Strecker-Synthese

As. Strecker ist weniger umständlich als fraktionierte Kristallisation
A. Geyer OC-4 2015
(S)-tert-Leucin hat zahlreiche Anwendungen
Oxazolinliganden für die as. Synthese (S)-t-BuPHOX
Frage: Wie würden Sie diesen Liganden aus tLeu synthetisieren?
tLeu ist Bestandteil des
Thioharnstoffkatalysators
(X = S) der eigenen Synthese
N
O
tLeu ist Baustein von Peptimimetika, die als Medikamente
dienen. zB der HIV-Protease-Inhibitor Atazanavir
MeO
N
H
H
N
O
OH
O
N
N
H
H
N
OMe
O
tLeu kommt als nicht-kodierte Aminosäure
auch in Naturstoffen vor. Hier ein Ausschnitt
aus dem 48er Peptid Polythenamide B
A. Geyer OC-4 2015
Strecker-Synthese
In 1850, Strecker pioneered the use of imine hydrocyanation with HCN and subsequent
hydrolysis of the resulting a-amino nitrile under a acidic conditions to prepare a-amino
acids. This remarkable transformation is one of the most reliable methods for a-amino acid
synthesis from imines.
Imine
a-amino nitrile
a-amino acid
R1 ist meist Alkyl und ergibt die Seitenkette der neuen nicht-kodierten Aminosäure
R2 ist im einfachsten Fall = H, oft auch ein Benzylrest zur besseren Isolierung der Asre.
Überlegungen:
Imine sind hydrolyselabil, Synthese?
Eine einfache Quelle für HCN?
Wie erfolgt die Kontrolle der Stereochemie am Ca ?
A. Geyer OC-4 2015
Methionin ist eine essentielle Aminosäure
Das bedeutet, dass unser Körper Met nicht selbst produziert
und es daher mit der Nahrung aufnehmen muss. Met die einzige
essentielle Aminosäure, die als Racemat verfüttert werden kann,
denn unsere Zellen haben das Enzym Methionin-Racemase.
Damit erfolgt die dynamische kinetische Racematspaltung
(DKR) von D,L-Met.
Woher kommen die anderen Aminosäuren?
Die industrielle Produktion von D,L-Met wird in einem Maßstab von mehreren 100 tsd t/Jahr durchgeführt.
H2
Im DegussaProzess wird aus
Acrolein,
Methylmercaptan,
HCN und
NH4HCO3 das
Met-Hydantoin,
woraus Met
anschließend
durch Hydrolyse
freigesetzt wird.
CO
CH3OH
H2
S8
H2S
H2
N2
O2
O
CH3SH
aus
Steamcracker
Cu-Kat
S
O
NH3
HCN
CH4
Die Bucherer-Bergs-Synthese ist
eine Variante der Strecker-Synthese
NH3
NH4HCO3
CO2
Zwischenstufe:
N
S
MeOH
80°C, 400 kPa
1,5 h
O
O
HN
Über Cynahydrin
zum Carbamat
O
S
NH
HN
O
Haustiere nehmen uns die Arbeit der DKR ab. Met ist ein Minimumfaktor bei der Tiermast.
Minimumgesetz: Wachstum wird durch die knappste Ressource beschränkt. Justus v. Liebig hat dies Prinzip
bei der Entwicklung von Düngern benutzt. Dabei ist Phosphor limitierende Faktor.
A. Geyer OC-4 2015
Liebig´sches Faß: Phosphor ist die kürzeste Daube.
Übung Strecker-Synthese
Gezeigt sind die ersten Stufen einer Aminosäuresynthese bis zum kristallinen
enantiomerenreinen Salz. Versuchen sie die Synthese von 5 mechanistisch
nachzuvollziehen, indem Sie die relevanten Zwischenstufen aufzeichnen.
Geben Sie eine kurze Definition für den Begriff „Fraktionierte Kristallisation“.
A. Geyer OC-4 2015
Pyridoxal und Pyridoxamin sind
zwei Varianten des Vitamin B6.
Das Phosphat ist der Cofaktor
für die Aminosäuresynthese
sowie deren Abbau in der
Zelle.
Hier ein Beispiel, dass diese
Katalyse genauso im Labor
verwendet werden kann.
A. Geyer OC-4 2015
Chiral pool-Synthesen
von Aminosäuren
durch
Umfunktionalisierung
von Seitenketten
Beispiel
Vinylglycin
aus Met
Beispiel Aryl-Aminosäuren
Iodalanin aus Ser
J. Org. Chem. 2010, 75, 245–248
Beispiel Azatyrosin
J. Org. Chem. 1995, 60, 2640-2641
A. Geyer OC-4 2015
Übung Aminosäuren
1 ist ein Konstitutionsisomer zu
welcher kodierten Aminosäure?
Zeichnen Sie die Schutzgruppen aus und geben Sie jeweils eine
Abspaltmethode an. Aus welchen Vorläufermolekülen würden Sie
1 mit einer Negishi-Kreuzkupplung synthetisieren?
Welche Aminosäure erkennen Sie in der abgebildeten
Struktur?
Sind
die
beiden
Schutzgruppen
komplementär? Mit welchen Reagenzien werden die
Schutzgruppen
üblicherweise
entfernt
bei
der
Peptidsynthese?
Versuchen Sie die nachfolgenden Carbonsäureaktivierungen nach ihrer „Stärke“ (= elektropositiver
Charakter des Carbonyl-C) zu ordnen. Zeichnen Sie dazu jeweils die aktivierte Zwischenstufe der
geschützten Aminosäure Boc-Alanin.
Yamaguchi (2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid)
HBTU [2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-hexafluorophosphat]
COMU ((1-​Cyano-​2-​ethoxy-​2-​oxoethylidenaminooxy)​dimethylamino-​morpholino​carbenium hexafluorophosphat)
Mukaiyama (1-Methyl-2-chlorpyridinium-iodid)
IBCF (Isobutylchlorformiat)
Pfp-Ester (Pentafluor-phenylester)
Thioethylester
A. Geyer OC-4 2015
Kupplungsreagenzien
HBTU
• Aktivierung der Carbonsäuere der an Nα- und an
der Seitenkette Urethan-geschützten Asre.
Gebräuchliche Reagenzien:
N
N
N
DCC
O-
PF6-
HATU
N
N
N
DEPBT
OEt
OEt
P
O
N
N
O
N
N
PF6
O
O-
2-(1H-Benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3tetramethyluronium hexafluorophosphate
Welches ist das Uronium-, welches das
Guanidinium-Isomer?
N
O
PF6
N
N
HBTU
O
N
N
N
PF6
N
N
N
-
N
N
N
N
N
N C N
N
N
N
PF6-
O P
N
PyBOP
N
N
N
N
N
OH
HOBt
Und noch ein neues
Kupplungsreagenz.
Wie funktioniert´s?
A. Geyer OC-4 2015
Penicillin V
A. Geyer OC-4 2015
Übung twisted amides
Im 13C NMR des Aza-decanons erscheint
das Carbonyl des Amids Signal bei fast 200
ppm. Warum ist es so stark entschirmt?
Die beiden tieffeldigsten Signale im
1H NMR des Aza-decanons
erscheinen zwischen 3,5 und 3 ppm.
Ordnen Sie zu!
Versuchen Sie die Synthesesequenz
mechanistisch nachzuvollziehen
A. Geyer OC-4 2015
A. Geyer OC-4 2012
Übung Aminosäurenomenklatur
Im Aminosäurealphabet kann man Gruppen mit ähnlichen physikalischchemischen Eigenschaften zusammenfassen. Die Nummern am rechten Rand
geben jeweils die Anzahl der Gruppen an. Beginnen Sie in der untersten Reihe
und identifizieren Sie mindestens eine physikochemische Eigenschaft, wodurch
sich die roten von den hellblauen Aminosäuren unterscheiden. Versuchen Sie
jede weitere Unterteilung in der Grafik zu begründen, indem Sie jeder
Verzweigung weitere strukturelle oder physikochemische Kriterien zuweisen.
A. Geyer OC-4 2015