLE 1
Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fettgedruckt)
mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 2C8, 2D6 und 3A4
Inhibitoren
Cytochrom
Induktoren
Deferasirox
Gemfibrozil
CYP2C8
Rifampicin
Trimethoprim
Inhibitoren
Induktoren
Amiodaron
Metoclopramid
Bupropion
Moclobemid
Celecoxib
Paroxetin
Darifenacin
Perphenazin
Dimenhydrinat
Promethazin
Duloxetin
Propafenon
Fluoxetin
Ritonavir
Levomepromazin
Sertralin
> 150 mg/d
Melperon
Terbinafin
CYP2D6
keine relevanten
Substanzen
bekannt
Methadon
Inhibitoren
Induktoren
Amiodaron
Isoniazid
Bosentan
Boceprevir
Itraconazol
Carbamazepin
Ciprofloxacin
Ketoconazol
Efavirenz
Clarithromycin
Levomepromazin
Johanniskraut
CYP3A4
Diltiazem
Nelfinavir
Phenobarbital
Erythromycin
Posaconazol
Phenytoin
Fluconazol
Ritonavir/
Saquinavir
Primidon
Fluvoxamin
Ritonavir
Rifampicin
Fosamprenavir
Telaprevir
Grapefruit
Verapamil
Indinavir
Voriconazol
Quelle: mediQ-Interaktionsprogramm, Stand 3/2015
Perspektiven der Pneumologie und Allergologie 2/2015 | Deutsches Ärzteblatt
TABELLE 2
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen der H1-Antihistaminika (Antiallergika)
Substanz
CYP450:
Metabolisierung und
modulierende Wirkungen
Interaktion
durch CYP450Modulatoren
Interaktionsrisiko
Cetirizin
Levocetirizin
Nicht relevant
Nicht relevant
Desloratadin
Substrat von CYP2C8
CYP2C8-Inhibitoren
und -Induktoren
Ebastin
Mizolastin
Substrat von CYP3A4
CYP3A4-Inhibitoren
und -Induktoren
Fexofenadin
Nicht relevant
Nicht relevant
Loratadin
Substrat von CYP2D6
Substrat von CYP3A4
CYP2D6-Inhibitoren
CYP3A4-Inhibitoren
und -Induktoren
Rupatadin
Substrat von CYP3A4
CYP3A4-Inhibitoren
und -Induktoren
Terfenadin
Substrat von CYP3A4
CYP3A4-Inhibitoren
und -Induktoren
CHECK
CHECK
CHECK
CHECK
CHECK
!
Bemerkungen
PharmakogenetikII,III
Cetirizin ist der Hauptmetabolit
von Hydroxyzin (Atarax)
CYP2C8: Die Allele CYP2C8*2
und CYP2C8*3 sind die häufigsten Varianten mit einer reduzierten Enzymaktivität. Ungefähr 15 % der schwarzen Bevölkerung sind Träger des
CYP2C8*2-Allels, das in der
kaukasischen Bevölkerung sehr
selten ist (<1 %). Die CYP2C8*3Variante findet sich bei etwa
15 % der Kaukasier, ist jedoch
in der schwarzen Bevölkerung
sehr selten.
Homozygote Träger des *2oder *3-Allels (CYP2C8*2/*2
oder CYP2C8*3/*3), die etwa
2 % ausmachen, besitzen eine
wesentlich verminderte intrinsische Clearance von CYP2C8Substraten gegenüber heterozygoten Trägern (CYP2C8*1/*2
oder CYP2C8*1/*3), die etwa
einen Anteil von 13 % einnehmen.
CYP2D6: 7–10 % der Mitteleuropäer und Afroamerikaner sind
langsame Metabolisierer (Poor
metabolizer; PM). Bei Asiaten
sind es 1–2 %. 1–10 % der Mitteleuropäer sind ultraschnelle
Metabolisierer (Ultrarapid metabolizer; UM), bei Nordafrikanern
und Orientalen sind es 10–29 %.
Metabolit von Loratadin und
Rupatadin
Ebastin ist ein Modellsubstrat für
den CYP2J2-Metabolismus
Klinische Bedeutung einer Komedikation mit CYP2J2-Modulatoren
unklar
Aktiver Metabolit von Terfenadin
Substrat von P-gp (P-Glykoprotein)
und OATP (organic anion-transporting polypeptide)
Desloratadin ist der
Hauptmetabolit
Desloratadin ist ein Metabolit
Fexofenadin ist der aktive Metabolit:
Maximaldosis darf nicht überschritten werden:
Hohes Potenzial für QTc-Intervallverlängerung mit dem Risiko
lebensbedrohlicher Arrhythmien
!
Vor einer Kombinationstherapie ist die Anwendung eines Interaktionsprogramms unverzichtbar.
CHECK
Vor einer Kombinationstherapie ist die Anwendung eines Interaktionsprogramms zu empfehlen.
CHECK
Es gibt mehrere klinisch bedeutsame Interaktionen. Die Anwendung eines Interaktionsprogramms ist ratsam.
Es sind vereinzelte Interaktionen zu beachten.
ten Generation insbesondere bei älteren Patienten
empfohlen (1, 2). Die Substanzen der zweiten Generation sind zur Linderung der allergischen Rhinitis
und der Urtikaria die Mittel der Wahl. Wegen Ihrer
parenteralen Verfügbarkeit haben die älteren Antihistaminika Clemastin und Dimetinden noch Bedeutung
in der Prophylaxe und Therapie anaphylaktischer Reaktionen (3). Clemastin und Hydroxyzin werden in
der Therapie des Upper Airway Cough Syndroms
(UACS) empfohlen (4).
Antihistaminika der 2. Generation
Terfenadin hat ein hohen Risikos für kardiale Arrhythmien, insbesondere Torsades de Pointes (TdP),
und ist deshalb nur noch eingeschränkt verordnungsfähig (5). Astemizol-haltige Arzneimittel sind aus
diesem Grund weltweit außer Handel. Terfenadin
wird über CYP3A4 zu Fexofenadin abgebaut. Kontraindiziert ist Terfenadin bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren (Tabelle 2). Hierunter
fallen auch Antimykotika und Makrolid-Antibiotika,
die topisch angewendet werden (5).
Andere Substanzen der zweiten Generation wie
Fexofenadin haben eine große therapeutische Breite
und in der zugelassenen Dosierung ein geringes bis
gar kein QTc-verlängerndes Potenzial (6). Fexofenadin ist Substrat des Effluxtransporters P-Glykoprotein (P-gp) und des Aufnahmetransporters OATP (organic anion-transporting polypeptide) (7).
Intestinale P-Glykoproteine pumpen Substrate aus
den Enterozyten zurück in das Darmlumen. Klinisch
folgt hieraus, dass Induktoren von intestinalem P-gp
(zum Beispiel Carbamazepin) die AUC(Area under the
curve)-Werte von Fexofenadin senken, während Inhibitoren (zum Beispiel Itraconazol, Verapamil) diese erhöhen (8). Hingegen fördern intestinale OATP-Transporter die Resorption. Über hepatische OATP kann die
Leberzelle Arzneistoffe aus dem Portalvenenblut aufnehmen. Wird die Aufnahme gehemmt, sinkt die hepatische Clearance und in der Folge steigt die systemi-
Perspektiven der Pneumologie und Allergologie 2/2015 | Deutsches Ärzteblatt
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sche Bioverfügbarkeit. Rifampicin induziert P-gp,
hemmt aber hepatische OATP. In Summe überwiegt
bei Komedikation mit Fexofenadin der hemmende Effekt auf die OATP-Transporter, sodass es zu einem
Plasmaspiegelanstieg des Antihistaminikums kommt
(7). Eine Wirkungsabschwächung ist möglich bei
gleichzeitigem Konsum von Fruchtsäften wie Apfel-,
Grapefruit- und Orangensaft, deren Inhaltsstoffe intestinale OATP-Transporter blockieren. In der Folge sinkt
die systemische Bioverfügbarkeit (9).
Gemäß Leitlinie ist die empfohlene Therapie der
chronischen Urtikaria die symptomatische Behandlung mit einem nichtsedierenden H1-Antihistaminikum (10). Wenn die Standarddosierung nicht ausreichend wirksam ist, sollte die Dosis bis auf das
Vierfache erhöht werden (10). Vor diesem Hintergrund empfiehlt es sich, für jeden einzelnen Wirkstoff zu prüfen, ob eine Komedikation mit CYPInhibitoren zu einer klinisch signifikanten Plasmaspiegelsteigerung mit reduziertem Verträglichkeitsprofil führen kann. Beispielsweise erhöht die
Verabreichung des starken CYP3A4-Hemmers
Ketoconazol die systemische Exposition des
CYP3A4-Substrats Rupatadin um das zehnfache
(11). Loratadin, das primär über CYP3A4 und
nachgeordnet über CYP2D6 verstoffwechselt wird,
zeigt als trizyklische Substanz bei Überdosierung
anticholinerge Nebenwirkungen (12, 13). Besondere Vorsicht gilt bei Patienten mit Risikofaktoren für
eine TdP-Arrhythmie wie Alter > 65 Jahre, weibliches Geschlecht, myokardiale Hypertrophie, kongenitales QT-Syndrom, Bradykardien und Elektrolytstörungen sowie bei Komedikation mit proarrhythmogenen Arzneimitteln wie Clarithromycin, die
▄
selbst CYP3A4 inhibierend wirken (14).
DOI: 10.3238/PersPneumo.2015.10.02.07
Holger Petri
Zentralapotheke der Wicker Kliniken, Bad Wildungen
Interessenkonflikt: Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt vorliegt.
@
Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4015
ADAPTIVE SERVOVENTILATION
Cave bei der Patientenauswahl
in Gerät zur adaptiven Servoventilation, das für Patienten mit zentraler Schlafapnoe entwickelt wurde, hat in
einer Studie die klinischen Folgen einer chronischen Herzinsuffizienz nicht abschwächen können. Die auf dem Kongress
der European Society of Cardiology vorgestellten Ergebnisse
dokumentieren sogar einen Anstieg der Sterblichkeit, was im
Vorfeld zu einer Sicherheitswarnung des Bundesinstituts für
Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) geführt hatte.
Im fortgeschrittenen Stadium der Herzinsuffizienz kommt
es häufig zu einer zentralen Schlafapnoe, die sich typischerweise als Cheyne-Stokes-Atmung manifestiert. Sie besteht aus
wiederkehrenden Zyklen, bei denen der Atemfluss des Patienten zunächst nachlässt, um dann nach einer Unterbrechung
(Apnoe) wieder anzuschwellen, bis die Atmung erneut langsamer wird. Der wiederholte Sauerstoffmangel in den ApnoePhasen und die Aktivierung des sympathischen Nervensystems schaden nicht nur dem Gehirn, sie sind auch für das Herz
ein Stressfaktor, der bei der Herzinsuffizienz den Ausschlag
für eine Dekompensation oder einen Herztod geben kann.
Ein Spezialgerät für die Behandlung der zentralen Schlafapnoe (Firma ResMed) analysiert Anzahl und Tiefe der Atemzüge und führt dann über einen Filter das notwendige Maß an
Raumluft zu. Dadurch wird eine kontinuierliche Sauerstoffaufnahme über die Lungen sichergestellt. Es wurde daher erwartet, dass die adaptive Servoventilation die nächtliche Atmung der Patienten der SERVE HF-Studie (n = 1 325; NYHA
II-IV, (LVEF < 45 Prozent) verbessert.
Dies war technisch gesehen auch der Fall. Die Zahl der
stündlichen Atemaussetzer (gemessen im Apnoe-Hypopnoe-
E
30
Index AHI), nahm von durchschnittlich 31 auf 6,6 pro Stunde
ab. Die erhoffte günstige Wirkung auf den primären Endpunkt
– einen vorzeitigen Tod oder lebensrettende Herz-KreislaufIntervention (Herztransplantation, Implantation eines Herzunterstützungssystems, Wiederbelebung nach plötzlichem Herzstillstand oder andere lebensrettende Maßnahmen) – blieb jedoch aus.
Der Endpunkt trat in der Servoventilations-Gruppe nach
median 31 Monaten bei 54,1 Prozent der Patienten und in der
Kontrollgruppe bei 50,8 Prozent auf (Hazard Ratio mit 1,13;
95-Prozent-Konfidenzintervall 0,97 bis 1,31; nicht signifikant). Gravierender war, dass es im Verumarm zu signifikant
mehr Todesfällen kam (34,8 gegenüber 29,3 Prozent in der
Kontrollgruppe; Hazard Ratio 1,28; 1,06–1,55). Auch die
Herz-Kreislauf-Sterblichkeit war mit 29,9 gegenüber 24,0
Prozent signifikant erhöht (Hazard Ratio 1,34; 1,09–1,65).
Diese Ergebnisse hatten im Vorfeld der Publikation deutsche Fachgesellschaften bewogen, jenen Patienten, die die
Einschlusskriterien erfüllen, von einer adaptiven Servoventilation abzuraten.
Für Patienten mit weniger eingeschränkter kardialer
Funktion, bei denen keine prädominante zentrale Schlafapnoe vorliegt oder bei denen die Therapie wegen anderer zugrunde liegender Erkrankungen durchgeführt wird (zum Beispiel koexistierende Schlafapnoe, komplexe Schlafapnoe,
opiatinduzierte Schlafapnoe) durfte die Therapie auch nach
Einschätzung des BfArM weiter durchgeführt werden. ▄
DOI: 10.3238/PersPneumo.2015.10.02.08
Rüdiger Meyer
Perspektiven der Pneumologie und Allergologie 2/2015 | Deutsches Ärzteblatt
ANTIALLERGIKA
Das Interaktionspotenzial
der H1-Antihistaminika
Die Domäne der Antihistaminika sind Allergien. Bei zentralem Angriff wirken sie antiemetisch.
Da viele Präparate rezeptfrei erhältlich sind, ist die Kenntnis der Komedikation wichtig.
LITERATUR
1. Mutschler E, et al.: Mutschler Arzneimittelwirkungen: 10. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart.
8. Akamine Y, et al.: Carbamazepine differentially affects the pharmacokinetics of fexofenadine enantionmers. Br J Clin Pharmacol
2011; 73: 478–81.
2. PRISCUS-Liste potenziell inadäquater Medikation für ältere Menschen. http://priscus.net/download/PRISCUS-Liste_PRISCUSTP3_2011.pdf (Zugriff am 10. 2. 2015).
9. Dresser GK, et al.: Fruit juices inhibit organic anion transporting
polypeptide-mediated drug uptake to decrease the oral availability of fexofenadine. Clin Pharmacol Ther 2002; 71: 11–20.
3. Leitlinie zu Akuttherapie und Management der Anaphylaxie.
AWMF-Leitlinien-Register-Nummer 061–025, Fertigstellung
1. Dezember 2013. www.awmf.org/uploads/tx_szleitlini
en/061–025l_S2k_Akuttherapie_anaphylaktischer_Reaktionen_2013–12.pdf (Zugriff am 10. 2. 2015).
10. Leitlinie Klassifikation und Diagnostik der Urtikaria – deutschsprachige Version der internationalen S3-Leitlinie (wird zur Zeit
überprüft). www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/
013–028l_S3_Urtikaria_Klassifikation_Diagnostik_
Therapie_2011-abgelaufen.pdf (Zugriff am 10. 2. 2015).
4. DEGAM-Leitlinie Nr. 11: Husten. Stand Februar 2014. www.
awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/053–013l_S3_Husten_2014–02.pdf (Zugriff am 10. 2. 2015).
11. Fachinformation Rupafin . Stand: Januar 2012.
5. Fachinformation Terfenadin AL 60. Stand: Mai 2012.
6. www.mediq.ch/about/interaktionswissen/antihistaminika-undtorsade-de-pointes/ (Zugriff am 10. 2. 2015).
13. Ghosal A, et al.: Metabolism of loratadine and further characertization of its in vitro metabolites. Drug Metab Lett 2009; 3:
162–70.
7. Akamine Y, et al.: Effect of multiple-dose rifampicin 450 mg on
the pharmacokinetics of fexofenadine enationmeres in Japanese
volunteers. J Clin Pharm Ther 2015; 40: 98–103.
14. Wenzel-Seifert K, et al.: Unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen von Psychopharmaka. Pathophysiologie und Risikominimierung. Psychopharmakotherapie 2013; 20: 148–57.
®
®
12. Fachinformation Loratadin-ratiopharm . Stand: April 2014.
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