Innovative Therapiestrategie für Herzrhythmusstörungen und

PM12
Innovative Therapiestrategie für
Herzrhythmusstörungen und „Drug-Safety“
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Projektziele
PM12
• Identifikation neuer „Krankheitsgene“ anhand von
EKG-Markern
• Aufklärung der Pathogenese von Herzrhythmusstörungen
• Entwicklung von individuellen Biomarkern zur Prädiktion
von Arrhythmien
• Erstellung einer Plattform zur standardisierten EKG-Erfassung
und – Befundung für das „Drug-Safety-Monitoring“
• Zusammenarbeit mit Cluster-Partnern bei EKG-Erfassung und Befundung
zum „Drug-Safety-Monitoring“
• wissenschaftliche Publikation neuer Biomarker oder „Krankheitsgene“
• Patentierung der Befundungs - Algorhithmen
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Elektrische Eigenschaften des Herzens:
Die elektrischen Eigenschaften des Herzens lassen nach vier
quantitativen Merkmalen aus dem Ruhe-EKG zuordnen:
• Erregungsbildung – Herzfrequenz
• Erregungsleitung Vorhof – PQ-Intervall
• Erregungsleitung Ventrikel – QRS-Intervall
• Erregungsrückbildung – QT-Intervall
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ECG-signatures: Heritabilitiy Estimates
GWAS helfen neue Arrhythmie-Gene und potentielle
Biomarker für Herzrhythmusstörungen zu identifizieren
*
p<0.05 ,
**
p<0.01,
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***
p<0.0001,
ns: not significant,
-: not determined
Bedeutung von Arrhythmien:
• kardiale Arrhythmien gehen mit hoher Morbidität
und Mortalität einher
• Bisher sind nur wenige genetische Grundlagen und
Pathomechanismen für Arrhythmien bekannt (z. Bsp. Long-QT-Syndrom)
• Bisher unbeachtete EKG-Veränderungen können ein Risikofaktor für den
plötzlichen Herztod sein (z. Bsp. early repolarisation Syndrom)
• medikamenteninduzierte Arrhythmien stellen ein großes Problem bei der
Zulassung neuer Präparate dar
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Bekannter Biomarker das QT-Intervall:
• unabhängiger Risikomarker für den Plötzlichen Herztod im EKG
• bisher 13 Gene entschlüsselt, die mit dem Long-QT-Syndrom in
unterschiedlicher Ausprägung assoziiert sind
• medikamenteninduzierte Torsade-de-Pointes-Tachykardien stellen eine
lebensbedrohliche Medikamentennebenwirkung durch QT-Verlängerung dar
• möglicherweise noch weitere Genvarianten unerkannt
• bisher oft nur indirekt in Form von
Synkopen auffällig geworden
• Anamnese sehr bedeutend
(Medikamente / Nebendiagnosen)
Torsades-de-pointes-Tachykardie
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Bisher als QT-Verlängernd bekannte Medikamente:
Anticholinergikum
Atropin
Antibiotika/Antivirale Therapeutika
Azithromycin, Ampicillin, Chlarithromycin,
Clindamycin, Erythromycin, Gatifloxacin, Grepafloxacin,
Levofloxacin, Foscarnet, Moxifloxacin, Roxithromycin,
Pentamidin, Sparfloxacin, Spiramycin, Trimethoprim &
Sulfamethoxazol
Antidepressiva
Amitriptylin, Citalopram, Clomipramin, Desipramin,
Doxepin, Fluoxetin, Imipramin, Maprotilin, Sertralin,
Venlafaxin
Antihistaminika
Asternizol, Azelastin, Clemastin, Diphendydramin,
Hydroxyzin, Terfenadine
Antihypertonika
Isradipin, Nicardipin
Antikonvulsiva
Valproinat
Antimykotika
Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol
Antiobstruktiva
Salmeterol
Chemotherapeutika
Tamoxifen, Pentamidin
Diuretika
Indapamid
Hypophysenhinterlappen Hormone
Octreotid,
Hypnotika
Chloralhydrat
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Kardiaka
Klasse Ia Antiarrhythmika, Ajmalin, Prajmalin, Chinidin, Disopyramid,
Procainamid, Klasse Ic Antiarrhythmika, Flecainid,
Propafenon, Klasse III Antiarrhythmika, Amiodaron, Sotalol
Immunsuppressiva
Tacrolimus
Malariamittel
Chinin, Chloroquin, Mefloquin
Migränemedikation
Naratriptan, Sumatriptan, Zolmitriptan
Muskelrelaxans
Tizanidin
Ophthalmika
Acetylcholin
Parkinsonmittel
Amantadin, Budipin-HCI
Neuroleptika
Amisulprid, Chlorpromazin, Clozapin, Droperidol,
Fluphenazin, Haloperidol, Melperon, Olanzapin, Pimozide,
Quetiapin, Risperidon, Sertindol, Sulpirid, Thioridazin,
Tiapid, Trazodon, Ziprasidon
Röntgenkontrastmittel
Iopamidol, Ioxaglinsäure
Serotonin-Reuptake-Hemmer
Paroxetin
Sympathomimetikum (a-, ß-)
Epinephrin, Orciprenalin, Etilefrin, Isoprenalin
Virostatika
Foscarnet
Andere Psychopharmaka
Levomethadon, Lithium
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Umsetzung:
• Etablierung einer im Internet verfügbaren EKG-Erfassungs- und
Befundungsplattfom im M4Cluster
• Einspeisung von bereits vorhandenen EKG-Rohdaten aus anderen
Studien in das Befundungssystem
• Einspeisung von EKGs aus dem Bereich Drug-Safety-Monitoring von
Cluster-Partnern
• Erkennung neuer Signaturen anhand der gesammelten EKG-Daten mittels
der Algorhythmen der Firma Biosigna, sowie Weiterentwicklung der
Algorhythmen
• Genomweite Suche von „Krankheitsgenen“ anhand der identifizierten
Biomarker
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Angebot an Clusterpartner:
• Für Medikamenten-Zulassungs-Studien benötige elektrokardiographische
Dokumentation
• Bereits im Markt etablierte EKG-Systeme (kein separater Ethikantrag
o.ä. nötig)
• einfache Erfassung von EKGs mittels bereitgestellter Hardware und Upload in
die Cluster-Online-Datenbank
• vereinfachte Dokumentation
• Zentrale Befundung durch den HES-Algorhythmus (BIOSIGNA) und den
wissenschaftlichen Partner die med. Klinik und Poliklinik I – LMU
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Stand des Projektes:
• Im Internet verfügbare Plattform für die EKG-Erfassung und automatische
Befundung ist fertiggestellt und Einsatzbereit
• Automatische Analysen zur Identifikation von Biomarkern
an bestehenden EKGs laufen derzeit
• ein erstes Cluster-Projekt (CorImmun) führt Phase II Studie mit dieser
EKG-Plattform durch
• routinemäßige EKG-Befundung durch Kardiologen der med. Klinik I
• Blutproben für Genomweite Assoziations Studien werden derzeit aserviert
• Erste Assoziationsstudien laufen derzeit
• Erste Veröffentlichung auf dem Boden einer genomweiten Assoziationsstudie zum
medikamenteninduzierten Long-QT-Syndrom (2011)
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induced
(n=176)
Casedrug
(257)
vs.LQT-Syndrome
KORA
(837)
vs
population controls (n=837)
8,0
7,0
p=1.95x10-5
OR 8.88 (3.26 - 24.17)
6,0
Chr21 - rs1805128
-log(p)
5,0
(KCNE1 D85N )
4,0
3,0
2,0
1,0
0,0
0
500.000.000
1.000.000.000
1.500.000.000
bp Location
Kääb S, et al., 2011 Circ Genetics
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2.000.000.000
2.500.000.000
Vielen Dank
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