Cushing-Syndrom - adipo
Werbung
Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Repetitorium Innere Medizin Endokrinologie Hypophyse-Nebenniere-Gonaden Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Hypothalamus: „Liberine“ Hypophyse: „Tropine“ Erfolgsorgane: „Hormone“ Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Hypothalamus: „Liberine“ CRH, TRH, GHRH, GnRH,Dopamin Hypophyse: „Tropine“ ACTH, aMSH, TSH, GH, LH/FSH, PRL Schilddrüse: Thyroxin, Kalzitonin, PTH „Hormone“ (im herkömmlichen Sinn) Nebennieren -Rinde: -Mark: Gonaden: Gluko-/Mineralokortikoide Adrenalin, Noradrenalin Östrogene, Testosteron Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Regelkreis-Beispiel Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Ziel: Krankheiten auf Schilddrüsenhormone Ebenen oberhalb im Blut TRH des Erfolgsorganes: unverändert „sekundär“ bzw. „tertiär“ TSH Krankheiten auf Also: Ebene des Erfolgsorganes: Wenn T3, T4 steigen: „primär“, z. B. Hypothyreose TRH u. TSH gesenkt! T3, T4 (und umgekehrt) Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de 1 Lakto-/Gonadotrope Achse 2 Kortikotrope Achse 3 Somatotrope Achse Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Prolaktinom Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Prolaktinom I Epidemiologie • Häufig: Prävalenz: 100/100.000?, post mortem: bis zu 10% Mikroprolaktinome! • häufigstes funktionell aktives Hypophysenadenom • Frau > Mann • Diagnose-Max.: zwischen 20. u. 60. LJ • In 20 % assoziiert mit MEN I (Prävalenz dafür geschätzt auf 10/100.000), • bei MEN I: häufigster Hypophysentumor (60 %, s. auch bei Akromegalie) Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Prolaktinom II Symptome und Zeichen Lokal • Kopfschmerz • Gesichtsfelddefekte • Hirnnervenlähmungen Systemisch: • Amenorrhö und Galaktorrhö: > 80%! • verminderte Libido • Infertilität, Impotenz • Gynäkomastie • Osteoporose • Gewichtszunahme Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Prolaktinom III Labordiagnostik • Entscheidend: Prolaktinspiegel (erst > 100 ng/ml sehr wahrscheinlich) Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Häufige Ursachen einer Hyperprolaktinämie Medikamente: Dopamin-Rez.-Antagonisten (MCP, Haloperidol) Antidepressiva (trizyklisch, MAO-Inhibitoren, SSRI) Antihypertensiva (z. B. Verapamil, Methyldopa) Opiate Fibrate, Protonenpumpenblocker, H2-Antagonisten Stoffwechsel: Hypothyreose Leber-/Nierenversagen Stress Sonstiges: Infiltrationen, Trauma, PCOS, Geschlechtsverkehr Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Besonderheiten der Labordiagnostik Makroprolaktinämie: falsch hohe Meßwerte durch „big prolaktin“ (glykosylierte Form), Polyethylenglykol-Präzipitation im Labor erbitten, um „großes Prolaktin“ zu eliminieren, wenn Klinik nicht plausibel! Hook-Effekt: bei extrem hohen Prolaktin-Konzentrationen werden AssayAntikörper „weggeangelt“, was zu falsch niedrigen Meßwerten führt: Verdünnung der Proben bei klinischem Verdacht vom Labor fordern! Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Prolaktinom IV Apparative Diagnostik MRT der Hypophyse Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Prolaktinom V Therapie-I Medikamentöse Therapie 1. Wahl: Dopamin-Agonisten • Senken Prolaktin und verkleinern Adenom in > 90 % • Therapie einschleichen, über Wochen steigern • Vergleich Bromocriptin Applikation 2x/d: 1,25 mg WirsamkeitBromocriptin Nebenwirkungen < mit Cabergolin 1–2x/Woche: 0,25 mg p.o. Cabergolin Übelkeit, Hypotonie wie links, aber geringer hohe Dosis: Herzklappen? Schwangerschaft erprobter weniger erprobt Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Effekt einer 6-monatigen Bromocriptin-Behandlung auf Prolaktinom-Größe Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Prolaktinom V Therapie-II Therapie 2. und 3. Wahl: • Transsphenoidale Chirurgie (Therapieresistenz, Makroprolaktinom) • Bestrahlung (nach verkleinernder Chirurgie zur Rezidivprophylaxe) Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Akromegalie Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Akromegalie I Epidemiologie • selten: Prävalenz: 4-7/100.000 • macht etwa 15% aller Hypophysenadenome aus • gleichmäßige Geschlechtsverteilung • Diagnose-Max.: zwischen 40. u. 60. LJ • In 5% assoziiert mit MEN I (Prävalenz dafür geschätzt auf 10/100.000!) bei MEN I: zweithäufigster Hypophysentumor (30 %, nach Prolaktinom [60%]) Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Akromegalie II Symptome und Zeichen-1 Lokal • Kopfschmerz • Gesichtsfelddefekte • Hirnnervenlähmungen Systemisch: Haut/Muskuloskeletal/Organe • Hyperhidrosis: 80%! • Gesichtsschädelwachstum • Gelenkschmerzen • Karpaltunnelsyndrom • Proximale Myopathie • Organomegalie: Makroglossie, tiefe Stimme, Kolonpolypen etc. Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Akromegalie II Symptome und Zeichen-2 Systemisch: Kardiopulmonal • Linksherzhypertrophie • Kardiomyopathie • Hypertonus • Schlafapnoe Systemisch: Stoffwechsel • Insulinresistenz • Hypertriglyzeridämie • Menses-Unregelmäßigkeiten, Galaktorrhoe Wenn mit MEN I assoziiert: • Hyperparathyreoidismus • Gastrinom > Insulinom > Karzinoide > Glucagonom etc. Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Akromegalie III Labordiagnostik • Entscheidend: GH-Suppressionstest: keine GH-Suppression <1ng/ml im oralen Glukosetoleranztest (75g) • IGF-1 bestimmen: wenn hoch – auch direkt MRT möglich (cave: altersabhängig, Assay-Schwankungen, normal: 70 – 400 ng /ml) • GH-Messung nicht geeignet Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Akromegalie IV Apparative Diagnostik MRT der Hypophyse Koronar: Sagittal: Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Akromegalie V Therapie-1 Ziel: Senkung von IGF1 < 1 ng/ml nach OGTT (ältere Assays) 3 Prinzipien (der bevorzugten Reihenfolge nach): I. Transphenoidale Chirurgie II. Medikamentöse Therapie III. Strahlentherapie (Effekte u. NW z. T. erst nach Jahren!) Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Transsphenoidale Resektion Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Akromegalie V Therapie-2 Medikamentöse Therapiestrategien A Somatostatinanaloga: Octreotid/Lanreotid: s.c. täglich bis i.m. monatlich B Dopaminagonisten: weniger wirksam: Cabergolin: p.o. 1 – 2 x wöchentl. C GH-Rezeptor-Antagonist: Pegvisomant: s.c. täglich (ggf. kombiniert mit A) Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Cushing-Syndrom Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Cushing-Syndrom I Epidemiologie • Exogen-iatrogen: am häufigsten: GC-Medikation: 10 Mio Amerikan. • Endogen: Selten: Prävalenz: 1-4/100.000? • F:M = 8:1 bei M. Cushing, ektop: umgekehrt 1:3 • Maximum zwischen 20. u. 40. LJ • Ursache: I) ~70%: Hypophysen-Adenom (eigentlicher M. Cushing), II) 18% adrenal (10% Adenom, 8% Karzinom) III) 12% ektop (Bronchial-Ca, Karzinoid) Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Cushing-Syndrom II Symptome und Zeichen-I Lokal • Kopfschmerz • Gesichtsfelddefekte • Hirnnervenlähmungen Systemisch: Haut/Muskuloskeletal • Plethora: 80 % • Osteopenie: 80 % • Hirsutismus: 75 % • Myopathie (prox.) 50 % • Striae: 50 % • Akne: 35 % Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Cushing-Syndrom II Symptome und Zeichen-II Systemisch: Stoffwechsel/Sonstiges • zentrale Adipositas: 85 % • Hypertonus: 75 % • Menses-Unregelmäßigkeiten: 75 % • Glukosestoffwechselstörung: 75 % • Impotenz, Libidoverminderung: 65 % • Stimmungsschwankungen, Psychose 65 % Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de „Lemon on sticks“ Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Cushing-Syndrom III Labordiagnostik-I 1. Cushing-Syndrom? Aufgabe 1: Hypercortisolismus sichern Procedere: Werte Fahnden/Ausschluß: „Sammeln“ 1. Frage: Ist es ein Cushing-Syndrom? a) normal: Stopp, 1) Cortisol im kommt 24h-Urin:es her? 2. Wo b) stark erhöht: Weiter, positiv: 3-fach ↑, d. h. > 300später µg oderwiederholen c) Grau-Zone: 3. Wenn ACTH-abhängig: zentral oder ektop? 2) Kurzer Dex.-Hemmtest: 1 bzw. 2 mg Dexamethason um 23h: positiv: Cortisol morgens > 2µg/dl (1,4 zur ↑ der Sensitivität?) 3) Serum- oder Speichel-Cortisol nachts (midnight cortisol) Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Cushing-Syndrom III Labordiagnostik-II 1. Cushing-Syndrom? Aufgabe 2: „Pseudo-Cushing“ (PC) ausschließen (bei Depression, Alkoholismus, „einfacher“ Adipositas) Langer Dex-Hemm-Test mit niedriger Dosis: 0,5 mg alle 6 h über zwei Tage: > 1,4 µg/dl (6 h nach letzter Gabe) → kein PC bzw. Ggf. Gold-Standard: Langtest mit anschließendem CRH-Test: Ergebnis: > 1,4 µg/dl (15 min nach CRH-Gabe, i.v. 2 h nach letzter Dex-Dosis): → kein PC Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Cushing-Syndrom III Labordiagnostik-III 2. Wo kommt es her? ACTH supprimiert (normal 10 – 80 ng/l): Adenom/Karzinom in Nebenniere sehr wahrscheinlich Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Cushing-Syndrom III Labordiagnostik-IV 3. Wenn ACTH-abhängig: zentral oder ektop? Auswertungsprinzipien: im Dex-Langtest mit niedriger Dosis mit anschließendem CRH-Test: Wenn ACTH-abhängig vs. ektop: 1. wenn ACTH dabei >häufig 50 % ansteigt: zentral,(>> nicht Bei ektoper Produktion höhere Spiegel 100ektop ng/l), 2. Hypophysenadenom sensibler auf CRH-Stimulation und Dex-Suppression Im Hochdosis-Dex-Test (lang mit 2 mg oder kurz mit 8 mg): 3. Hypokaliämie: besonders bei ektoper ACTH-Produktion wenn Cortisol dabei > 50%- 90% abfällt: zentral Sinus petrosus inferior-Katheterisierung: in seltenen Fällen zur endgültigen Sicherung Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Cushing-Syndrom IV Apparative Diagnostik CAVE MRT der Hypophyse: • Falsch positive Befunde: funktionell nicht aktives Inzidentalom: in 10 %! • Falsch negative Befunde: Hypophysen(mikro)adenome nicht erkannt: in 30 %! Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Cushing-Syndrom V Therapie Hypophyse (M. Cushing): I Chirurgie: Transphenoidale Resektion II Wenn erfolglos: Bilaterale Adrenektomie (Nelson-Syndrom: 30%) Radiatio Medikamentös: Ketoconazol, Metyrapone, Etomidate Ektop: I Chirurgie: Thorakotomie o. a. in Abhängigkeit von Tumorlokalisation II Medikamentös: metastasiertes Malignom Adrenal: I Uni-/bilaterale Adrenektomie II Medikamentös (Mitotane (Lysodren® beim adrenalen Karzinom) Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Nebenniereninsuffizienz (M. Addison) Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I I Epidemiologie/Pathophysiologie: • selten, Prävalenz: ~ 1/100.000? • iatrogen (!), autoimmun, Blutung, Medikamente (Antimykotika), AGS, Infektionen (Tbc, AIDS, akut: Waterhouse-Friderichson), Metastasen, II Symptome u. Zeichen (oft ausgelöst nach Streß wie Infektionen, OP): • Hypotonie, Erbrechen, Diarrhoe, Gewichtsabnahme, Anorexie, Bauchschmerzen, Hypoglykämie, dunkle Pigmentierung, Psychose III Labor u. Tests: • Natrium ↓, Kalium ↑, Glukose niedrig • ACTH-Kurz-Test: kein Cortisol-Anstieg > 20 µg/dl morgens IV Therapie: • chronisch: Hydrocortison 25 - 30 mg/d, ggf. Fludrocortison 0,1 mg/d • akute Krise: Hydrocortison-Bolus u. -Perfusor: 100 – 200 mg/d Flüssigkeit (4 – 6 l 0,9 % NaCl/ 5 % Glucose) Grunderkrankung behandeln (z. B. Antibiose) Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Hyperaldosteronismus (M. Conn) Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I I Epidemiologie/Pathophysiologie: • Bis zu 10 (-30!) % hypertensiver Patienten, „normokaliämisch“ • 70 % unilateral (F>M), biadrenale Hyperplasie, adrenales Karzinom II Zeichen: • Hypertonus III Labor u. Tests: • Aldosteron/Renin-Quotient: >30 • Ggf. Orthostase-Test zur Diff.-Diagnose: Adenom reagiert kaum, biadrenale Hyperplasie: Renin u. Aldo↑ IV Bildgebung: • MRT, CT V Therapie: • Operation • Medikamentös (Spironolacton, Eplerenon) Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Phäochromozytom Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I I Epidemiologie: • selten, 50 % erst post mortem entdeckt? • 0.1 % der Hypertonus-Patienten, 10 % maligne, 10 % extra-adrenal • 10 % familiär: MEN-II, Neurofibromatose, v. Hippel-Lindau-Syndrom Succinat-Dehydrogen.-Mutationen (Paragangliome) II Symptome und Zeichen: • Trias: episodischer Kopfschmerz, Schweißausbrüche, Herzrasen • Sonstiges: Blässe, Angina pectoris, Bauchschmerz, (labiler) Hypertonus, auch Hypotension (!), Hyperglykämie, Gewicht ↓, Fieber III Labor: • Metanephrine i. Plasma und 24 h-Urin ↑ (Meta.: > 400 µg, Normeta.: > 900 µg) IV Bildgebung: • MRT (ggf. Ganzkörper: Paragangliome!) • MIBG-Szintigraphie V Therapie: • Adrenalektomie nach α- (Phentol.) und – danach! - β-Blockade (Propran.) • bei Malignomen: Chemotherapie? Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Mukokutane Neurome bei MEN IIb Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Substitution von Testosteron als Anti-Aging? Aktuelle Studie: Nair et al., N Engl J Med 2006, 355:1647 • Placebo-kontrollierte, randomisierte, doppelblinde Studie über 2 Jahre: • 29 Männer DHEA, 27 Testosteron, 31 Placebo; Frauen: 27 DHEA, 30 Plazebo • Durchschnittsalter: 68 – 70, BMI 27-28 • niedrige Testosteron- (Männer) u. DHEA-S-Spiegel (Männer u. Frauen) Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Substitution von Testosteron als Anti-Aging? • Endpunkte: • Physical Performance: Aerobe Kapazität • Body composition: Fettanteil • Bone Mass Density: Osteodensitometrie • Glukosetoleranz: Insulin, Glukose-Spiegel • Lebensqualität: Fragebögen: (HSQ, SF-36) Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Androgen-Defizienz: Aktuelle Empfehlungen Bei Männern: • A: Testosteron-Spiegel nur bei Symptomen u. Befunden der Androgen-Defizienz • B: Wiederholte Messung des Gesamt-Testosterons am Morgen durch zuverlässigen Assay (Lipid-Chromatographie/Massenspektrometrie) • nur wenn A und B auffällig: Therapie indiziert (falls keine Kontraindikationen: z. B. PSA > 3ng/ml) Bei Frauen: • Androgen-Defizienz derzeit keine Diagnose • derzeit keine Androgen-Langzeit-Therapie bei Frauen Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Kurzquiz - Rekapitulation 1 Was löst Schweißausbrüche aus? 2 Was löst Gewichtszunahme, was -abnahme aus? 3 Wo führt die „basale“ Hormonmessung nicht zur Diagnose? Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Entscheidend im Kontext endokriner Erkrankungen: 1 Dran denken ist der Schlüssel! – „eine endokrine Drüse kommt selten allein …“ 2 „Klinik“: A Symptome: Konstellationen in funktioneller Systemanamnese! B Zeichen: versteckt, aber mitunter wegweisend! 3 Labor-Charakteristika: zirkadiane Rhythmik und dynamische Tests! 4 Apparative Diagnostik meist nur bestätigend!