36 Medizinisches Thema KV-Blatt 04.2010 Hyper- und Hypothyreose Die Ätiologie der Hyperthyreose ist wesentlich von der Jodversorgung abhängig und weist in einem Jodmangelgebiet wie der Bundesrepublik­ Deutschland eine ungefähr gleiche ­Verteilung von Autonomie und Immun­ hyperthyreose (Morbus Basedow) auf, wäh­rend in jodreichen Gebieten der Morbus (M.) Basedow deutlich überwiegt. Der serologische Nachweis einer Hyper­thyreose ist durch die Bestimmung von TSH, FT3 und FT4 zu führen, zur Differenzialdiagnose eines M. Basedow ist die Analyse der TSH-RezeptorAntikörper (TRAK) sinnvoll. An erster Stelle der morphologi­schen Diagnostik steht die Sonografie, der sich bei besonderer Fragestellung die Szintigrafie und ggf. die Feinnadelpunktion anschließen können. M. Basedow Der M. Basedow ist eine Autoimmun­ krankheit mit der Entwicklung von Antikörpern, die gegen den TSH-Rezeptor der Schilddrüsenzelle gerichtet sind und zu einer Stimulation der intrazellulären Hormonsynthese führen. Da – wie bei anderen Autoimmunkrankheiten – die Antikörper zyklisch sezerniert werden, fallen sie in der Regel nach einer gewissen Zeit (Monate) wieder ab und leiten damit eine Remission der Erkrankung ein. Das Ziel der Therapie ist es, den Zeitraum der hyperthyreoten Phase zu überbrücken und die vermehrte Hormonsynthese zu blockieren. Die klinische Symptomatik ist im Wesentlichen abhängig von der Aktivität der immunstimulierenden TSH-RezeptorAntikörper (TRAK), die mit dem TRAKAssay der 3. Generation in ca. 80–90 % der Fälle in der Initialphase nachgewiesen werden. Die Erkrankung kann sich in jedem Alter einstellen, bevorzugt zwischen dem 2. und 5. Lebensjahrzehnt. Als Medikamente werden Thiamazol, Propycil und Carbimazol eingesetzt, (Das Letztere in vivo in die aktive Form Thiamazol), sie sind abhängig von dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise beträgt die Startdosis 10–20 mg Thiamazol, 20–30 mg Carbimazol oder 100–200 mg Propycil. Bei Vorliegen einer Jodkontamination ist eine höhere Dosis zu wählen. Die Therapie wird über 1–1 ½ Jahre als Monotherapie durchgeführt. Die früher übliche Kombinationstherapie mit L-Thyroxin ist wegen der dann erforderlichen höheren Thyreostatikadosierungen und der damit verbundenen stärkeren Nebenwirkungsraten verlassen worden. Die Thyreostatikadosis wird im Laufe der Therapie in Abhängigkeit vom Hormonspiegel (Kontrollen alle 6–8 Wochen) auf die jeweils niedrigste­ Dosis titriert, mit der eine peripher euthyreote Stoffwechsellage vorliegt. Die Minimaldosis sollte vor dem Absetzen des einjährigen Therapiezyklus mindestens 2,5 mg Thiamazol, 2,5 mg Carbimazol oder 50 mg Propycil pro Tag betragen, weil ein Absetzen von höheren Dosierungen meist eine fehlende Remission anzeigt. Die toxisch-allergischen Nebenwirkungen der Thyreostatika sind dosisabhängig und treten in ca. 2–5 % der Fälle auf. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Pruritus, Exanthem, Arthralgien, Cholestase und (selten) Agranulozytosen. Die leichteren Nebenwirkungen bilden sich nach dem Umsetzen von Thiamazol auf Propycil (Cave Carbimazol!) zurück. Allerdings besteht zwischen diesen Substanzen in ca. 30 % der Fälle eine Kreuzallergie. Wie schon erwähnt, neigt ein M. Basedow in ca. 40–50 % der Fälle zu einem Rezidiv, das sich meist innerhalb­von 1–2 Jahren nach dem Absetzen­der thyreostatischen Therapie entwickelt.­Die Rezidivgefährdung ist unabhängig­von den Therapiemodali­täten (hoch vs. niedrig dosierte Thyreostatikadosis; Kurzzeittherapie vs. Langzeittherapie).­ Die TSH-Rezeptor-­Antikörper zu Krankheitsbeginn haben keinen prädiktiven­ Wert für den Krankheits­verlauf. Sind sie am Ende einer einjährigen Therapie­ jedoch positiv, ist eine Remission unwahrscheinlich (Persistenz der Erkrankung). Faktoren, die mit einer höheren Rezidivrate verknüpft sind, sind initial hohe T3-Spiegel und große Strumen. In der Regel wird bei einem Rezidiv mit dem Patienten über eine definitive­­Therapie in Form einer Radiojodbehandlung oder einer Schilddrüsen­ resektion diskutiert, speziell dann, wenn andere Begleiterkrankungen vorliegen. Bei älteren Betroffenen sollte eine derartige­Behandlung in jedem Fall initiiert werden. Eine Konsultation mit einem auf diesem Gebiet erfahrenen Kollegen ist in diesen Fällen speziell auch zur Frage der Therapieform (OP oder Radiojod­behandlung) zu empfehlen. Bei einer Basedow-Hyperthyreose kann entweder vorgeschaltet, parallel oder im Verlauf der Erkrankung eine Mitbeteiligung der Augen eintreten, die als endokrine Orbitopathie bezeichnet wird. Es wird angenommen, dass die Basedow-Immunglobuline an ein bisher­noch nicht komplett identifiziertes TSH-Rezeptor-ähnliches Antigen im retro­orbitalen Binde-, Fett- und ­Muskelgewebe binden und eine lymphozytäre Entzündung hervorrufen können. Bei Anwendung feinster Untersuchungsmethoden sind leichte Formen einer Augenmitbeteiligung in über 50 % der Fälle initial erkennbar, während – glücklicherweise – schwere ­Verläufe bei nur ca. 5 % der Erkrankten auftreten. Die Symptome werden nach der Nospecs-Klassifikation­in unterschiedliche Schweregrade eingeteilt. Neben einer schnellen Norma­lisierung der Schilddrüsenfunktion sind bei schwerem Verlauf (dauerhaftes ­Tränen, starke Lidödeme, Doppelbilder,­fehlender Lidschluss mit Ulzera der Hornhaut) eine immunmodulierende Therapie mit Prednisolon (oral oder als hochdosierte i. v. Stoßtherapie) und ­ ggf. eine Retrobulbärbestrahlung indiziert. Der Entscheidungsprozess über die optimale Therapie sollte in Kooperation mit einem Endokrinologen, einem spezialisierten Augenarzt und ggf. einem Strahlentherapeuten erfolgen. Medizinisches Thema KV-Blatt 04.2010 Autonome Struma Eine Hyperthyreose auf dem Boden einer Autonomie entsteht aus einer vorbestehenden Struma nodosa, in der sich über Jahre hinweg autonome Schilddrüsenhormon produzierende Follikel entwickeln, die entweder diffus über die Schilddrüse verteilt sind oder sich in klein- oder großknotiger Form in der meist vergrößerten Schilddrüse entwickeln. Bei der Untersuchung lässt sich meist eine Struma palpieren, in der Sonografie sind in der Regel Knoten sichtbar, die in der dann notwendigen Szintigrafie fokale Mehr- oder Minderspeicherungen aufweisen. Die hyperthyreote Symptomatik ist weniger ausgeprägt als beim M. Basedow, da die Schilddrüsen­hormone nicht so stark erhöht sind. Die Schilddrüsen­ antikörper fallen negativ aus. Der thera­ peutische Ansatz unterscheidet sich jedoch wesentlich von dem des M. Basedow, da wegen der fehlenden Rückbildung der autonomen Areale eine thyreostatische Therapie nur als Übergangslösung bis zu einer sogenannten definitiven Behandlung in Form einer Radiojodtherapie oder Operation anzusehen ist. Bei Vorliegen einer großen Struma oder bei minderspeichernden Knoten ist eine Operation anzustreben. Bei einer nur mäßig vergrößerten Schilddrüse und dem Fehlen von „kalten“ Knoten stellt eine Radio­jodtherapie eine willkommene Alternative dar, da sie bei den meist älteren und ggf. multimorbiden Patienten ein geringeres Risiko aufweist und hinsichtlich der Stoffwechselnormalisierung zu ähnlich guten Ergebnissen wie eine Operation führt. In Einzelfällen, wie z. B. nicht operablen oder hospitalisierten Patienten oder bei Ablehnung der Therapie, kann alternativ eine niedrig dosierte thyreostatische Langzeittherapie durchgeführt werden. Eine Sonderform der autonomen Struma stellt das autonome Adenom dar, das sich entweder in einer Struma nodosa oder in einer normalen Schild- drüse entwickeln kann. Im letzteren Fall konnten in den Knoten aktivierende TSH-Rezeptormutationen nachgewiesen­ werden, die zu einer autochtonen Selbstaktivierung der Hormonkaskade führen. Als Therapie kommt auch hier nach Stoffwechselnormalisierung durch eine vorausgehende thyreostastische Therapie nur eine Operation oder Radiojodtherapie in Frage. Als seltene Ursache kann eine Hyperthyreose in der Frühphase einer Hashimoto-Thyreoiditis, einer Thyreoiditis deQuervain oder nach einer Jodkontamination nach Kontrastmittelgabe oder Amiodaronetherapie bei vorbestehender Autonomie auftreten. Die meist leichte Hyperthyreose im Rahmen der Hashimoto-Thyreoiditis normalisiert sich in der Regel spontan und benötigt allenfalls eine überbrückende Beta­ blockerbehandlung. Bei der Thyreoiditis deQuervain gelangen die Schilddrüsenhormone durch die entzündungsbedingte erhöhte Durchlässigkeit der Zellmembran in die Zirkulation und führen z. T. zu stark erhöhten FT3/FT4-Spiegeln.­ Eine thyreostatische Therapie ist aufgrund des Pathomechanismus nicht angebracht; bei leichtem Verlauf reicht eine unspezifische antiphlogistische Therapie aus. In den meisten Fällen ist hingegen eine Prednisolontherapie notwendig (z. B. 25 mg Prednisolon/d über 2–4 Wochen, dann wöchentliche Reduktion um 5 mg), die zu einer Rückbildung der Symptomatik innerhalb von einigen Tagen führt. Die Therapie einer jodinduzierten und besonders einer Amiodarone-induzierten Hyperthyreose sollte wegen der speziellen Problematik in Kooperation mit Spezialisten stattfinden. Therapie der Hyperthyreose in der Schwangerschaft Eine Hyperthyreose tritt in ca. 0,2 % aller Schwangerschaften auf, wobei es sich meist um eine Immunhyperthyreose (M. Basedow) und nur selten um eine Autonomie (autonomes Adenom oder multifokale Autonomie) handelt. Eine unbehandelte Hyperthyreose stellt ein erhöhtes Risiko für den Verlauf der Schwangerschaft (erhöhte Frühgeburtlichkeit) als auch für die fetale Entwicklung dar, sodass eine Therapie mit Thyreostatika obligat ist. Die angewandten Thyreostatika Thiamazol und Propycil­ sind plazentagängig, wobei Propycil­ aufgrund seiner niedrigen Eiweißbindung theoretische Vorteile aufweist. Im Vergleich der beiden Thyreostatika wurden­unter einer Propyciltherapie bisher keine Fälle kindlicher Missbildung berichtet, sodass es das Medikament der Wahl in der Behandlung der Hyperthyreose in der Schwangerschaft darstellt. Folgende Kautelen sind bei der Behandlung zu beachten: rso niedrig wie möglich dosieren: z. B. Initialdosis 100–150 mg Propycil, rasche Reduzierung der Dosis; rder TSH-Basalspiegel sollte stets supprimiert sein, das FT4 hoch-normal; rKontrollen alle 3–4 Wochen. Unter Beachtung dieser Empfehlungen haben Nachuntersuchungen von Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Thyreostatika behandelt wurden, keine somatischen oder intellektuellen Störungen nach­ gewiesen. Im Verlauf der Schwangerschaft ist zu berücksichtigen, dass sich eine in der Frühgravidität behandlungsbedürftige Hyperthyreose nicht selten im letzten Trimenon aufgrund einer Spontanremis­ sion der immunologischen Aktivität des M. Basedow normalisieren kann und dann keiner Therapie mehr bedarf. Diese Entwicklung darf nicht übersehen werden, da ansonsten die Gefahr einer Thyreostatikaüberdosierung mit der eventuellen Folge einer fetalen Hypo­ thyreose droht. Latente Hyperthyreose Die latente Hyperthyreose ist ­definiert durch eine TSH-Suppression bei norma- 37 38 Medizinisches Thema KV-Blatt 04.2010 Fortsetzung von Seite 37­ len peripheren Schilddrüsenhor­monen. Als Ursache dieser ­Konstellation kommt eine fokale oder Gesamtauto­ nomie (meist in Kombina­tion mit einer Struma nodosa), eine Immun­ thyreopathie (latenter M. Basedow oder akut verlaufende Hashimoto-Thyreoiditis) oder eine Thyroxinmedikation infrage. Obwohl die Betroffenen häufig über keine subjektiven Beschwerden berichten, sind gravierende kardio­ vaskuläre Risiken, wie eine erhöhte Rate von Vorhofflimmern, und eine erhöhte Mortalität (wahrscheinlich durch thromboembolische Ereignisse bei intermittierendem Vorhofflimmern) mit einer latenten Hyperthyreose verbunden. Daneben finden sich negative Auswir­kungen auf das Skelettsystem mit einem erhöhten Knochenstoffwechsel und einer erhöhten Frakturrate. Psychische Störungen, deren Änderung von den Patienten meist erst nach der Normalisierung der latenten Hyperthyreose positiv vermerkt wird, sind nicht selten. Aufgrund dieser Daten leiten sich folgende Empfehlungen ab: rEine TSH-Suppression im Rahmen einer Autonomie sollte frühzeitig definitiv durch eine Operation oder Radio­jodtherapie therapiert werden, insbesondere bei älteren Menschen. rEine L-Thyroxintherapie sollte nicht mehr TSH-suppressiv erfolgen (als Ausnahme gilt unverändert ein Z. n. Schilddrüsenkarzinom, zumindest in den ersten 5 Jahren postoperativ). Hypothyreose Eine Hypothyreose ist laborchemisch durch einen erhöhten TSH-Spiegel bei erniedrigtem FT4-Wert definiert, während das FT3 meist noch normal ausfällt. Sieht man von Hypothyreosen nach einer früheren Radiojodtherapie, einer Schilddrüsenresektion oder nach einer exogenen Strahlentherapie wegen Tumoren im Hals-Kopf-Bereich ab, so entwickelt sich die spontane Hypothy­ reose immer infolge einer Autoimmunthyreoiditis (Hashimoto-Thyreoiditis).­ Die Hashimoto-Thyreoiditis geht meist mit einem normal großen oder im ­späteren Verlauf mit einem atrophierten Organ einher, in selteneren Fällen kann sie auch mit einer Struma verknüpft sein (sog. hypertrophe Form). In der Sonografie ist das Echomuster hyporeflexiv und inhomogen – und es weist in der Dopplersonografie eine erhöhte Durchblutung auf. Die TPO-Antikörper (Ak) sind typischerweise in ca. 80–90 % der Fälle positiv, die ThyreoglobulinAk in 30–50 %. Die Therapie durch die Substitution des Schilddrüsenhormons L-Thyroxin ist einfach. Der theoretisch denkbare Vorteil einer Kombinationstherapie eines T4/T3-Mischpräparates auf das Wohlbefinden der Patienten hat sich durch keine Studien bestätigen lassen. Zu bedenken sind Anpassungen der Substitutionsdosierung bei Schwangerschaft (gesteigerter Bedarf), bei Anund Absetzen der Anti-Baby-Pille, bei deutlicher Gewichtszu- oder -abnahme und postmenopausal. Eine subklinische Hypothyreose ist definiert durch eine moderate TSH-Erhöhung von 4–10 mU/l in Gegenwart von normalen FT3- und FT4-Spiegeln. Eine derartige Stoffwechsellage nimmt mit zunehmendem Alter an Häufigkeit zu – auf bis zu ca. 12 % bei den über 70-Jährigen. Als häufigste Ursache entwickelt sich eine subklinische Hypothyreose im Verlauf einer Hashimoto-Thyreo­ iditis, nach einer meist einseitig durchgeführten Schilddrüsenresektion oder Radiojodtherapie. In den beiden letzteren Fällen sollte eine Substitutionstherapie mit L-Thyroxin nicht hinausgezögert werden, während bei einer HashimotoThyreoiditis und klinischer Beschwerdefreiheit die Notwendigkeit einer Substitution nicht immer offensichtlich ist. Des Weiteren ist die Indikation einer L-Thyroxintherapie bei grenzwertigen­ oder nur gering erhöhten TSH-Spiegeln­ in Gegenwart einer ansonsten normalen­ Schilddrüse eng zu stellen. Diese Konstellation bedarf in einem gewissen­ Zeitabstand einer Kontrolle, da TSHSpiegel Fluktuationen und zum ande- ren manche Labormethode der TSH in diesem Messbereich eine unzureichende Verlässlichkeit aufweisen.­Die Wahrscheinlichkeit des Übergangs einer subklinischen in eine manifeste Hypothy­reose beträgt ca. 4,3 % pro Jahr bei leicht erhöhtem TSH-Wert und positiven TPO-Antikörpern. Deswegen ist zumindest eine regelmäßige Überprüfung der klinischen Symp­tome und Laborparameter notwendig. Während eine positive Beeinflussung der Lipide durch eine Therapie bei manifester Hypothyreose eindeutig­ist, zeigen die Cholesterinspiegel bei subklinischer Hypothyreose unter Substitution nur einen geringen Abfall. Eine eindeutige Indikation zur Therapie besteht allerdings bei Zyklusstörungen, bei Kinderwunsch und in der Schwangerschaft. Das Therapieziel einer Subs­titution ist eine Normalisierung in den unteren bis mittleren TSH-Bereichen von ­0,5–2,0 mU/l. Neuere Untersuchungen geben Hinweise auf einen Abfall der TPO-Ak durch eine Selentherapie, deren probatorischer Einsatz aber nur dann Sinn macht, wenn noch eine euthyreote Stoffwechsellage vorliegt. In den letzten Jahren hat sich unter Ärzten und Patienten eine lebhafte Diskussion, aber auch Verunsicherung über den von einigen Wissenschaftlern propagierten engeren TSH-Normalbereich entwickelt. Während bisher für das TSH ein Bereich von 0,3–4,0 mU/l galt, haben einige Labore einen deutlich engeren Normbereich von 0,3–2,5 mU/l eingeführt – mit der Konsequenz, dass Patienten mit einem TSH-Wert zwischen 2,5–4,0 mU/l jetzt als krank im Sinne einer subklinischen Hypothyreose klassifiziert werden. Eine aktuelle Vergleichsuntersuchung zeigt auf, dass unter Anwendung des neuen Normalbereiches die Rate der subklinischen Hypothyreosen um knapp 40 % zunehmen. Rechnet man dies auf die Bevölkerung der Bundesrepublik um, so werden ca. 2 Millionen Bewohner aufgrund der Normwertumstellung schilddrüsen- Medizinisches Thema KV-Blatt 04.2010 39 PAREXEL International GmbH PAREXEL-Akademie [email protected] www.parexel-akademie.de Telefon: (030) 30685-3091 krank¸ ein Umstand, der bei fehlendem Krankheitsgefühl und fehlenden Daten zum Morbiditätsrisiko zu einer Verunsicherung von Patienten und Ärzten führt – ganz abgesehen von den ökonomischen Belastungen für das Gesundheitssystem. Solange diese „Laborkrankheit“ wissenschaftlich nicht weiter aufgearbeitet ist, sollte der bisherige Normbereich, von Ausnahmen wie bei Schwangerschaft und Schwangerschaftswunsch abgesehen, seine Gültigkeit behalten. Prof. Dr. med. Ulrich Bogner Facharzt für Innere Medizin/ Endokrinologie 10627 Berlin Anzeigen Klinikum Westend, Haus W Spandauer Damm 130 14050 Berlin English for Study Nurses Dieses 1-tägige Training vermittelt Ihnen das notwendige englische Fachvokabular für die Tätigkeit als Study Nurse. Voraussetzungen: Sprachkenntnisse: Intermediate Level Termin: 28. Mai 2010 von 09:00 - 16:15 Uhr Teilnahmekosten: 250,- Euro zzgl. MwSt. Programm und Anmeldeformular: www.parexel-akademie.de Study Nurse Ausbildung Berufsbegleitendes Intensivtraining für medizinisches Fachpersonal als berufliche Qualifizierung im Bereich der klinischen Forschung Wochenkurs (Mo-Fr) Termin: 03. Mai - 07. Mai 2010 Teilnahmekosten: 1.000,- Euro zzgl. 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