Immungenetik

Immungenetik
QSB 4 Immunologie/Infektiologie
23.06.2005
Dr. Peter Ahnert
[email protected]
Definition Immungenetik
Immungenetik:
„Eine Unterdisziplin der Genetik, die sich mit der genetischen Basis der
Immunantwort beschäftigt.“
(MeSH-Definition, NCBI/NLM, 1971)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=mesh
Fragen die sich stellen:
• Welche Gene spielen eine Rolle in der Immunantwort?
• Wie modifizieren Varianten in diesen Genen die Immunantwort?
• Welche Krankheiten ergeben sich?
• Welche Möglichkeiten in Diagnostik und Therapie gibt es?
Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, [email protected], 97-25484
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Genetik in der Immunologie
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Der MHC (HLA-Gene, Antigenpräsentation, Histokompatibilität)
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Genrearrangement in B-Lymphozyten (Antikörperdiversität)
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Genrearrangement in T-Lymphozyten (Diversität der T-Zellrezeptoren)
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Genetische Adaptation bei Viren (Antigendiversität)
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Resistenzgene bei Bakterien
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Polymorphismen in funktionellen Genen der Immunantwort
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Virentransformation und Chromosomenaberrationen
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Der MHC – die HLA-Gene
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Antigenpräsentation MHC-I
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Antigenpräsentation MHC-II
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Variabilität der HLA-Antigenspezifität
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Variabilität der HLA-Antigenspezifität
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Viele HLA-Gene pro Individuum
Verschiedene HLA Gene in
verschiedenen Individuen einer
Population
Sehr hoher Polymorphismus
des MHC
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HLA-Allele und Erkrankungen
HLA und Transplantation, V. Kiefel, 2003
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Histokompatibilität und Transplantation
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HLA Genprodukte sehr divers
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Negative Selektion von T-Zellen bei hoher
Affinität für eigenes HLA
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HLA Genprodukte in Fremdorganismus
sehr hohe Antigenizität
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Daher möglichst ähnliche Spender suchen
•
Komplikationen:
T-Zell Reifung
– HVG-Reaktion
– GVH-Reaktion
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Histokompatibilität – nicht nur HLA
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Antikörper-Diversität
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Antikörper-Diversität
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Antikörpervariabilität
http://www.biochem.unizh.ch/antibody/Introduction/MSL1999/source/slide04.htm
Dr. Peter
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Diversität der T-Zell-Rezeptoren
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Ähnlich strukturiert wie Antikörper
Ähnliche Mechanismen der Variabilität
Anderer Genlokus
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Antigendiversität bei Viren – HIV
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Antigendiversität bei Viren – HIV
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Antigendiversität bei Viren – HIV
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Antigendiversität bei Trypanosomen
(Bsp. Chagas Krankheit)
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Resistenzgene bei Bakterien
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Bakterien „wehren“ sich zum Beispiel gegen Antibiotika mittels
Resistenzgenen.
Verschiedene Resistenzmechanismen
Resistenzgene sind meist auf Plasmiden kodiert
Resistenzgene können zwischen Bakterien ausgetauscht werden
Hohe Mutationsraten
Selektionsdruck beschleunigt die Evolution neuer Resistenzen
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Immundefizienz-Erkrankungen
durch funktionelle Mutationen
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Adenosindesaminasemangel
(SCID durch Enzymdefekt)
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Chronische Granulomatose
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Agammaglobulinämie
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Adenosindesaminasemangel
(engl.: adenosine deaminase deficiency)
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Definition
(siehe OMIM, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=102700)
– Autosomal Rezessiv
– Keine B-, T- und NK-Zellen
– Defekte in Gen für Adenosindesaminase (ADA) Æ Intrazelluläre Anhäufung von
Desoxyadenosin
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Erscheinungsbild
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–
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Viele Infektionen
Diarrhoe
Gedeihstörungen
Leicht bis schwer geschädigte Immunantwort (bis frühe oder späte SCID)
Fehlende oder verringerte ADA-Enzymaktivität
Diagnose
– Bei Verdacht Messung in kultivierten Zellen aus der Amnion-Flüssigkeit
– Genetische Analyse
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Therapie
– Enzymersatztherapie
– Knochenmarktransplantation
– (Experimentell Gentherapie)
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ADA - Insuffizienz
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ADA - Insuffizienz
"Bubble boy" David Vetter, 1976, Photo: AP
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Septische Granulomatose
(engl.: chronic granulomatous disease)
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Definition
(siehe OMIM, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=306400)
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Erscheinungsbild
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–
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X-chromosomal rezessiv
Mutation im Cytochrome B im NADPH-Oxydasekomplex
Oxydasereaktion zur Produktion von Superoxid in Phagozyten defekt
Æ Verringerte oder fehlende Abtötung von phagozytierten Mikroorganismen
Häufige Infektionen (Staphylokokken, Enterobacteriaceae, Pilze)
Milzvergrößerung
Verminderte Wirksamkeit von Antibiotika
Lymphadenitis, Pneumonie, Leberabszeß
Diagnose
– Bei Verdacht Messung des Sauerstoffwechsels in Phagozyten
– Genetische Analyse
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Therapie
– Dauernde Gabe von (intrazellulär wirksamen) Antibiotika und Antimykotika
– Gezielte Behandlung akuter Infektionen
– Abszeßausräumung
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Septische Granulomatose
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Septische Granulomatose – CYBB Genetik
NCBI Mapviewer: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/mapview/
ENSEMBL Datenbank (www.ensembl.org)
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Agammaglobulinämie
(engl.: agammaglobulinemia)
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Definition
(siehe OMIM, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=300300)
– Infantile, X-chromosomal-rezessive A. (Bruton Typ)
– Reifungsstörung der B-Lymphozyten, fehler in der Bruton-Tyrosinkinase (BTK)
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Erscheinungsbild
– Gehäufte bakterielle Infektionen ab 6-9. Lebensmonat
– Schwererer Verlauf viraler Infektionen
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Diagnose
– Fehlen von B-Lymphozyten und IgG
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Therapie
– Substitution aller Ig-Klassen (sollen nicht unter mg/dl abfallen)
– Polyo-Schutzimpfung mit Lebendvakzine ist kontraindiziert
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Autosomal-rezessive A. ist ganz ähnlich, Defekte in
– IGHM (Immunglobulin heavy µ-chain), Chr. 14
– LRRC8 (Leucine-rich repeat-containing protein 8), Chr. 9
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Wo setzt die Agammaglobulinämie an?
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BTK im BCR-Signalweg
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BTK Genetik
NCBI Mapviewer: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/mapview/
ENSEMBL Datenbank (www.ensembl.org)
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Virentransformation und
Chromosomenaberrationen
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Viele Viren können menschliche Zellen transformieren
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Beispiel: Papillomavirus in Cervixcarcinom
– Virustransformation führt zu warzenartigem Wuchs
– Assoziation mit Carcinomen
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Beispiel Herpes Viren
– Kaposi´s Sarkoma assoziierter Herpesvirus
– EBV in Burkitts Lymphoma
• Es treten Chromosomenumlagerungen auf
• Ursache-Wirkungs-Mechanismen nicht eindeutig klar
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Die Folien sind zu finden unter:
www.uni-leipzig.de/~ahnert/diadown.htm
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