Deutsches Ärzteblatt 1984: A-3819

DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
ÜBERSICHTSAUFSATZ
Extrakorporale Befruchtung
und Embryotransfer
in der Sterilitätsbehandlung
Klaus Diedrich, Hans Hermann van der Ven ,
Safaa Al Hasani , Frank Lehmann* und Dieter Krebs
Aus der Universitäts-Frauenkl inik und Hebammenlehranstalt
(Direktor: Professor Dr. med . Dieter Krebs)
der Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität Bann
und der *Klin ik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
(Chefarzt: Professor Dr. med . Frank Lehmann)
der Städtischen Krankemanstalten Bielefeld-Rosenhöhe
ür Patientinnen mit einer t ubaren Sterilitätsursache, denen durch einen makro- oder
auch mikrochirurgischen Eingriff
an den Tuben nicht geholfen werden konnte, gab es in der Vergangenheit keine weitere Therapiemöglichkeit. Seit 1978 kann durch
die In-vitra-Fertilisation menschlicher Eizellen und Embryotransfer auch diese Sterilitätsursache
erfolgreich behandelt werden. Die
extrakorporale Befruchtung wird
inzwischen als kl inische Behandlungsmethode der Sterilität anerkannt , und durch die verbesserten
ln-vitro-Fertilisations- und Embryokulturbedingungen konnten
auf diesem Gebiet in der letzten
Ze it beachtliche Fortschritte erzielt werden . Während es noch
vor einigen Jahren große Schwierigkeiten machte, die Eizelle zum
richt igen , das heißt befruchtungsfähigen Zeitpunkt zu gewinnen
und zu fertilisie ren, gelingt die
Fertilisation mit nachfolgender
Kultivierung des Embryos bis zum
Embryotransfer unter In-vitra-Bedingungen heute bei guter Spermatozoenqual ität in über 70 Prozent der Fälle. Es wurde deshalb
auch versucht , den Indikationsbereich für die In-vitra-Fertilisation
zu erweit~rn und neue Ansatz-
F
punkte für die Behandlung der
idiopathischen ,
andrelogischen
und immunologisch bedingten
Sterilität zu finden.
Die In-vitra-Fertilisation von
menschlichen Eizellen mit
anschließendem
Embryotransfer wird inzwischen als
klinische Behandlungsmethode bei tubarer Sterilität
anerkannt. Durch die verbesserten Fertilisations- und
Embryokulturbedingungen
konnten auf diesem Gebiet
in der letzten Zeit beachtliche
Fortschritte
erzielt
werden. Die Fertilisat ion mit
einer nachfolgenden Ku ltivierung des Embryos biszum
Embryotransfer gelingtunter
In-vitra-Bedingungen heute
in über 70 Prozent der Fälle.
Schwangerschaftsrate
Die
liegt bei derzeit 20 Prozent.
1. Ursache der Sterilität,
2. ovarielle Funktion
und Stimulation,
3. Alter der Patientin,
Anhand unserer bisherigen Ergebnisse soll der augenblickliche
Stand auf dem Gebiet der extrakorporalen Befruchtung aufgezeigt werden . Zusätzlich werden
die Ergebnisse , die in aller Weit
von 58 auf diesem Sektor erfolgreich arbeitenden Gruppen erzielt
wurden, erläutert. Es sollen dabei
die folgenden Punkte berücksichtigt werden:
4. Anzahl der
transferierten Embryonen ,
5. Spermatozoenqualität
Bei der Auswahl von Ehepaaren
für ein ln-vitro-Fertilisationsprogramm bilden Patientinnen mit tubaren Funktionsstörungen, bedingt durch irreversible Schädigung nach abgelaufenen lnfektio-
I n-vitro-Fertilisation
Patientengut: n
1.
= 405- Januar 1982 bis März 1984 (lübeck)
Tubare Sterilität
92,5%
~
primär
52 %
~
sekundär
48 %
~
vorangegangene Operationen (z. B.
Adhäsiolyse , Tubenrekonstrukt ion)
76,8%
2. Idiopath ische Sterilität
4,3%
3. Andrelogisch bedingte Sterilität
3,2%
Tabelle 1 : in 17 Fällen wurde d ie extrakorporale Befruchtung auch bei einer idio·
pathischen Sterilität eingesetzt, wobei über Jahre alle Möglichke iten einer Sterili·
tätsdiagnost ik und Therapie nicht zum Erfolg einer Schwangerschaft geführt hatten
Ausgabe A 81 . Jah rgang Heft 51 /52 vom 21. Dezember 1984 (47)
3819
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
Extrakorporale Befruchtung
nen, Endometriose oder ektopischer Schwangerschaft die größte
Gruppe. ln unserem Kollektiv lag
bei 92,5 Prozent der Patientinnen
eine tubare Sterilitätsursache vor,
wobei bei 76 ,8 Prozent dieser Patientinnen teilweise bis zu vier
mikro- oder makrochirurgische
rn-vitro-Fertilisation
Patientengut: 117 Ehepaare
(bis März 1983)
117 Patientinnen
(tubare Sterilität) :
....
biphasischer Zyklus
49%
....
Corpus-luteumInsuffizienz
38%
....
anovu latorische
Zyklen
10%
117 Ehemänner:
....
....
Normezoospermie
54%
Asthenozoospermie
14%
....
Oligoasthenozoosperrnie
10%
....
Oligospermie
8%
ovulatorischer Zyklus
+ Normozoospermie:
34 Patientinnen =
30%
Tabelle 2: Kollektiv der tubaren Sterilitätsursachen
Operationen zur Wiederherstellung der Tubendurchgängigkeit
vorausgegangen waren (Tabelle
1). Da eine erfolgreiche Fertilisation unter In-vitra-Bedingungen
auch mit einer geringen Spermienzahl oder Spermien minderer Qualität erzielt werden kann,
wurde in wenigen Fällen (3,2 Prozent) mit andrelogischer Sterilitätsursache nach erfolgloser lnseminationstherapie aus diagnostischen Gründen zur Überprüfung
der
Fertilisationsfähigkeit
der
Spermien versucht, unter In-vitraBedingungen mit suboptimalen
Spermatozoen eine Eizelle zu fertilisieren . Eine AufschlüsselunQ
des Patientengutes mit der im
Vordergrund stehenden tubaren
Sterilitätsursache läßt erkennen,
daß häufig noch zusätzliche andrologische oder ovarielle Funktionsstörungen die Aussichten auf
eine erfolgreiche Therapie einschränken . Nur 49 Prozent der Patientinnen mit einer tubaren Sterilität wiesen einen normalen Ovulatorischen Zyklus auf, während bei
den übrigen Patientinnen zusätzlich eine ovarielle Funktionsstörung mit Corpus-lutaurn-Insuffizienz oder anovulatorischem Zyklus zu erkennen war. Auch von
andrelogischer Seite lag häufig eine verminderte Fertilität vor, und
nur in 54 Prozent fand sich eine
Normozoospermie. Hieraus ergibt
sich , daß in dem aufgeführten Pa-
tientengut bis März 1983 nur 34
Patientinnen (30 Prozent) ideale
Voraussetzungen für diese Behandlungsmethode mitbrachten
(Tabelle 2). Diese Zahl verdeutlicht die neben den tubaren Sterilitätsursachen noch zusätzlich
vorliegenden Schwierigkeiten für
eine erfolgreiche Sterilitätsbehandlung .
Es konnten bisher in der Lübeck/
Banner Arbeitsgruppe nach In-vitra-Fertilisation und Embryotransfer bei 567 durchgeführten Iaparoskopischen Follikelpunktionen
65
Schwangerschaften
erzielt
werden . Je ein Embryo wurde in
mehr als 70 Prozent aller Laparoskopien in den Uterus transferiert
(Tabelle 3) . ln den aufgezeigten
Zeiträumen konnte die Schwangerschaftsrats pro Laparoskopie
von 8,2 auf 16,1 Prozent gesteigert werden . Bezogen auf die Zahl
der Embryotransfers bedeutet
dies eine Schwangerschaftsrate
von 27 Prozent. 21 Kinder sind bisher geboren . Die ebenfalls in Tabelle 3 dargestellte Sammelstatistik zeigt, daß in 58 Gruppen , die
sich mit dieser Behandlungsmethode beschäftigen , 9 641 Iaparoskopische
Follikelpunktionen
durchgeführt wurden. Bei einer
Embryotransfer-Rats von 76 Prozent wurde in 12,5 Prozent eine
Schwangerschaft, bezogen auf
die Laparoskopien , erzielt bzw. in
Januar-März 1984 Juni-November 1984
1982/1983
(Lübeck)*)
(Bonn)
Sammelstatistik**)
Anzahl
%
Anzahl
%
Anzahl
%
Anzah l
%
Laparoskopien
Embryotransfers
331
239
-
74
55
-
162
120
-
9641
7339
-
Embryotransfer/
Laparoskopien
-
-
74
-
Graviditäten
27
-
12
-
8,2
-
-
11 ,3
-
Graviditäten/
Laparoskopien
Graviditäten/
Embryotransfer
...))
72
-
74
-
-
76
26
-
1209
-
16,1
-
12,5
-
22
-
16,5
16,9
22
Die Lübecker Ar be itsgruppe wechsel te im Mai 1984 an d ie Universitätsklinik Bo nn .
Sammelstatistik aus 58 internationa len Arbeitsgruppen , vo rget ragen auf de m 111. We ltko ngreß fü r ln-vitro-Fe rt ili sation
und Em bryotransfer, Hels inki Mai 1984
Tabelle 3: Ergebnisse im Vergleich 1982/83, Januar bis März und Juni bis November 1984 (Lübeck/Bonner Arbeitsgruppe) und
Sammalstatistik
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(48) Heft 51 /52 vom 21 . Dezember 1984 81 . Jahrgang
Ausgabe A
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
Extrakorporale Befruchtung
Schwangerschaftsrate und Alter der Patientinnen
Sterilitätsursachen
Eileiter:
Graviditäten
~
primär tubare
Sterilität
19
~
sekundär tubare
Sterilität
17
~
beide Tuben o. B.
3
biphasisch o. B.
pathologisch
(Corpus-luteumlnsuffizienz,
anovulatorische
Zyklen, Amenorrhoe)
15
17
6
1
78
151
51
14
<30
31-35
36-40
>40
=%
19
11
12
7
Sammelstatistik
(58 Gruppen
April 1984)
13,0%
12,7%
11 ,0%
7,2%
Tabelle 5: Einfluß des Alters der Pat1entm auf d1e Schwangerschaftsrate nach extrakorporaler Befruchtung
Zyklus:
~
Embryotransfer Schwangerschatten
(n)
Alter
32
7
Tabelle 4: Einfluß der Sterilitätsursachen
und Zyklusqualitäten auf die Schwangerschaften nach extrakorporaler Befruchtung
16,5 Prozent pro Embryotransfer.
Damit liegt die Schwangerschaftsrate etwas unterhalb der Ergebnisse unserer Gruppe. Ein Unterschied in der Schwangerschaftsrate bei Vorliegen einer primären
oder sekundären tubaren Sterilität konnte bei gleichmäßiger Verteilung in unserem Patientenkollektiv nicht gesehen werden. Erwähnenswert ist noch, daß in drei
Fällen mit einer idiopathischen
Sterilität be i funktionsfähigen Tuben eine Implantation erzielt werden konnte (Tabelle 4).
Die Zyklusqualität ließ einen deutlichen Einfluß auf den Implantationserfolg erkennen. Obwohl in
weniger als 50 Prozent der tubaren Sterilitätspatienten ein normaler biphasischer Zyklus vorlag ,
findet sich in diesem Kollektiv mit
32 der größte Anteil der bisher erzielten 39 Schwangerschaften .
Hingegen konnte nur bei 18 Patientinnen mit einer Corpus-luteum-lnsuffizienz oder anovulatorischem Zyklus eine Schwangerschaft erzielt werden. Während
dieser Unterschied sich in der
Fertilisationsrate nicht so deutlich
zeigte, entsprechen die wenigen
Schwangerschaften bei Patientinnen mit einer pathologischen
Embryotransferbedingungen und Schwangerschaftsrate
Anzahl der
transferierten
Embryonen
Embryotransfer Schwangerschatten
(n)
= %
Sammelstatistik
(58 Gruppen
April 1984)
1
119
8
7
9%
2
96
9
10
14%
3
41
9
22
19%
4
36
12
33
23%
5
2
1
-
"50"
Tabelle 6: Einfluß der Embryotransferbedingungen auf die Schwangerschaftsrate
nach extrakorporaler Befruchtung. Auch die Zahlen aus der Sammelstatistik verdeutlichen in ähnlicher Weise den günstigen Einfluß auf eine mögliche Schwangerschaft
bei dem Transfer von mehreren Embryonen
Spermatozoenqualität und Schwangerschaft
Laparoskopien
(n)
Fertilisationsrate
Schwangerschatten
Normazoospermie
247
81%
26
Asthenozoospermie
106
64%
12
Oligozoospermie
29
60%
1
Polyspermie
23
89%
-
Spermabefund
Tabelle 7 : Einfluß der Spermatozoenqualität auf die Schwangerschaftsrate nach extrakorporaler Befruchtung
Ovarialfunktion den herabgesetzErwartungen
für
einen
ten
Schwangerschaftseintritt in einem vergleichbaren Kollektiv aus
der normalen Sterilitätssprechstunde. Möglicherweise laufen
die stereidabhängigen lmplantationsvorbereitu ngen am Endometrium bei ovariellen Störungen
nicht zeitgerecht und unzureichend ab (Tabelle 4) .
Ausgabe A
Die Verteilung der Schwangerschaften auf die verschiedenen
Altersgruppen läßt erkennen, daß
auch Patientinnen jenseits des 35.
Lebensjahres entgegen der Meinung anderer Gruppen für die extrakorporale Befruchtung durchaus noch geeignet erscheinen.
Zwar lag der Prozentsatz der erzielten Schwangerschaften , bezogen auf die Zahl der Embryotrans-
81 . Jahrgang Heft 51 /52 vom 21 . Dezember 1984 (49)
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DEUTSCHES ARZTEBLATT
Extrakorporale Befruchtung
fers mit 19 Prozent bei Patientinnen unter 30 Jahren günstiger, jedoch konnte ein deutlicher Abfall
der Schwangerschaftsrate bis
zum 40. Lebensjahr nicht erkannt
werden. Zwar konnte auch jenseits des 40. Lebensjahres eine
Schwangerschaft erzielt werden,
jedoch führte diese zu einem Abort. Nach den bisherigen Erfahrungen wurde an unserer Klinik
die Altersgrenze bei 40 Jahren
festgelegt. Die Schwangerschaftsrate aus der Sammelstatistik in
Abhängigkeit vom Alter zeigt eine
ähnliche prozentuale Verteilung
(Tabelle 5). Der Erfolg eines Embryotransfers mit nachfolgender
Schwangerschaft hängt entscheidend von dem morphologischen
Bild, dem Entwicklungsstadium
des Embryos und der Zahl der
transferierten Embryonen ab.
Nach dem Transfer eine Embryos
lag die Schwangerschaftsrate in
dem gesamten Kollektiv bei 7 Prozent. Bei einem Transfer von 2, 3,
4 und 5 Embryonen stieg die
Schwangerschaftsrate auf 10 bzw.
22 und 33 Prozent an (Tabelle 6).
Es wurden bisher 405 Ejakulatproben für die ln-vitro-Fertilisation
eingesetzt. Die Verteilung der
Spermatozoenqualität in diesem
Kollektiv geht aus Tabelle 7 hervor. Nach den Ergebnissen der
Fertilisationsrate könnte man bei
verminderter Spermienqualität erwarten, daß die In-vitro-Fertilisation möglicherweise für die Behandlung der männlichen Infertilität einsetzbar ist. Es muß jedoch
betont werden, daß von den bisher erzielten 39 Schwangerschaften nach In-vitro-Fertilisation 26
durch die Ejakulate von normospermen Männern induziert wurden. Nur in 12 Fällen konnte eine
leichte Reduktion im Prozentsatz
der beweglichen Spermatozoen
erkannt werden, und in einem Fall
lag eine geringgradige Oligozoospermie vor. Wenn diese Beobachtungen sich bestätigen, würde
das bedeuten, daß abnorme Spermatozoen zwar eine Eizelle fertilisieren können, daß aber die embryonale Entwicklung nicht normal abläuft. In diesem Fall wäre
3822
die klinische Anwendbarkeit der
In-vitro-Fertilisation zur Behandlung der männlichen Infertilität
deutlich herabgesetzt.
Diskussion
Die In-vitro-Befruchtung menschlicher Eizellen mit anschließendem Embryotransfer hat sich in
den letzten Jahren als Methode
zur Behandlung der tubaren, auch
mikrochirurgisch nicht behebbaren Sterilität bewährt. Bei geeigneter Vorbehandlung der Patientin mit dem Ziel, möglichst mehrere Embryonen in den Uterus transferieren zu können, sind Schwangerschaftsraten von 20 Prozent
heute durchaus realistisch.
Es sollte bei der Auswahl der Patienten für ein In-vitro-Fertilisationsprogramm bedacht werden,
daß durch zusätzliche andrologische und ovarielle Störungen die
Erfolgsaussichten gesenkt werden. So sind mit einem pathologischen Ejakulat zwar ebenfalls hohe Fertilisationsraten zu erzielen,
jedoch scheint die Weiterentwicklung des Embryos zu einer normalen, implantationsfähigen Blastozyste im Uterus qualitativ minderwertig abzulaufen, wodurch die
Implantation verhindert wird. Bei
ovariellen Störungen, wie z. B. der
Corpus-luteum-Insuffizienz, wird
das Endometrium nur ungenügend auf die Implantation vorbereitet und führt in diesem Kollektiv zu einem erhöhten Verlust der
transferierten Embryonen.
Aufgrund der intensiven Bearbeitung dieses Gebietes durch viele
Forschungsgruppen in aller Welt
konnten gute In-vitro-Fertilisationsraten erzielt werden, und es
hat somit eine Verlagerung der
Probleme von der Fertilisation zu
den Implantationsbedingungen
stattgefunden. An diesem Glied in
der Kette zu einer erfolgreichen
extrakorporalen Befruchtung mit
nachfolgender Schwangerschaft
muß der Schwerpunkt in den Forschungsaktivitäten der nächsten
Jahre liegen.
(50) Heft 51/52 vom 21. Dezember 1984 81. Jahrgang Ausgabe A
Neben dem erfolgreichen Einsatz
der ln-vitro-Fertilisation zur Behandlung der Sterilität ermöglichen ln-vitro-Befruchtungsmodelle zahlreiche Einblicke in die
Reproduktionsbiologie, die möglicherweise zu einer erfolgreichen
Behandlung von bisher unbekannten Sterilitätsursachen beiträgen können.
Literatur bei den Verfassern
Anschrift für die Verfasser:
Professor
Dr. med. Klaus Diedrich
Universitäts-Frauenklinik
und Hebammenlehranstalt
Sigmund-Freud-Straße 25
5300 Bonn 1
FÜR SIE GELESEN
Pilzbesiedlung
auf Magengeschwüren
harmlos
Spekulationen darüber, daß eine
Soorbesiedlung von Magengeschwüren ein Hinweis auf Malignität sei, haben sich nicht bewahrheitet. Auch eine zweite Hypothese, daß nämlich der Candidabefall die Abheilung dieser Geschwure beeinträchtigen würde,
hat sich als nicht stichhaltig erwiesen. Die Autoren untersuchten 66
Patienten mit Magengeschwüren,
wobei 6 (9,1 Prozent) einen Soorbefall zeigten. Unter einer Behandlung mit Cimetidin bzw. einer
Kombinationsbehandlung Carbenoxolon-Cimetidin heilten alle Geschwüre ab, auf die Gabe eines
Antimykotikums wurde bewußt
verzichtet. Eine Candidapersistenz wurde in keinem Fall beobachtet. Die Patienten mit Soorbefall des Ulkus waren deutlich älter
als die Patienten, deren Geschwür
keine Pilzbesiedlung aufwies. W
Minoli. G., V. Terruzzi; A. Ferrara; A. Casiraghi;
F. Rocca; H. Rainer; A. Porro; G. C. Butti; P. G.
Mandelli; R. Piffer; P. Lampertico: A prospective study of relationships between benign
gastric ulcer, candida, and medical treatment,
Am. J. Gastroent. 79 (1984) 95-97. Divisione di
Lungodegenza, Ospedale Valduce, via Dante
11,1-22100 Como