Immungenetik
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Immungenetik QSB 4 Immunologie/Infektiologie 23.06.2005 Dr. Peter Ahnert [email protected] Definition Immungenetik Immungenetik: „Eine Unterdisziplin der Genetik, die sich mit der genetischen Basis der Immunantwort beschäftigt.“ (MeSH-Definition, NCBI/NLM, 1971) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=mesh Fragen die sich stellen: • Welche Gene spielen eine Rolle in der Immunantwort? • Wie modifizieren Varianten in diesen Genen die Immunantwort? • Welche Krankheiten ergeben sich? • Welche Möglichkeiten in Diagnostik und Therapie gibt es? Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, [email protected], 97-25484 2/35 Genetik in der Immunologie • Der MHC (HLA-Gene, Antigenpräsentation, Histokompatibilität) • Genrearrangement in B-Lymphozyten (Antikörperdiversität) • Genrearrangement in T-Lymphozyten (Diversität der T-Zellrezeptoren) • Genetische Adaptation bei Viren (Antigendiversität) • Resistenzgene bei Bakterien • Polymorphismen in funktionellen Genen der Immunantwort • Virentransformation und Chromosomenaberrationen Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, [email protected], 97-25484 3/35 Der MHC – die HLA-Gene Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, [email protected], 97-25484 4/35 Antigenpräsentation MHC-I Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, [email protected], 97-25484 5/35 Antigenpräsentation MHC-II Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, [email protected], 97-25484 6/35 Variabilität der HLA-Antigenspezifität Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, [email protected], 97-25484 7/35 Variabilität der HLA-Antigenspezifität • • • Viele HLA-Gene pro Individuum Verschiedene HLA Gene in verschiedenen Individuen einer Population Sehr hoher Polymorphismus des MHC Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, [email protected], 97-25484 8/35 HLA-Allele und Erkrankungen HLA und Transplantation, V. Kiefel, 2003 Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, [email protected], 97-25484 9/35 Histokompatibilität und Transplantation • HLA Genprodukte sehr divers • Negative Selektion von T-Zellen bei hoher Affinität für eigenes HLA • HLA Genprodukte in Fremdorganismus sehr hohe Antigenizität • Daher möglichst ähnliche Spender suchen • Komplikationen: T-Zell Reifung – HVG-Reaktion – GVH-Reaktion Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, [email protected], 97-25484 10/35 Histokompatibilität – nicht nur HLA Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, [email protected], 97-25484 11/35 Antikörper-Diversität Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, [email protected], 97-25484 12/35 Antikörper-Diversität Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, [email protected], 97-25484 13/35 Antikörpervariabilität http://www.biochem.unizh.ch/antibody/Introduction/MSL1999/source/slide04.htm Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, [email protected], 97-25484 14/35 Diversität der T-Zell-Rezeptoren • • • Ähnlich strukturiert wie Antikörper Ähnliche Mechanismen der Variabilität Anderer Genlokus Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, [email protected], 97-25484 15/35 Antigendiversität bei Viren – HIV Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, [email protected], 97-25484 16/35 Antigendiversität bei Viren – HIV Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, [email protected], 97-25484 17/35 Antigendiversität bei Viren – HIV Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, [email protected], 97-25484 18/35 Antigendiversität bei Trypanosomen (Bsp. Chagas Krankheit) Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, [email protected], 97-25484 19/35 Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, [email protected], 97-25484 20/35 Resistenzgene bei Bakterien • • • • • • Bakterien „wehren“ sich zum Beispiel gegen Antibiotika mittels Resistenzgenen. Verschiedene Resistenzmechanismen Resistenzgene sind meist auf Plasmiden kodiert Resistenzgene können zwischen Bakterien ausgetauscht werden Hohe Mutationsraten Selektionsdruck beschleunigt die Evolution neuer Resistenzen Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, [email protected], 97-25484 21/35 Immundefizienz-Erkrankungen durch funktionelle Mutationen • Adenosindesaminasemangel (SCID durch Enzymdefekt) • Chronische Granulomatose • Agammaglobulinämie Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, [email protected], 97-25484 22/35 Adenosindesaminasemangel (engl.: adenosine deaminase deficiency) • Definition (siehe OMIM, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=102700) – Autosomal Rezessiv – Keine B-, T- und NK-Zellen – Defekte in Gen für Adenosindesaminase (ADA) Æ Intrazelluläre Anhäufung von Desoxyadenosin • Erscheinungsbild – – – – – • Viele Infektionen Diarrhoe Gedeihstörungen Leicht bis schwer geschädigte Immunantwort (bis frühe oder späte SCID) Fehlende oder verringerte ADA-Enzymaktivität Diagnose – Bei Verdacht Messung in kultivierten Zellen aus der Amnion-Flüssigkeit – Genetische Analyse • Therapie – Enzymersatztherapie – Knochenmarktransplantation – (Experimentell Gentherapie) Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, [email protected], 97-25484 23/35 ADA - Insuffizienz Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, [email protected], 97-25484 24/35 ADA - Insuffizienz "Bubble boy" David Vetter, 1976, Photo: AP Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, [email protected], 97-25484 25/35 Septische Granulomatose (engl.: chronic granulomatous disease) • Definition (siehe OMIM, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=306400) – – – – • Erscheinungsbild – – – – • X-chromosomal rezessiv Mutation im Cytochrome B im NADPH-Oxydasekomplex Oxydasereaktion zur Produktion von Superoxid in Phagozyten defekt Æ Verringerte oder fehlende Abtötung von phagozytierten Mikroorganismen Häufige Infektionen (Staphylokokken, Enterobacteriaceae, Pilze) Milzvergrößerung Verminderte Wirksamkeit von Antibiotika Lymphadenitis, Pneumonie, Leberabszeß Diagnose – Bei Verdacht Messung des Sauerstoffwechsels in Phagozyten – Genetische Analyse • Therapie – Dauernde Gabe von (intrazellulär wirksamen) Antibiotika und Antimykotika – Gezielte Behandlung akuter Infektionen – Abszeßausräumung Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, [email protected], 97-25484 26/35 Septische Granulomatose Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, [email protected], 97-25484 27/35 Septische Granulomatose – CYBB Genetik NCBI Mapviewer: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/mapview/ ENSEMBL Datenbank (www.ensembl.org) Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, [email protected], 97-25484 28/35 Agammaglobulinämie (engl.: agammaglobulinemia) • Definition (siehe OMIM, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=300300) – Infantile, X-chromosomal-rezessive A. (Bruton Typ) – Reifungsstörung der B-Lymphozyten, fehler in der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) • Erscheinungsbild – Gehäufte bakterielle Infektionen ab 6-9. Lebensmonat – Schwererer Verlauf viraler Infektionen • Diagnose – Fehlen von B-Lymphozyten und IgG • Therapie – Substitution aller Ig-Klassen (sollen nicht unter mg/dl abfallen) – Polyo-Schutzimpfung mit Lebendvakzine ist kontraindiziert • Autosomal-rezessive A. ist ganz ähnlich, Defekte in – IGHM (Immunglobulin heavy µ-chain), Chr. 14 – LRRC8 (Leucine-rich repeat-containing protein 8), Chr. 9 Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, [email protected], 97-25484 29/35 Wo setzt die Agammaglobulinämie an? Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, [email protected], 97-25484 30/35 BTK im BCR-Signalweg Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, [email protected], 97-25484 31/35 BTK Genetik NCBI Mapviewer: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/mapview/ ENSEMBL Datenbank (www.ensembl.org) Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, [email protected], 97-25484 32/35 Virentransformation und Chromosomenaberrationen • Viele Viren können menschliche Zellen transformieren • Beispiel: Papillomavirus in Cervixcarcinom – Virustransformation führt zu warzenartigem Wuchs – Assoziation mit Carcinomen • Beispiel Herpes Viren – Kaposi´s Sarkoma assoziierter Herpesvirus – EBV in Burkitts Lymphoma • Es treten Chromosomenumlagerungen auf • Ursache-Wirkungs-Mechanismen nicht eindeutig klar Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, [email protected], 97-25484 33/35 Die Folien sind zu finden unter: www.uni-leipzig.de/~ahnert/diadown.htm Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, [email protected], 97-25484 34/35
