Aminoglykoside

Aminoglykoside
Bindung von Streptomycin zur S12 Untereinheit von 30S
Einleitung
Begriff Aminozuckerderivate, in denen ein Zucker oder ein
Aminozucker mit einem Aglykon durch meistens αglykosidische Bindung verknüpft ist. Basische
Verbindungen.)
Aglykone: ein substituierter 1,3-Diaminocyclohexan- oft
1,3-Diamino-2,4,5,6-tetrahydroxycyclohexan Ring
(Streptamin), sie sind die sog. Cyclitole, praktisch
Inositol –Cyclitol- Derivate.
Zuckereinheiten: einige Aminoglykoside enthalten
Aminohexose, andere Pentose (ohne Aminogruppen).
Einteilung I
Sie werden nach der Struktur des Aglycons und der
Zuckereinheiten eingeteilt.
(Streptomycine, Neomycine und Paromomycine,
Kanamycine, Gentamycine und Tobramycine,
Spectinomycin).
Einteilung II
NH2
HO
NH2
HO
OH
NH2
NH2
=
M=Monosaccharid
D=Disaccharid
OH
Streptamin
NH2
NH2
HN C
HN HO C NH
NH
1
2
HO
5
HO
HO
3
6
1
5
O
O
Streptomycine
D
NH2
1
M O
3
6
4
D
2
H3CH N
NH2
NH2
5
HO
M
Neomycine
Paromomycine
NH2
1
HO
3
6
4
O
2
2
3
6
5
4
O
O
M
Kanamycine
Gentamicine
Tobramycine
NHCH3
4
M
O
Spectinomycin
Bedeutung und Nomenklatur
Bedeutung
Sie spielen eine wichtige Rolle in der Therapie der
gramnegativen Infektionen, obwohl sie besitzen eine
mässige Toxizität.
Noch dazu verbraucht die Agrikultur eine riesige Menge aus
dieser Klasse von Antibiotika.
Nomenklatur (Schreibweise):
Aus Streptomyces spp –mycin
Aus Micromonospora spp – micin.
Geschichte
Streptomycin (Selman Waksman, 1944). Es war das
erste effiziente Mittel im Kampf gegen Tuberkulose. Der
Arbeitskreis von Waksman beschäftigte sich mit Pilzen,
die im Boden leben.
Der Student Albert Schatz fand mit Streptomycin eine
Alternative zum Penicillin. (1952: Selman Waksman
Nobelpreis für Medizin).
Neomycin (Waksman, 1949), Kanamycin (Umezawa, 1957).
Heute gibt es einige tausende von natürlichen und mehrere
tausende von halbsynthetischen Aminoglykosiden.
Physikalische und chemische Eigenschaften
Sie sind polare und basische Verbindungen, sie existieren
als Polycatione bei physiologischem pH-Wert.
Ihre anorganische Salze haben bessere Löslichkeit in
Wasser, darum sind sie als Sulfate erhältlich.
Kinetik I
Bei oraler Abgabe sind sie wegen der fehlender Resorption
nur lokal wirksam. (Wegen der fehlender Lipofilizität
können sie nicht durch die die Blut-Gehirn-Barriere
passieren.) Sie können für die Therapie der
gastrointestinalen Infektionen verwendet werden.
Für systemische Infektionen werden sie als intramuskuläre
Injektionen verwendet (rasche Resorption).
Kinetik II
Sie verteilen sich gut in den Körperflüssigkeiten, mit der
Ausnahme des Zentralnervensystems, der Knochen und
der Bindegewebe.
Die Ausscheidung: renal, sie werden selektiv im Innenohr
und in Nierenrinde angereichert (Ototoxizität und
Nephrotoxizität). Kein Metabolismus.
Wirkungsmechanismus, Wirkungstyp
Diese Gruppe gehört zu den Antibiotika, die die ribosomale
Proteinsynthese stören. Sie binden irreversibel an die
30S-Untereinheit.
Wirkungstyp ist bakterizid.
Interaktionen und Nebenwirkungen
Interaktionen: Die β-Lactam Antibiotika bewirken
synergetisch durch verbesserte Aufnahme von
Aminoglykosiden in die Bakterienzelle.
Nebenwirkungen:
Wegen
der
Ototoxicität
und
Nephrotoxicität werden sie nur eingeschränkt appliziert.
Wirkungsspektrum I
Sie haben ein breites Spektrum. Sie können für die
schwere grampositive und gramnegative
Infektionen verwendet werden. Diese hydrophilen
Substanzen verteilen sich nur im Extrazellularraum,
darum sind sie nur gegen die extrazelluläre Keime
wirksam.
Ihre klinische Anwendung ist besonders wichtig bei den
Enterobacteriacen, Staphylokokken. Die neuere Vertreter
sind wirksam gegen die Pseudomonaden, Streptokokken.
Wirkungsspektrum II
Sie sind aktiv gegen die Mycobycterien (Therapie der
Tuberculose). Noch dazu in der Therapie von Tularemie,
Bruzellosis.
Paromomycin ist wirksam gegen Protozoa.
Wegen ihrer Toxizität muss man Spiegelbestimmung zur
Vermeidung von toxischen Nebenwirkungen durchführen
(Patienten über 50 und Neugeborene).
Streptomycin I
NH2
NH2 C NH
HN C
NH
HN
OH
HO
OH
STREPTIDIN
O
O
L-STREPTOSE
CHO
H3C
OH
STREPTOBIOSAMIN
O
HO
O
CH2OH
H3CH N
N-METIL-L-GLUCOSAMIN
OH
Streptomycin A (Streptomycin Grünenthal, Streptofatol)
Streptomycin II
Streptomycin III
Isolierung: aus Streptomyces griseus (Waksman 1944)
Struktur, chemische Eigenschaften: Als Aglykon
enthält es Streptidin (basische Guannidin-Reste), und
Streptidin ist mit einer Disaccharid-Einheit αglykosidische Bindung verbunden. L-Streptose enthält
eine Aldehyd-Gruppe, Redox Reaktionen.
(Dyhidrostreptomycin: stabiler als Streptomycin und hat
eine niedrigere Toxizität)
Streptomycin IV
Streptomycin ist als (Streptomycin)2 x 3H2SO4 erhalten.
Es ist ein farblose oder gelbe Pulver, das wasserlöslich
ist. Das Streptomycin Lösung ist stabil bei pH = 3-6, bei
Erwärmung findet eine Zersetzung statt.
Das Streptomycinsulphat als Pulver ist stabil.
Streptomycin V
Wirkungsspektrum: es hat ein breites Spektrum, aber
es wird heute nur gegen Mycobacterien in der
Therapie der Tuberkulose benutzt. Durch
Kombination mit anderen Antituberkulotica (Isoniazid)
kann die Resistenzentwicklung verzögert werden.
Nebenwirkungen: Ototoxicität und Nephrotoxicität. Es
verursacht Gleichgewicht und Hörstörungen bei längerer
Anwendung.
Streptomycin VI
Benutzung in der Agrikultur: Für die Therapie und
Prophylaxe der Haus- und Nutztiere zur Behandlung von
Infektionskrankheiten werden dieselben Antibiotika
gebraucht. Sie werden als antimikrobielle
Leistungsförderer (AMLF) benannt.
In der EU sind keine Antibiotika zugelassen, die in der
Humanmedizin verwendet werden. Ab 1999 als AMLF
wurden nur Spiramycin, Tylosin, Virginiamycin sowie das
Bacitracin zugelassen.
Streptomycin VII
Von 2006 hat die europäische Union die Benutzung
von Antibiotika als Wachstumsförderer verboten.
Man kann sie nur für therapeutische Zwecke
anwenden.
Neomycine I
CH2NH2
O
OH
I.
2,6-Diamino-D-Glucose
HO
H2N O
H2N
OH
II.
2-Desoxy-streptamin
H2N
O
HOH2C
O
III.
D-Ribose
H2N O OH
HO
IV.
OH
2,6-Diamino-D-Glucose
O
CH2NH2
Neomycin C (Bykomycin, Uro-Nebacetin N)
Neomycine II
Isolierung: aus Streptomyces griseus (Waksman 1944)
Struktur, chemische Eigenschaften: 4,5-O-bisGlykoside, es gibt drei Vertreter, Neomycin A, -B und –
C. (Neomycin B und -C sind Isomere.)
Das Neomycin A ist ein Zersetzungsprodukt. In der
klinischen Praxis wird das Gemisch benutzt als Sulfat.
Stabilität: es zeigt Stabilität bei der Behandlung mit
Basen, aber es ist nicht stabil gegen Säuren.
Neomycine III
Wirkungsspektrum: breit
Klinische Anwendung: wegen der
lokalen
Anwendung
bei
Toxizität nur zur
Haut-,
Schleimhaut-,
Augeninfektionen (Nasentropfen und Augentropfen)
Nebenwirkungen: hat höhere Toxizität als Streptomycin.
Kanamycine I
OH
CH2OH
2'
1' OH
H2NH2C
O
4"
NH2
HO 3"
2"
OH
III.
3'
O O
O
6 OH
1
4'
OH
I.
4
3
NH2
NH2
II.
Kanamycin A (Kanamytrex)
Isolierung: aus Streptomyces kanamyceticus
(Umezawa, 1957).
Kanamycine II
Struktur, chemische Eigenschaften: das Aglykon ist 2Deoxystreptamin. Es ist durch zwei α-glykosidischen
Bindungen mit D-3-Glucosamin und mit D-6-Glucosamin
verknüpft.
Kanamycin B = 2'-NH2-Derivat
Dibekacin= 3',4'-Didesoxykanamycin B
In der klinischen Praxis wird Kanamycin als Sulfat benutzt.
Stabilität: sie sind stabil zwischen pH = 2-11.
Kanamycine III
Wirkungsspektrum und klinische Anwendung: wie
bei Neomycin, aber es besitzt niedrigere Toxizität. Es
wurde gegen die Tuberkulose verwendet, aber es ist
heute altmodisch.
Es wird nur in Augentropfen benutzt.
Sein halbsynthetisches Derivat ist Amikacin.
Tobramycin I
6'
HO
CH2NH2
O
4'
5'
3'
2'
NH2 2-DEOXYSTREPTAMIN
1'
NH2
4
O
3
5
HOCH2
HO
5"
4"
3"
1
NH2
O
HO
6"
2
6
1"
O
2"
OH
NH2
Tobramycin (Gernebcin)
Isolierung: aus Streptomyces tenebrarius (1967)
Tobramycin II
Struktur, chemische Eigenschaften: Es ist ein
Abkömmling von Kanamycin (Statt einer D-6Glucosamin Einheit ist ein 3-Amino-3-dezoxyderivat.)
Dieselbe OH Gruppe fehlt ähnlicherweise in Gentamicin.
Wirkungsspektrum: Es ist wirksam gegen die
Pseudomonas aeruginosa, Proteus Keime. Sein Spektrum
ist noch breiter als das Spektrum von Gentamicin. Es
wird in Kombinationen mit Penicillinen verwendet
(Synergismus). Seine Toxizität ist niedriger als die von
Gentamicin.
Gentamicine I
Gentamicin C1
NH2
O
HO
H3C NH
NHCH3
H3C 6'CH
5'
Gentamicin C1a
O
4'
H3C
NH2
Purpurosamin
CH2
6'
5'
HO O
1'
3' 2'
Garosamin
O
5
4OH
3
Gentamicin C2
6
1
2
NH2
NH2
2-Desoxystreptamin
NH2
H3C CH
6'
5'
Gentamicine II
Struktur, physikalische uns chemische
Eigenschaften I
Das Aglykon ist 2-Desoxy-streptamin. Es ist durch αglykosidischen Bindungen - in Stellung 4- mit
Pupurosamin, ein 2,6-Diamino-tetradesoxyhexose und in
Stellung 6- mit Garosamin, ein verzweigtes Pentose
verknüpft. Der Unterschied zwischen den Gentamicinen
liegt in der Pupurosamineinheit.
Gentamicine III
Struktur, physikalische uns chemische
Eigenschaften I
Das Gentamicin löst sich schlecht in Wasser. In der
klinischen Praxis ist es als Gentamicin Sulfat (das
Gemisch von Gentamicin1, Gentamicin2,
Gentamicin1a).
Gentamicine IV
Wirkungsspektrum: es ist ein BreitspektrumAntibiotikum, es hat vor allem eine grosse Bedeutung
gegen gramnegative Keime Pseudomonas aeruginosa,
Klebsiella spp., E. coli erlangt.
Gentamicine V
Klinische Anwendung: Kombination mit synergistisch
wirkenden β-Lactamen (Piperacillin und mit einem
Breitspektrumcephalosporin)
Es wird bei schwereren Infektionen benutzt (Endocarditis,
Sepsis, Osteomyelitis).
Lokaltherapie von Augen- und Hautinfektion.
Es gibt einige spezielle Zubereitungsformen für die
Knochen- und Weichteilinfektionen (in Knochenzement
als Refobacin-Palacos) in Polymethylacrylat (Septopal—
Kette oder -Kugeln).
Gentamicine VI
Nebenwirkungen: bei Schwangerschaft ist es
kontraindiziert.
Es ist das billigste Aminoglykosid.
Spectinomycin (Stanilo) I
OH
NHCH3
6
CH3NH
1
OH
OH
O
3
O
O
O
H3C
Isolierung: aus Streptomyces spectabilis.
Spectinomycin II
Struktur: spezielles Gerüst, ein kondensiertes System, als
Aglycon: 3-di-N-Methyl-2-epistreptamin.
Wirkungsmechanismus Es bindet irreversibel an die
30S-Untereinheit und die stört die Proteinsynthese. Es
hemmt die Translokation.
Spectinomycin III
Wirkungsspektrum: es hat Wirkung gegen gramnegative
Erreger.
Wirkungstyp: bakteriostatisch
Klinische Anwendung: bei Patienten mit Penicillin
Allergie, bei Penicillin resistenten Gonokokken, wird in
der Therapie von Gonorrhö verwendet.
Amikacin I
HO
HO
NH2
O
OH
O
HO
H2N
N H2
NH CO CH CH2
OH
OH
O
OH
O
Amikacin (ein halbsynthetisches
Abwandlungsprodukt von Kanamycin)
CH2
NH2
Amikacin II
Geschichte: Das Antibiotikum Butirosin und Ribostamycin
sind ähnlich. Der Unterschied liegt in der AcylSeitenkette, die am C-1 die Aminogruppe acyliert (L-(-)4-Amino-2-hydroxi-buttersäure).
Synthese: Kanamycin A wurde acyliert, es gibt vier
mögliche Acylderivate (4 Aminogruppen). Man bekam 4
Regioisomere.
Amikacin III
Wirkungsspektrum: Amikacin hat breiteres Spektrum als
Kanamycin, (wirkt noch gegen die Keime, die gegen
andere Aminoglykoside resistent sind.) Es kann von
Aminoglykosid –inaktivierenden Enzymen weniger
angegriffen werden, als die anderen Vertreter dieser
Substanzklasse, wirksam bei Pseudomonas Infektionen.
Die Aktivität gegen die resistente Keime kann durch
die spezielle Konformation des Moleküls erläutert
werden.
Amikacin IV
Struktur-Aktivität: Es gibt vier Regioisomere (ihre
Aktivität: nur 2% des Amikacins).
Statt L-Buttersäurederivat wurde die Acylierung mit DButtersäurederivat und DL-Buttersäurederivat
durchgeführt (Aktivität bei D-Isomer: 25%, bei
Racemderivat 50%).
Position der OH-Gruppe: bei β-Hydroxiderivat 5%.
Die γ-Aminogruppe: ohne diese Gruppe keine Aktivität.
Die Länge der Carbonsäure: mit Propionsäure wird die
Aktivität halbiert.
Amikacin V
Klinische Anwendung : Es ist ein sehr wertes
Antibiotikum gegen die resistenten Bakterien, es hat
noch höhere Aktivität in Kombination mit β-Lactamen.
Nebenwirkungen: Zur Vermeidung der nephro- und
ototoxisher Wirkung wird in Problemfällen (bei
Neugeborenen, hochdosierter Therapie bei
lebensbedrohlichen Infektionen) eine Überwachung der
Serumspiegel empfohlen.
Netilmicin (Certomycin, Netromycin) I
OH
Me
MeHN
O
5"
4"
3"
H2N
2"
1"
OH
O
EtHN
6
1
5
2
5'
O
4
3
4'
O
1'
HO
3'
2'
NH2
CH2NH2
Struktur: es ist ein halbsynthetisches Antibiotikum.
Synthese: Das Sysomicin wurde in einer reduktiven
Kondensation mit Acetaldehyd behandelt.
Netilmicin II
Wirkungsspektrum: Es hat breiteres Spektrum als
Gentamicin, es bewirkt gegen die Gentamicin resistente
Bakterien (E. coli, Proteus mirabilis, Klebsiella
pneumonaiae usw.)
Nebenwirkungen: es besitzt die niedrigste Toxizität von
Aminoglykosiden.
Resistenzentwicklung I
Viele klinische Keime produzieren Enzyme, die die Aminoglykoside
inaktivieren. Durch chemischen Reaktionen können nicht die
modifizierten Aminoglykoside an ihr RNS-Target binden.
a.)ANT= Adenyltransferasen katalysieren die Adenylierung von
Hydroxylgruppen (z.B: Streptomycin), (4)
b.) APH= Phosphotransferase katalysieren die Phosphorylierung von
Hydroxylgruppen (z.B: Neomycine), (7)
c.) AAC= Aminoglykosid N-Acetyltransferase, Acetylase katalysieren die
Acetylierung von Aminogruppen (z.B: Kanamycin B, Gentamicin)
(4).
Resistenzentwicklung II
R-Faktor-vermittelte Enzyme sorgen für diese weitere, eher
häufigere Resistenzart gegen Streptomycin.
Die Benennung der Enzyme nach der funktionellen Gruppe
des Aminoglykosidmoleküls, die modifiziert wird: z.B:
AAC(6’).
Wenn mehrere Isoenzyme vorhanden sind, die an dieser
Stelle angreifen, dann werden sie mit römischen Zahlen
gekennzeichnet.z.B. AFT-(3’)-I
Resistenzentwicklung III
Zum Beispiel unter E. coli Stämmen wurde eine
Adenyltransferase (SAdT) gefunden, welche die C-3'Hydroxylgruppe inaktiviert (befindet sich in der NMethylglucosaminohälfte des Antibiotikums).
Dieselbe OH-Gruppe kann phosphoryliert werden. Das
inaktivierte Produkt, Streptomycinadenylat ist nicht fähig
an die streptomycinempfänglichen Ribosomen zu binden.
Resistenzentwicklung IV
Q
O
HO H2C
HO
O
OH
SAdT
NHCH3
SPT
Angriffpunkt für SAdT und SPT Enzyme
(Umezawa hat über die Bildung von StreptomycinAdenylat in einem Versuch geschrieben. Regenerierung
von Streptomycin mit alkalischer Phosphoesterase.)
Resistenzentwicklung V
Bisher sind 16 solche Enzyme bekannt, die die
Aminoglykoside inaktivieren können. Die folgende
Abbildung zeigt die Bindungsstellen (4,6-bis-Glykoside)
für die Aminoglykosid-modifizierende Enzyme. Diese
Enzyme können z.B. Kanamycin A , Tobramycin, und
die Gentamicine inaktivieren.
Resistenzentwicklung VI
f
e
d
b
a
AFT-(3')-I
AFT-(3')-II
h
a
AAT-(6')
O
4'
3'
a
b
5'
2'
1'
4"
3"
5" 2"
HO O
1"
OH
O
AAT-(3)-I
AAT-(3)-II
c
AAT-(2')
a
b
h
a
H2C
c
g
a OH
b H
c NH2
NH2
4
5
6
2
3
1
d
e
f
g
h
AAT-(3)-III
NH2
CH2 NH2
CHCH3 NHCH3
CHCH3 NH2
NHCH3
CH3
ANT-(2")
AAT-(6’) Enzym acetyliert die C-6’ Aminogruppe. (Die folgende
Aminoglykoside sind sensibel: Kanamycin A, Gentamycin C1a, -C2,
usw.)
Resistenzentwicklung VII
Das Enzym AAT-(2’) kann die folgende Antibiotika
inaktivieren: Neomycin B, Kanamycin A, Tobramycin
und die Gentamicine.
Aus den Enzymen, die an der 3-Aminogruppe des Aglycons
angreifen, hat AAT-(3)-III die höchste Aktivität. (die
Gentamicine, Kanamycin A, Tobramycin.)
In der klinischen Praxis vorkommenden Mikroben besitzen
einige phosphorylierende Enzyme, (z.B. die AFT-(3’)-I,
AFT-(3’)-II, die Kanamycin A und Neomycin B
inaktivieren.)
Resistenzentwicklung VIII
Halbsynthetischen Aminoglykoside - niedrigere Resistenz.
Nach einer Untersuchung (1976): aus 139 aminoglykosidresistenten
Stämmen war 83.7% empfindlich gegen Amikacin, während
nur 27.3 % empfindlich gegen Gentamicin C, nur 10.7%
empfindlich gegen Neomycin B, 10% empfindlich gegen
Kanamycin A.
Erklärung: die unterschiedliche Konformation von halbsynthetischen
Aminoglykosiden und überdies fehlen diese Gruppen bei den
halbsynthetischen Aminoglykosiden, wo die inaktivierenden Enzyme
angreifen.
Resistenzentwicklung IX
HO
HO
x
AFT-(3')-I
NH2
O
4'
3'
5'
x
AFT-(3')-II
2'
AAT-(6')
1'
OH
H2N
O
HO
4
3
5
AAT-(3)-II
x AAT-(3)-III
x
NH2
CH2
2
6
NH CO CH CH2
1
OH
O
OH
O
1"
ANT-(2")
x
HO
2"
4"
3"
5"
OH
NH2
Das Amikacin kann nur durch das Enzym AAT-(6’) an der
Aminogruppe des 6-Amino-6-dezoxy-D-glucosamin acetyliert werden.