downloaden - Sjögren Syndrom

Sjögren-Syndrom:
Krankheitsentstehung
Prof. Dr. Hanns-Martin Lorenz
Universität Heidelberg
Sektion Rheumatologie
V. Med. Klinik
M. Sjögren
Sicca-Symptomatik bei M. Sjögren
Parotisbiopsat mit massiver lymphozytärer Infiltration
CD4+ T-Zellen bei M. Sjögren
Hypergammaglobulinämie:
Stimulation vieler B-Lymphozyten zur Immunglobulinproduktion
Serumeiweißelektrophorese
M. Sjögren
primär
sekundär im Rahmen anderer Autoimmunopathien
Kollagenosen
(Systemischer Lupus Erythematodes,
Mischkollagenose u.a.)
Vaskulitiden
Rheumatoide Arthritis
Multiple Sklerose
sekundär im Rahmen einer Graft-versus-Host-Disease
(chronische Abstoßungsreaktion)
(sekundär nach lokaler Bestrahlung; nicht immunmediiert)
Warum all das?
Woher kommt es dazu?
Warum gerade die Speichel-/Tränendrüsen?
Keine Ahnung!!
Das heißt keine Beweise, aber viele Theorien
Sjögren-Syndrom: Krankheitsentstehung
Genetische Prädisposition
Hormonelle Faktoren
Umweltfaktoren
Infektionen
Sjögren-Syndrom: Krankheitsentstehung
Genetische Prädisposition:
Assoziation bestimmter HLA-Typen mit
- der Entstehung von Autoantikörpern gegen
Ro(SS-A) und La (SS-B)
Europa: v.a. HLA-DQA1*0501/DQB1*0201
Bestimmte Art der Präsentation von Antigenen trägt zur
Entstehung der Erkrankung bei??
- der Schwere der Erkrankung
Interleukin-10 Promoter-Polymorphismen: kontrovers diskutiert
Sjögren-Syndrom: Krankheitsentstehung
Genetische Prädisposition:
Chronische Abstoßungsreaktion kann zur M. Sjögren führen =>
Findet man Hinweise für eine chronische Abstoßungsreaktion bei
Patienten mit M. Sjögren?
z.B. kindlicher Immunzellen gegen den Körper der Mutter?
Mikrochimerismus entsteht bei fast jeder Geburt
Y-Chromosom-positive Zellen bei Müttern von Söhnen mit
primärem Sjögren-Syndrom:
auch hier widersprüchliche Ergebnissse, teils auch erhöht
beobachtet bei Patientinnen mit Sklerodermie
Sjögren-Syndrom: Krankheitsentstehung
Hormonelle Faktoren:
Sjögren-Syndrom v.a. Frauen
Androgen-Defizienz bei Patientinnen mit Sjögren-Syndrom
(Tränenfilmstabilität reduziert?)
Sjögren-Syndrom: Krankheitsentstehung
Infektionen:
Hepatitis C-Virus
Epstein-Barr-Virus
Humaner T-Zell-Leukämie-Virus-1
HIV
andere Retroviren?
direkt oder indirekt, da
teils bekannte Trigger für sekundäre Autoimmunphänomene
Sjögren-Syndrom: Krankheitsentstehung
Welche Bedeutung haben die spezifischen Autoantikörper für
bzw. in der Entstehung des M. Sjögren?
Typische Autoantigene:
52kDa SS-A/Ro, 60 kDa SS-A/Ro, SS-B/La
Wie kommt es zu einer Immunisierung gegen diese
intrazellulären Strukturen?
Zytoplasma
Zellkern
U1-Ribonukleoprotein
MCTD
Ribonukleoproteine
SS-A (Ro)
SS-B (La)
Sjögren u.a.
Nukleosomen
SLE, Sklerod.
Jo-1 (t-RNA synthetase)
Dermato/Polymyositis
Nukleäre granuläre Komponente
PM-Scl: Sklerodermie
dsDNS
SLE
Centromere
CREST
Histone
SLE
DNA topoisomerase
Scl-70: Sklerodermie
Sjögren-Syndrom: Krankheitsentstehung
Typische Autoantigene:
52kDa SS-A/Ro, 60 kDa SS-A/Ro, SS-B/La
Wie kommt es zu einer Immunisierung gegen diese
intrazellulären Strukturen?
Fehlregulation des natürlichen (apoptotischen)
Zelltodes?
Überschießende Apoptose oder verminderte
Beseitigung apoptotischer Zellfragmente?
apoptotischen Zelle
Phase I der Apoptose
Chromatinkondensation
Erscheinen
des
Nukleolus
apoptotischen Zelle
Phase II der Apoptose
zytoplasmatische
Vakuolen
Zellkern
-kondensation
Reste einer spätapoptotischen Zelle
Phase III der Apoptose
Apoptotische
Bläschen
(„blebs“)
Zellkernreste
Sjögren-Syndrom: Krankheitsentstehung
Typische Autoantigene:
52kDa SS-A/Ro, 60 kDa SS-A/Ro, SS-B/La
Wie kommt es zu einer Immunisierung gegen diese intrazellulären
Strukturen?
Fehlregulation des natürlichen (apoptotischen) Zelltodes?
Überschießende Apoptose oder verminderte Beseitigung
apoptotischer Zellfragmente?
Casciola-Rosen et al. konnten zeigen, dass SS-A und SS-B
tatsächlich in apoptotischen Bläschen vorkommen =>
Immunzellen zugänglich oder erkennbar durch strukturelle
Veränderungen während der Apoptose?
Sjögren-Syndrom: Krankheitsentstehung
Wie kommt es von der Immunisierung gegen SS-A oder SS-B
zur Entzündung der Speicheldrüsen?
Vielleicht:
-Immunisierung gegen Autoantigene plus
-Bestimmter HLA-Typ plus
-Virale Infekte plus
-Überschießende Apoptose zur falschen Zeit/am falschen Ort
plus
-Hormonelle Stimuli
Sjögren-Syndrom: Krankheitsentstehung
Folge des Entzündungsreizes:
Einwanderung CD4+ T-Lymphozyten
<-> Cyclosporin A lokal ist effektiv in der Therapie
Einwanderung BLyS-positiver B-Lymphozyten
<-> anti-BLyS-Antikörper wird getestet
<-> anti-CD20 Antikörpertherapie
Sekretion entzündungsfördernder „Immunhormone“ wie TNF-a
<-> TNF-a Blockade ist effektiv in der Therapie
(umstritten)
Zerstörung der Gewebestrukturen, der nervalen Regulation der
Speichelsekretion
=> Sicca-Symptomatik
Sjögren-Syndrom: Krankheitsentstehung
Folge der chronischen Entzündung:
Bildung sekundärer lymphatischer Strukturen in den
Speicheldrüsen
Massive Immunglobulinbildung
Selten, aber häufiger als in der Durchschnittsbevölkerung:
Ausbildung von B-Zell-Lymphomen (durch massive chronische
Entzündungsreize?)
Sjögren-Syndrom: Krankheitsentstehung
Zusammenfassung:
Erster Auslöser der Entzündung nicht bekannt, aber
Folgen der Entzündung
Einwanderung CD4+ T-Lymphozyten
Einwanderung BLyS-positiver B-Lymphozyten
Sekretion entzündungsfördernder „Immunhormone“ wie TNF-a
Zerstörung der Gewebestrukturen, der nervalen Regulation der
Speichelsekretion
Sicca-Symptomatik
Bildung sekundärer lymphatischer Strukturen in den
Speicheldrüsen
Massive Immunglobulinbildung
Selten B-Zell-Lymphome