Labatec Pharma SA

FI Flumazenil Labatec® i.v.
0,1 mg/mL Solution for Injection
Flumazenil
Labatec® i.v.
Zusammensetzung
Wirkstoff: Flumazenilum.
Hilfsstoffe: Natrii edetas, acidum aceticum, natrii chloridum, acidum
hydrochloricum, natrii hydroxidum, aqua ad iniectabilia q.s. pro 5/10 mL.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Injektionslösung mit 0,1 mg Flumazenil pro 1 mL.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Flumazenil Labatec ist für die Aufhebung der zentral dämpfenden Wirkung von
Benzodiazepinen indiziert. In der Anästhesie und der Intensivpflege wird es daher
bei folgenden Indikationen verwendet:
In der Anästhesie
Beendigung der durch Benzodiazepine eingeleiteten und aufrechterhaltenen
Narkose bei stationären Patienten.
Aufhebung der durch Benzodiazepine herbeigeführten Sedation im Rahmen kurzer
diagnostischer und therapeutischer Massnahmen bei ambulanten oder stationären
Patienten.
In der Intensivpflege
Flumazenil Labatec gibt diagnostische Hinweise auf Vergiftungen mit
Benzodiazepinen oder schliesst solche aus.
Als diagnostische Massnahme bei Bewusstlosigkeit unbekannter Ursache, um
festzustellen, ob Benzodiazepine oder andere Präparate beteiligt sind oder ob ein
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Gehirnschaden vorliegt.
Als spezifische Therapie für die Aufhebung zentraler Effekte von Benzodiazepinen
bei Arzneimittelüberdosierung (um Spontanatmung und Bewusstsein wieder
herbeizuführen, damit keine Intubation vorgenommen werden muss
beziehungsweise der Patient extubiert werden kann).
Dosierung/Anwendung
Übliche Dosierung
Flumazenil Labatec ist nur für den intravenösen Gebrauch bestimmt und sollte
durch einen Anästhesisten oder einen erfahrenen Arzt i.v. verabreicht werden.
Zur Infusion kann Flumazenil Labatec in 5% Glukose (in Wasser), und den
normalen Salz-Lösungen verdünnt werden.
Die Dosierung sollte der gewünschten Wirkung entsprechend titriert werden.
Da einige Benzodiazepine unter Umständen länger wirken als Flumazenil, müssen
eventuell wiederholte Dosen von Flumazenil Labatec verabreicht werden, falls nach
dem Aufwachen wieder eine Sedation auftritt.
Das Präparat kann auch in Verbindung mit anderen Reanimationsmassnahmen
eingesetzt werden.
In der Anästhesie
Die empfohlene Initialdosis beträgt 0,2 mg i.v. und sollte innerhalb 15 Sekunden
verabreicht werden. Falls sich innerhalb 60 Sekunden nach der ersten i.v.
Verabreichung der gewünschte Bewusstseinsgrad nicht einstellt, kann eine zweite
Dosis zu 0,1 mg injiziert werden. Dieses Vorgehen lässt sich bei Bedarf in
Abständen von 60 Sekunden bis zu einer Gesamtdosis von 1 mg wiederholen. Die
übliche Dosis liegt im Bereich von 0,3 bis 0,6 mg.
Auf der Intensivpflegestation
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Als Initialdosis werden 0,3 mg i.v. empfohlen. Falls sich innerhalb 60 Sekunden
der gewünschte Bewusstseinsgrad nicht einstellt, kann Flumazenil Labatec
wiederholt injiziert werden, bis der Patient erwacht oder bis zu einer Gesamtdosis
von 2 mg. Falls sich erneut Somnolenz einstellt, kann eine i.v. Infusion von 0,1 bis
0,4 mg/Stunde nützlich sein. Die Infusionsgeschwindigkeit sollte individuell dem
gewünschten Bewusstseinsgrad angepasst werden.
Auf der Intensivpflegestation sollte bei Patienten, die Benzodiazepine in hohen
Dosen und/oder über längere Zeit erhalten haben, die individuell titrierte langsame
Injektion von Flumazenil keine Entzugserscheinungen hervorrufen. Falls
unerwartete Zeichen einer Überstimulation auftreten, können 5 mg Diazepam oder
5 mg Midazolam je nach Ansprechen des Patienten sorgfältig titriert i.v.
verabreicht werden.
Bessern sich Bewusstseinszustand und Atemfunktion nach wiederholter
Verabreichung von Flumazenil Labatec nicht, muss angenommen werden, dass
andere ätiologische Faktoren als Benzodiazepine vorliegen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Bei der Verwendung in der Anästhesiologie am Schluss einer Operation sollte
Flumazenil Labatec nicht injiziert werden, bevor die Wirkung peripherer
Muskelrelaxantien abgeklungen ist.
Pädiatrie (Kinder über einem Jahr)
Die empfohlene Initialdosis beträgt 0,01 mg/kg KG (maximal 0,2 mg) i.v. über 15
Sekunden. Bei Nicht-Ansprechen innerhalb von 45 Sekunden können weitere
Dosen im Minuten-Abstand verabreicht werden. Die Gesamtdosis darf 0,05 mg/kg
KG oder 1 mg nicht überschreiten.
Kontraindikationen
Flumazenil Labatec ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen das
Präparat kontraindiziert.
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Flumazenil Labatec ist bei Patienten kontraindiziert, die zur Behandlung potentiell
lebensbedrohlicher Zustände (z.B. Kontrolle des Hirndrucks nach schwerem
Schädel-Hirn-Trauma oder eines Status epilepticus) Benzodiazepine erhalten
haben.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Die Verwendung von Flumazenil Labatec wird bei Epilepsiepatienten, die unter
einer Langzeittherapie mit Benzodiazepinen stehen, nicht empfohlen. Obschon
Flumazenil über eine leichte antikonvulsive Eigenwirkung verfügt, kann es durch
die unvermittelte Unterdrückung der Schutzwirkung eines Benzodiazepinagonisten
bei Patienten mit Epilepsie zu Konvulsionen führen.
Bei Mischintoxikationen mit Benzodiazepinen und zyklischen Antidepressiva kann
die Toxizität der Antidepressiva durch die schützende Benzodiazepin-Wirkung
maskiert werden. Bei vegetativen (anticholinergen), motorischen, kardialen
Anzeichen einer schweren Vergiftung mit Trizyklika/Tetrazyklika sollte daher die
Benzodiazepin-Wirkung mit Flumazenil Labatec nicht aufgehoben werden.
Patienten, die zur Aufhebung der Wirkung von Benzodiazepinen Flumazenil
Labatec erhalten haben, sind während eines angemessenen Zeitraums, der sich
nach Dosis und Wirkungsdauer der verwendeten Benzodiazepine richtet, auf
Resedation, Atemdepression sowie weitere Restwirkungen von Benzodiazepinen
hin zu überwachen.
Wird Flumazenil Labatec mit Muskelrelaxanzien verabreicht, sollte es erst injiziert
werden, nachdem die Wirkungen des neuromuskulären Blocks vollständig
aufgehoben worden sind.
Flumazenil Labatec wird weder zur Therapie einer Abhängigkeit von
Benzodiazepinen noch zur Behandlung von protrahiert verlaufenden
Benzodiazepin-Abstinenzsyndrom empfohlen.
Eine schnelle Injektion von Flumazenil Labatec ist bei Patienten zu vermeiden,
welche unmittelbar oder bis zu einer Woche vor der Verabreichung von Flumazenil
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Labatec Benzodiazepine in hohen Dosen und/oder über längere Zeit erhalten
hatten, da sonst Entzugserscheinungen wie Agitiertheit, Angst, emotionale Labilität
sowie leichte Verwirrtheit und Wahrnehmungsverzerrungen hervorgerufen werden
können (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Interaktionen
Flumazenil blockiert die zentralnervösen Effekte von Benzodiazepinen durch
kompetitive Interaktion auf der Stufe des Rezeptors. An Benzodiazepinrezeptoren
angreifende Nichtbenzodiazepinagonisten, wie Zopiclon, Triazolopyridazine und
andere, werden von Flumazenil ebenfalls blockiert.
Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Flumazenil bei akuten Mischintoxikationen
eingesetzt wird, da nach der Aufhebung der Benzodiazepin-Wirkung toxische
Effekte (zum Beispiel Krampfanfälle oder Herzrhythmusstörungen) anderer
ebenfalls überdosiert eingenommener Medikamente (vor allem zyklische
Antidepressiva) auftreten können. Die Pharmakokinetik von
Benzodiazepinagonisten wird durch Flumazenil nicht beeinflusst, und umgekehrt.
Es ist keine Interaktion zwischen Alkohol und Flumazenil bekannt.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Zwar haben Untersuchungen bei Tieren, die hohe Dosen Flumazenil erhalten
hatten, keine Anzeichen von Teratogenität ergeben, aber man verfügt über keine
kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Es wird deshalb an den
allgemeinen medizinischen Grundsatz erinnert, keine Medikamente in der
Frühschwangerschaft zu verabreichen, sofern dies nicht absolut notwendig ist.
Stillzeit
Während der Stillperiode ist die parenterale Gabe von Flumazenil Labatec in
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Akutfällen nicht kontraindiziert. Es ist nicht bekannt, ob Flumazenil in die
Muttermilch übergeht.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von
Maschinen
Obschon Patienten nach Verabreichung von Flumazenil Labatec wach und bei
Bewusstsein sind, sollten sie in den 24 Stunden nach der Verabreichung von
gefährlichen Verrichtungen absehen, die volle geistige Aufmerksamkeit erfordern
(zum Beispiel Bedienen gefährlicher Maschinen, Lenken von Motorfahrzeugen), da
die Wirkung des ursprünglich eingenommenen oder verabreichten Benzodiazepins
erneut auftreten kann.
Unerwünschte Wirkungen
Bei der Verwendung in der Anästhesie wurde in seltenen Fällen von Flush, Übelkeit
und/oder Erbrechen berichtet. Vereinzelt klagten Patienten nach rascher Injektion
von Flumazenil über Angstgefühle, Herzklopfen und Gefühl von Bedrohung. Die
erwähnten Nebenwirkungen erforderten keine besondere Behandlung.
Anfälle sind bei Patienten gemeldet worden, die bekanntermassen an Epilepsie
oder schweren Leberfunktionsstörungen leiden, und zwar insbesondere nach einer
Langzeitbehandlung mit Benzodiazepinen oder bei einer Überdosierung mehrerer
Medikamente.
Bei einer Überdosierung mehrerer Medikamente, namentlich von zyklischen
Antidepressiva, können bei der Aufhebung der Benzodiazepinwirkung mit
Flumazenil Nebenwirkungen (wie Krämpfe und Herzrhythmusstörungen) auftreten.
Eine rasche Injektion von Flumazenil kann bei Patienten, die unmittelbar oder bis
zu einigen Wochen vor der Verabreichung von Flumazenil Benzodiazepine über
längere Zeit erhalten hatten, zu Benzodiazepinagonist-Entzugserscheinungen
führen. Diese sollten nach langsamer i.v. Injektion von 5 mg Diazepam oder 5 mg
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Midazolam verschwinden.
Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien
Bei den folgenden unerwünschten Wirkungen wurde ein Zusammenhang mit der
Verabreichung von Flumazenil angenommen. Diese unerwünschten Wirkungen
wurden im Rahmen kontrollierter Studien gemeldet, bei denen 1875 Probanden
Flumazenil erhielten. Die häufigsten unter Flumazenil allein aufgetretenen
unerwünschten Wirkungen beschränkten sich auf Benommenheit, Schmerzen an
der Injektionsstelle, vermehrtes Schwitzen, Kopfschmerzen sowie Seh- und
Akkomodationsstörungen (3–9%).
Psychiatrische Störungen
Häufig: Agitiertheit (Angst, Nervosität, Mundtrockenheit, Tremor, Herzklopfen,
Schlafstörungen, Dyspnoe, Hyperventilation), Affektlabilität (abnormes Weinen,
Depersonalisation, Euphorie, verstärkter Tränenfluss, Depression, Dysphorie,
Paranoia).
Nervensystem
Sehr häufig: Benommenheit (Schwindel, Ataxie) (10%).
Häufig: Kopfschmerzen, Parästhesien (Empfindungsstörung, Hypästhesie).
Augen
Häufig: Sehstörungen (Gesichtsfeldeinschränkungen, Diplopie).
Vaskuläre Störungen
Häufig: Kutane Vasodilatation (Schwitzen, Flush, Hitzewallungen).
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Erbrechen (11%).
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Häufig: Übelkeit.
Allgemeine Störungen
Häufig: Müdigkeit (Asthenie, Unwohlsein), Schmerzen an der Injektionsstelle
(Thrombophlebitis, Hautveränderungen, Exanthem).
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in den klinischen Studien selten
(d.h. bei weniger als 1% der Patienten) beobachtet. Ihr Zusammenhang mit der
Verabreichung von Flumazenil und/oder der Aufhebung der Wirkung von
Benzodiazepinen wurde jedoch als wahrscheinlich beurteilt:
Nervensystem
Verwirrtheit (Konzentrationsschwäche, Delirium), Konvulsionen (siehe
«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Somnolenz (Stupor).
Ohr und Innenohr
Hörstörungen (vorübergehende Hörbeeinträchtigung, Hyperakusis, Tinnitus).
Weitere, nach der Markteinführung gemeldete unerwünschte Wirkungen
Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind bei der Anwendung von Flumazenil
nach der Einführung gemeldet worden:
Psychiatrische Störungen
Furcht, Panikattacken bei Patienten mit Panikstörungen in der Anamnese.
Entzugssymptome können nach rascher Injektion von Flumazenil bei Patienten
auftreten, die eine Langzeittherapie mit Benzodiazepinen erhalten.
Überdosierung
Die Erfahrungen mit akuter Überdosierung von Flumazenil bei Menschen sind sehr
limitiert.
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Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung von Flumazenil. Die
Behandlung einer Überdosierung von Flumazenil setzt sich aus allgemeinen
Massnahmen der Notfallmedizin zusammen, einschliesslich der Kontrolle und
Stabilisierung der Vitalfunktionen und der Überwachung des klinischen Status des
Patienten.
Selbst bei i.v. Dosen von 100 mg wurden keine Überdosierungssymptome
beobachtet. Über mögliche Entzugssymptome, die auf den Agonisten
zurückzuführen sind, wird unter «Übliche Dosierung» berichtet.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: V03AB25
Wirkungsmechanismus
Flumazenil, ein Imidazobenzodiazepinderivat, antagonisiert die Wirkung von
Benzodiazepinen auf das Zentralnervensystem. Es blockiert die Aktivität an der
Erkennungsstelle für Benzodiazepine auf dem GABA/BenzodiazepinRezeptorkomplex durch kompetitive Hemmung. Diese antagonistische Wirkung
wurde durch Versuche mit 17 verschiedenen Benzodiazepinderivaten belegt. Im
Tierversuch wurden die Wirkungen von Substanzen, die keine Affinität für den
Benzodiazepinrezeptor aufweisen – z.B. Barbiturate, Ethanol, Meprobamat, GABAMimetika, Adenosin-Rezeptor-Agonisten und andere Präparate –, von Flumazenil
nicht beeinflusst, während an Benzodiazepinrezeptoren angreifende
Nichtbenzodiazepinagonisten, wie Zyklopyrrolone (z.B. Zopiclon) und
Triazolopyridazine, von Flumazenil ebenfalls antagonisiert werden. Die
schlaffördernd-sedativen Wirkungen der Benzodiazepine werden nach intravenöser
Injektion von Flumazenil rasch rückgängig gemacht (innert 1–2 Minuten) und
können innerhalb der folgenden Stunden allmählich von neuem auftreten, je nach
Halbwertszeit und Dosisverhältnis zwischen Agonist und Antagonist.
Flumazenil wirkt in gewissen Tiermodellen zur Aktivitätsbestimmung als schwacher
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partieller Agonist, doch hat es beim Menschen nur eine geringe oder keine
agonistische Wirkung.
Bei Tieren, die während mehrerer Wochen mit hohen Dosen von Benzodiazepinen
vorbehandelt worden waren, löste Flumazenil Entzugserscheinungen aus. Ein
ähnlicher Effekt wurde auch bei erwachsenen Menschen beobachtet.
Pharmakodynamik
Die Dauer und das Ausmass der Aufhebung der sedativen Wirkung von
Benzodiazepinen hängen von der Dosis und den Plasmakonzentrationen von
Flumazenil ab. Bei der Behandlung von Patienten, die Benzodiazepine in der
üblichen Dosierung für die Sedation erhalten haben, bewirken Dosen von zirka 0,1
mg bis 0,2 mg Flumazenil (diese entsprechen Plasmaspitzenkonzentrationen von
3 bis 6 ng/mL) im Allgemeinen einen partiellen Antagonismus, während höhere
Dosen – im Bereich von 0,4 mg bis 1 mg (mit Plasmaspitzenwerten von 12 bis 28
ng/mL) – im Allgemeinen einen vollständigen Antagonismus erzeugen. Die
Aufhebung der Wirkung von Benzodiazepinen macht sich in der Regel innerhalb
von 1 bis 2 Minuten nach Injektion von Flumazenil bemerkbar. Innerhalb von 3
Minuten kommen 80% der Wirkung zum Tragen; der maximale Effekt von
Flumazenil tritt nach 6 bis 10 Minuten ein. Dauer und Ausmass der Aufhebung der
Benzodiazepin-Wirkung hängen von der Plasmakonzentration des sedierenden
Benzodiazepins sowie von der verabreichten Dosis von Flumazenil ab.
Bei gesunden Probanden veränderte die alleinige Verabreichung von Flumazenil
den Augeninnendruck nicht und hob die Abnahme des Augeninnendrucks auf, die
nach Verabreichung von Midazolam beobachtet wird.
Klinische Wirksamkeit
Flumazenil ist erwachsenen Personen zur Aufhebung der Wirkung von
Benzodiazepinen im Rahmen der Sedation bei erhaltenem Bewusstsein, bei der
Allgemeinnarkose sowie zur Behandlung bei Verdacht auf eine
Benzodiazepinüberdosis verabreicht worden. Beschränkte Informationen aus nicht
kontrollierten Studien bei Kindern sind lediglich über die Anwendung von
Flumazenil zur Aufhebung der Benzodiazepin-Wirkung im Rahmen der Sedation bei
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erhaltenem Bewusstsein verfügbar.
Sedation bei erhaltenem Bewusstsein (Erwachsene)
Flumazenil wurde in vier Studien bei 970 Patienten untersucht, die zur Sedation im
Rahmen stationärer oder ambulanter diagnostischer oder chirurgischer
Massnahmen im Durchschnitt 30 mg Diazepam oder 10 mg Midazolam erhalten
hatten (mit oder ohne Narkotikum). Flumazenil war ein wirksames Mittel zur
Aufhebung der sedierenden und psychomotorischen Effekte der Benzodiazepine;
allerdings liess sich die Amnesie weniger vollständig und weniger gleichmässig
rückgängig machen. Flumazenil wurde in diesen Studien in einer Initialdosis von
0,4 mg i.v. (zwei Dosen zu 0,2 mg) verabreicht; um das volle Bewusstsein
herbeizuführen, wurden bei Bedarf weitere Dosen zu 0,2 mg verabreicht (bis zu
einer Maximaldosis von 1 mg).
78% der mit Flumazenil behandelten Patienten erlangten den vollen Wachzustand.
Ungefähr die Hälfte dieser Patienten sprach auf Dosen von 0,4 mg bis 0,6 mg an,
während die andere Hälfte Dosen von 0,8 mg bis 1 mg benötigte. Unerwünschte
Wirkungen traten bei Patienten, die Flumazenil in Dosen von 1 mg oder darunter
erhielten, selten auf, doch kamen Schmerzen an der Injektionsstelle, Agitiertheit
und Angst vor. Die Aufhebung der Sedation war in diesen Studien nicht mit einem
häufigeren Auftreten ungenügender Analgesie oder vermehrtem Narkotikabedarf
verbunden. Während die meisten Patienten während der ganzen dreistündigen
Nachbeobachtung im Anschluss an die durchgeführte Massnahme wach blieben,
beobachtete man bei 3–9% von ihnen eine Resedation. Am häufigsten trat eine
solche bei Patienten auf, die hohe Benzodiazepindosen erhalten hatten (siehe
«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Allgemeinnarkose bei Erwachsenen
Flumazenil wurde in vier Studien bei 644 Patienten untersucht, die Midazolam zur
Einleitung und/oder Aufrechterhaltung einer Kombinations- oder
Inhalationsnarkose erhalten hatten. Midazolam wurde im Allgemeinen in Dosen
zwischen 5 mg und 80 mg verabreicht, entweder allein oder in Kombination mit
Muskelrelaxanzien, Lachgas, Regional- oder Lokalanästhetika, Narkotika und/oder
Inhalationsnarkotika. Flumazenil wurde in einer Initialdosis von 0,2 mg i.v.
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verabreicht; um ein vollständiges Ansprechen zu erreichen, wurden bei Bedarf
weitere Dosen zu 0,2 mg verabreicht (bis zu einer Maximaldosis von 1 mg). Diese
Dosen gestatteten eine wirksame Aufhebung der Sedation und Wiederherstellung
der psychomotorischen Funktion; das Gedächtnis erreichte beim Test der
Bilderinnerung jedoch nicht seine volle Leistungsfähigkeit. Flumazenil war bei der
Aufhebung der Sedation von Patienten, die neben Benzodiazepinen mehrere
zusätzliche Narkosemittel erhalten hatten, nicht so wirksam.
81% der mit Midazolam sedierten Patienten sprachen auf Flumazenil an und waren
danach vollständig wach oder nur noch leicht schläfrig. 36% dieser Patienten
sprachen auf Dosen von 0,4 mg bis 0,6 mg an, während 64% Dosen von 0,8 mg
bis 1 mg benötigten.
Bei 10–15% der untersuchten Patienten, die auf Flumazenil angesprochen hatten,
kam es zu einer Resedation; diese war häufiger nach hohen Dosen von Midazolam
(>20 mg), langdauernden Massnahmen (>60 Minuten) sowie nach Anwendung
neuromuskulärer Blocker (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Behandlung bei Verdacht auf eine Benzodiazepinüberdosis bei
Erwachsenen
Flumazenil wurde in zwei Studien bei 497 Patienten geprüft, bei denen der
Verdacht auf eine Überdosis von Benzodiazepinen – allein oder in Verbindung mit
verschiedenen anderen Substanzen – bestand. In diesen Studien wurde
nachgewiesen, dass sich bei 299 Patienten ein Benzodiazepin unter den
überdosierten Substanzen befand; 80% der 148 Patienten, die Flumazenil erhalten
hatten, reagierten mit einer Verbesserung des Bewusstseinsgrades. Von den
Patienten, bei denen Flumazenil wirkte, sprachen 75% auf eine Gesamtdosis von 1
mg bis 3 mg an.
Die Aufhebung der Sedation war mit vermehrtem Auftreten von Symptomen einer
zentralnervösen Erregung verbunden. Von den mit Flumazenil behandelten
Patienten erforderten 1–3% eine zusätzliche Therapie wegen Agitiertheit oder
Angst. Schwere Nebenwirkungen traten selten auf, doch wurden in diesen Studien
bei 6 der 446 mit Flumazenil behandelten Patienten Krampfanfälle beobachtet. Von
diesen 6 Patienten hatten 4 hohe Dosen zyklischer Antidepressiva eingenommen,
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welche das Krampfrisiko erhöhten (Vergleiche «Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen»).
Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik von Flumazenil ist innerhalb und oberhalb des
therapeutischen Bereichs (bis zu 100 mg) dosisproportional.
Distribution
Unverändertes Flumazenil, eine schwache lipophile Base, wird zu etwa 50% an
Plasmaproteine gebunden und hiervon zu zwei Dritteln an Albumin. Flumazenil
weist eine ausgedehnte Verteilung im extravasalen Raum auf. Die
Plasmakonzentrationen von Flumazenil nehmen während der Distributionsphase
mit einer Halbwertzeit von 4 bis 11 Minuten ab. Das mittlere Verteilungsvolumen
im Fliessgleichgewicht (Vss) beträgt 0,95 L/kg und ist damit ähnlich wie dasjenige
strukturell verwandter Benzodiazepine.
Metabolismus
Unverändertes Flumazenil wird zum grössten Teil in der Leber metabolisiert. Der
Karbonsäuremetabolit ist der Hauptmetabolit im Plasma (freie Form).
Als Hauptmetabolit tritt im Urin die Karbonsäure in freier und glucuronierter Form
auf. In pharmakologischen Untersuchungen war dieser Hauptmetabolit weder als
Benzodiazepinagonist noch als -antagonist wirksam.
Elimination
Flumazenil wird fast ausschliesslich (99%) nichtrenal eliminiert. Es wird praktisch
kein unverändertes Flumazenil mit dem Urin ausgeschieden, was auf einen
vollständigen metabolischen Abbau des Medikaments hinweist.
Die Elimination von radioaktiv markiertem Flumazenil ist nach 72 Stunden im
Wesentlichen abgeschlossen, wobei, bedingt durch die Metaboliten, 90–95% der
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Radioaktivität im Urin und 5–10% in den Fäzes erscheint.
Die Gesamtplasmaclearance beträgt durchschnittlich etwa 1 L/min und kann
beinahe ausschliesslich der hepatischen Clearance zugeschrieben werden. Die
niedrige Quote der renalen Clearance weist auf eine wirksame Rückresorption des
Wirkstoffs nach der glomerulären Filtration hin. Die durchschnittliche
Eliminationshalbwertzeit des Präparates liegt bei 50–60 Minuten.
Bei Einnahme von Nahrung während der intravenösen Infusion von Flumazenil
nimmt die Clearance um 50% zu, was höchstwahrscheinlich von der vermehrten
Leberdurchblutung im Anschluss an Mahlzeiten herrührt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist die Eliminationshalbwertzeit von
Flumazenil verlängert und die Gesamtkörperclearance geringer als bei gesunden
Personen. Die Pharmakokinetik von Flumazenil wird bei älteren Leuten, durch
Geschlecht, durch Hämodialyse sowie Niereninsuffizienz nicht wesentlich
beeinflusst.
Präklinische Daten
Akute Toxizität
Die Ergebnisse der Studien zur akuten Toxizität von Flumazenil ergaben als LD50Werte für die intravenöse Gabe bei der Maus 160 mg/kg und bei der Ratte 120
mg/kg (männliche Tiere) und 160 mg/kg (weibliche Tiere).
Mutagenität
Hinweise auf ein mutagenes Potenzial wurden in keinem der sechs von sieben
Prüfsystemen beobachtet. Ein schwacher Effekt von DNS-Veränderung wurde in
einem In-vitro-System beobachtet, aber nur mit zytotoxischer Konzentration. In
zwei weiteren Studien, eine davon in vivo, ist dieser Effekt nicht bestätigt worden.
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Reproduktionstoxizität
Reproduktionstoxikologische Untersuchungen ergaben keine Hinweise von
Beeinträchtigungen der Fruchtbarkeit und des Fortpflanzungsverhaltens.
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten
Datum verwendet werden.
Besondere LagerungshinweiseBei Raumtemperatur (15–25 °C) vor Licht
geschützt aufbewahren.
Nicht verwendete Lösungen offener Ampullen müssen entsorgt werden.
Hinweise für die Handhabung
Flumazenil Labatec kann in eine Spritze aufgezogen oder mit 5% Glucose (in Wasser) oder
physiologischer Kochsalzlösung verdünnt werden (0.9% NaCl). Die verdünnten Lösungen sind
nicht konserviert. Die chemische und physikalische Stabilität dieser Lösungen wurde für 24
Stunden bei Raumtemperatur gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollten die verdünnten
Lösungen unmittelbar nach der Zubereitung verwendet werden.
Zulassungsnummer
59466 (Swissmedic).
Packungen
Flumazenil Labatec i.v. Inj. Lös. 0,5 mg - 5 mL: Ampullen 5 [B].
Flumazenil Labatec i.v. Inj. Lös. 1 mg - 10 mL: Ampullen 5 [B].
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FI Flumazenil Labatec® i.v.
0,1 mg/mL Solution for Injection
Zulassungsinhaberin
Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genève).
Stand der Information
Juli 2009.
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0,1 mg/mL Solution for Injection
Flumazénil Labatec® i.v.
Composition
Principe actif: Flumazenilum.
Excipients: natrii edetas, acidum aceticum, natrii chloridum, acidum hydrochloricum, natrii
hydroxidum, aqua ad iniectabilia q.s. pro 5/10 mL.
Forme galénique et quantité de principe actif par unité
Solution injectable contenant 0,1 mg de flumazénil pour 1 mL.
Indications/Possibilités d’emploi
Flumazénil Labatec est indiqué pour neutraliser les effets dépresseurs exercés par les
benzodiazépines sur le système nerveux central. Aussi est-il utilisé en anesthésiologie et en
soins intensifs dans les indications ci-après :
En anesthésiologie
Pour annuler les effets de l’anesthésie générale induite et maintenue par des
benzodiazépines chez des patients hospitalisés.
Pour arrêter la sédation induite par les benzodiazépines lors de brèves interventions à but
diagnostique ou thérapeutique chez des patients hospitalisés ou traités en ambulatoire.
En soins intensifs
Pour diagnostiquer ou exclure une intoxication par des benzodiazépines.
Pour déterminer, en cas d’inconscience inexpliquée, si l’origine est une benzodiazépine, un
autre produit pharmaceutique ou encore une atteinte cérébrale.
Pour annuler spécifiquement les effets exercés sur le système nerveux central par des doses
excessives de benzodiazépines (rétablissement de la respiration spontanée et de la
conscience afin d’éviter une intubation ou de permettre d’y mettre fin).
Posologie/Mode d’emploi
Posologie usuelle
Flumazénil Labatec est uniquement destiné à l’administration par voie intraveineuse et doit
être injecté par un anesthésiste ou un médecin expérimenté.
Flumazénil Labatec peut être administré par perfusion, dilué dans du glucose à 5% (dans de
l’eau), ainsi que dans les solutions salines normales.
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FI Flumazenil Labatec® i.v.
0,1 mg/mL Solution for Injection
Le produit doit être administré selon un protocole de titration jusqu’à l’obtention de l’effet
souhaité.
Etant donné que certaines benzodiazépines peuvent agir plus longtemps que le flumazénil, il
peut s’avérer nécessaire d’administrer des doses répétées de Flumazénil Labatec si une
sédation se réinstalle après le réveil.
D’autres mesures de réanimation peuvent être prises parallèlement.
En anesthésiologie
La dose initiale recommandée est de 0,2 mg, administrée par voie i.v. en 15 secondes. Si le
degré de conscience souhaité n’est pas obtenu dans les 60 secondes, une deuxième dose
(0,1 mg) peut être injectée. En cas de nécessité, ce geste peut être répété à intervalles de
60 secondes, la dose totale maximale étant de 1 mg. La dose usuelle est de 0,3 à 0,6 mg.
En soins intensifs
La dose initiale i.v. recommandée est de 0,3 mg. Si le degré de conscience souhaité n’est
pas obtenu dans les 60 secondes, de nouvelles injections de Flumazénil Labatec peuvent
être pratiquées jusqu’à ce que le patient se réveille ou bien jusqu’à concurrence d’une dose
totale maximale de 2 mg. En cas de récurrence de la somnolence, la perfusion i.v. de 0,1 à
0,4 mg/heure peut s’avérer utile. La vitesse de perfusion doit être réglée individuellement en
fonction du degré d’éveil désiré.
En unité de soins intensifs, s’il est injecté lentement selon une titration individuelle,
Flumazénil Labatec ne devrait pas susciter de symptômes de sevrage chez des patients
traités par des benzodiazépines à des doses élevées et/ou pendant une période prolongée.
En cas de manifestation inattendue d’une stimulation excessive, on peut administrer par voie
i.v. 5 mg de diazépam ou 5 mg de midazolam selon une titration minutieuse en fonction de la
réponse du patient.
Si l’état de conscience du patient et sa fonction respiratoire ne présentent pas d’amélioration
significative après l’administration répétée de doses de Flumazénil Labatec, il faut admettre
que le tableau clinique n’est pas dû à des benzodiazépines.
Instructions particulières concernant la posologie
Lors de son utilisation en anesthésiologie au terme d’une intervention chirurgicale,
Flumazénil Labatec ne doit pas être injecté avant que l’effet des myorelaxants périphériques
se soit dissipé.
Pédiatrie (enfants de plus de 12 mois)
Pour lever la sédation induite par les benzodiazépines, la dose initiale recommandée est de
0,01 mg/kg de poids corporel (au maximum 0,2 mg) par voie i.v. en 15 secondes. En
l’absence de réponse dans un délai de 45 secondes, des doses supplémentaires peuvent
être administrées à intervalles d’une minute. La dose totale ne doit pas dépasser 0,05 mg/kg
de poids corporel ou 1 mg.
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FI Flumazenil Labatec® i.v.
0,1 mg/mL Solution for Injection
Contre-indications
Flumazénil Labatec est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité
connue à ce produit.
Flumazénil Labatec est également contre-indiqué chez les patients ayant reçu des
benzodiazépines pour traiter des états pouvant mettre en jeu le pronostic vital (contrôle de la
pression intracrânienne à la suite d’un grave traumatisme crânio-cérébral ou traitement d’un
état de mal épileptique).
Mises en garde et précautions
L’emploi de Flumazénil Labatec est déconseillé chez les patients épileptiques traités depuis
longtemps par des benzodiazépines. Bien que le flumazénil exerce un léger effet
anticonvulsivant intrinsèque, la neutralisation soudaine de l’effet protecteur de l’agoniste
benzodiazépinique peut entraîner des convulsions chez les patients épileptiques.
En cas d’intoxications mixtes par des benzodiazépines et des antidépresseurs cycliques, la
toxicité des antidépresseurs peut être masquée par l’effet protecteur des benzodiazépines.
En présence de signes neurovégétatifs (anticholinergiques), moteurs et cardiaques d’une
grave intoxication par des tricycliques ou des tétracycliques, il convient donc de ne pas
neutraliser l’effet des benzodiazépines par Flumazénil Labatec.
Les patients ayant reçu Flumazénil Labatec au titre de la neutralisation de benzodiazépines
doivent être surveillés pendant une période appropriée, qui est fonction de la dose et de la
durée d’action des benzodiazépines utilisées, en vue de déceler la présence éventuelle
d’une resédation, d’une dépression respiratoire ou d’effets résiduels des benzodiazépines.
Si Flumazénil Labatec doit être administré à des patients ayant reçu des myorelaxants, il ne
doit être injecté qu’après disparition complète des effets du bloc neuromusculaire.
Flumazénil Labatec n’est recommandé ni pour traiter une dépendance aux benzodiazépines,
ni pour traiter un syndrome persistant de sevrage aux benzodiazépines.
L’injection rapide de Flumazénil Labatec doit être évitée chez les patients ayant reçu des
benzodiazépines à des doses élevées et/ou pendant une durée prolongée immédiatement
ou jusqu’à une semaine avant l’administration de Flumazénil Labatec, faute de quoi des
manifestations de sevrage telles qu’agitation, anxiété, instabilité émotionnelle ainsi que
légère confusion mentale et déformations des perceptions pourraient survenir (voir sous
«Posologie/Mode d’emploi»).
Interactions
Le flumazénil bloque les effets des benzodiazépines sur le système nerveux central en
entrant en compétition avec elles au niveau de leur récepteur; le flumazénil bloque
également l’effet produit au niveau du récepteur des benzodiazépines par des agonistes non
benzodiazépiniques tels que la zopiclone, les triazolopyridazines et d’autres substances.
La prudence est tout particulièrement de rigueur lorsque le flumazénil est utilisé en cas
d’intoxication mixte aiguë, car la neutralisation de l’effet des benzodiazépines peut être suivie
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FI Flumazenil Labatec® i.v.
0,1 mg/mL Solution for Injection
d’effets toxiques (convulsions et arythmies, par exemple) dus aux autres médicaments pris
également en quantité excessive (antidépresseurs cycliques, principalement). La
pharmacocinétique des agonistes benzodiazépiniques n’est pas modifiée par le flumazénil,
et inversement.
On ne connaît pas d’interaction entre l’alcool et le flumazénil.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Bien que les études effectuées chez l’animal avec de fortes doses de flumazénil n’aient pas
révélé de signes de tératogénicité, on ne dispose pas d’études contrôlées chez la femme
enceinte. C’est pourquoi il convient de rappeler le principe médical général selon lequel
l’administration de tout médicament doit être évitée au cours des premiers mois de la
grossesse, sauf en cas d’absolue nécessité.
Allaitement
En cas d’urgence, l’administration parentérale de Flumazénil Labatec n’est pas contreindiquée en période d’allaitement. On ignore si le flumazénil passe dans le lait maternel.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Bien que les patients soient éveillés et conscients après l’administration de Flumazénil
Labatec, il convient de les mettre en garde contre toute activité nécessitant une attention
soutenue, par exemple la commande de machines dangereuses ou la conduite de véhicules,
au cours des 24 heures qui suivent l’administration de ce produit, l’effet des benzodiazépines
ingérées ou administrées au préalable pouvant réapparaître.
Effets indésirables
Lors d’utilisation en anesthésiologie, de rares cas de sensation de chaleur (flush), de
nausées et/ou de vomissements ont été rapportés. Quelques patients ont ressenti de
l’anxiété, des palpitations ou un sentiment d’être menacé après avoir reçu une injection
rapide de flumazénil. Les effets indésirables mentionnés n’ont pas nécessité de traitement
particulier.
Des convulsions ont été signalées chez des patients souffrant notoirement d’épilepsie ou de
grave insuffisance hépatique, en particulier après un traitement à long terme par des
benzodiazépines ou lors de surdosage de plusieurs médicaments.
En cas de surdosage de plusieurs médicaments, notamment d’antidépresseurs cycliques, la
neutralisation de l’effet de benzodiazépines par le flumazénil peut être associée à des effets
indésirables (tels que convulsions et arythmies).
Chez des patients sous traitement de longue durée par des benzodiazépines ou chez des
patients ayant arrêté ce type de traitement depuis quelques semaines, une injection rapide
de flumazénil peut provoquer des symptômes de sevrage aux benzodiazépines.
Ces symptômes devraient disparaître après injection i.v. lente de 5 mg de diazépam ou de 5
mg de midazolam.
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0,1 mg/mL Solution for Injection
Effets indésirables observés au cours des études cliniques
Un lien a été établi entre les effets indésirables suivants et l’administration du flumazénil.
Ces effets indésirables ont été rapportés dans le cadre d’études contrôlées, au cours
desquelles 1875 patients ont reçu du flumazénil.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés sous flumazénil seul se sont limités à
l’obnubilation, à des douleurs au site d’injection, à une sudation accrue, à des céphalées
ainsi qu’à des troubles visuels et de l’accommodation (3-9%).
Troubles psychiatriques
Fréquents: agitation (angoisse, nervosité, sécheresse de la bouche, tremor, palpitations,
troubles du sommeil, dyspnée, hyperventilation), labilité émotionnelle (pleurs anormaux,
dépersonnalisation, euphorie, larmoiement accru, dépression, dysphorie, paranoïa).
Système nerveux
Très fréquents: obnubilation (vertiges, ataxie) (10%).
Fréquents: céphalées, paresthésies (troubles de la sensibilité, hypoesthésie).
Troubles oculaires
Fréquents: troubles visuels (rétrécissements du champ visuel, diplopie).
Troubles vasculaires
Fréquents: vasodilatation cutanée (sudation, flush, bouffées de chaleur).
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents: vomissements (11%).
Fréquents: nausées.
Troubles généraux
Fréquents: fatigue (asthénie, malaise), douleurs au site d’injection (thrombophlébite,
modifications cutanées, exanthème).
Les effets indésirables suivants ont été observés rarement (chez < 1% des patients) dans les
études cliniques. Leur lien avec l’administration du flumazénil et/ ou la neutralisation de l’effet
des benzodiazépines a été jugé vraisemblable:
Système nerveux
Confusion (altération de la concentration, délire), convulsions (voir sous «Mises en garde et
précautions»), somnolence (stupeur).
Oreille et conduit auditif
Troubles auditifs (altération transitoire du sens de l’ouïe, hyperacousie, acouphènes).
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Autre effets indésirables annoncés après la mise sur le marché
Les effets indésirables suivants ont été annoncés au cours de l’utilisation du flumazénil après
la mise sur le marché:
Troubles psychiatriques
Frayeur et accès de panique chez les patients anamnestiquement connus pour des troubles
paniques.
Des symptômes de sevrage peuvent survenir après une injection rapide de flumazénil chez
les patients traités au long cours par des benzodiazépines.
Surdosage
On ne possède qu’une expérience très limitée du surdosage aigu du flumazénil chez l’être
humain.
Il n’existe aucun antidote spécifique contre un surdosage de flumazénil. Le traitement d’un
surdosage de flumazénil repose sur les mesures générales de la médecine d’urgence, y
compris le contrôle et la stabilisation des fonctions vitales et la surveillance du status clinique
du patient.
Même lors d’administration à raison de 100 mg i.v., aucun signe de surdosage n’a été
observé. En ce qui concerne les éventuels symptômes de sevrage imputables à l’agoniste,
voir sous «Posologie usuelle».
Propriétés/Effets
Code ATC: V03AB25
Mécanisme d’action
Le flumazénil, un dérivé de l’imidazo-benzodiazépine, antagonise l’effet des
benzodiazépines sur le système nerveux central. Par inhibition compétitive, il bloque l’activité
au niveau du site de liaison des benzodiazépines sur le complexe récepteur GABA/récepteur
des benzodiazépines. La preuve de cet effet antagoniste a été apportée dans le cadre
d’essais réalisés avec 17 dérivés benzodiazépiniques. En expérimentation animale, les
effets produits par des substances ne présentant pas d’affinité pour le récepteur des
benzodiazépines (par exemple, les barbituriques, l’éthanol, le méprobamate, les substances
GABA-mimétiques, les agonistes du récepteur de l’adénosine et autres agents) n’ont pas été
modifiés par le flumazénil, mais les effets exercés par des agonistes non
benzodiazépiniques du récepteur des benzodiazépines, tels que les cyclopyrrolones (la
zopiclone, par exemple) et les triazolopyridazines, ont été bloqués. Les effets hypnotique et
sédatif des benzodiazépines sont rapidement neutralisés par le flumazénil injecté par voie
intraveineuse (1–2 minutes) et peuvent réapparaître progressivement en l’espace de
quelques heures selon la demi-vie des produits et le rapport entre les doses d’agoniste et
d’antagoniste administrées.
Dans certains modèles animaux destinés à la mesure de l’activité, le flumazénil agit comme
un agoniste partiel faible; cependant, chez l’être humain, son effet agoniste n’est que
minime, voire inexistant.
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0,1 mg/mL Solution for Injection
Chez les animaux traités par de fortes doses de benzodiazépines pendant plusieurs
semaines, le flumazénil a déclenché l’apparition de symptômes de sevrage. Un effet
analogue a également été observé chez des humains adultes.
Pharmacodynamie
La durée et l’intensité de la neutralisation de l’effet sédatif des benzodiazépines dépendent
de la dose et de la concentration plasmatique de flumazénil. Lors du traitement de patients
auxquels les benzodiazépines ont été administrées à la posologie sédative habituelle, des
doses de flumazénil d’environ 0,1 à 0,2 mg (correspondant à des pics de concentration
plasmatique de 3 à 6 ng/mL) ont en général exercé un effet antagoniste partiel, alors que
des doses plus élevées allant de 0,4 à 1 mg (correspondant à des pics de concentration
plasmatique de 12 à 28 ng/mL) ont en général abouti à un antagonisme complet. En règle
générale, la neutralisation de l’effet des benzodiazépines se manifeste dans un intervalle de
1 à 2 minutes après l’injection de flumazénil. Après 3 minutes, 80% de l’effet est atteint et
l’effet maximum du flumazénil se développe après 6 à 10 minutes. La durée et l’intensité de
la neutralisation de l’effet des benzodiazépines dépendent de la concentration plasmatique
de la benzodiazépine sédative ainsi que de la dose de flumazénil administrée.
Chez les sujets sains, l’administration isolée de flumazénil n’a pas modifié la pression
intraoculaire et a neutralisé la diminution de la pression intraoculaire qui s’observe après
l’administration de midazolam.
Efficacité clinique
Le flumazénil a été administré à des adultes pour neutraliser l’effet des benzodiazépines
dans le cadre d’une sédation vigile, lors de l’anesthésie générale, ainsi que comme
traitement lors d’une suspicion de surdosage de benzodiazépines. Des informations
restreintes provenant d’études non contrôlées chez l’enfant ne sont disponibles que
concernant l’utilisation du flumazénil pour neutraliser l’effet des benzodiazépines lors de
sédation vigile.
Sédation vigile (adultes)
Le flumazénil a été évalué au cours de quatre études portant sur 970 patients ayant reçu en
moyenne 30 mg de diazépam ou 10 mg de midazolam (avec ou sans narcotique) à des fins
de sédation dans le cadre d’interventions diagnostiques ou chirurgicales stationnaires ou
ambulatoires. Le flumazénil s’est révélé être un produit efficace pour neutraliser les effets
sédatifs et psychomoteurs des benzodiazépines; par ailleurs, l’amnésie à été réduite à un
degré moins complet et moins soutenu. Au cours de ces études, le flumazénil a été
administré à une posologie initiale de 0,4 mg i.v. (deux doses de 0,2 mg); des doses
supplémentaires de 0,2 mg
(jusqu’à un maximum de 1 mg) ont été administrées au besoin pour obtenir l’état de
conscience complet.
Un état complet d’éveil a pu être restitué chez 78% des patients traités avec le flumazénil.
Environ la moitié de ces patients ont répondu à des doses de 0,4 à 0,6 mg, alors que les
patients de l’autre moitié ont nécessité des doses de 0,8 à 1 mg. Des effets indésirables ne
se sont produits que rarement chez les patients ayant reçu une dose égale ou inférieure à 1
mg, mais des cas de douleur au site d’injection, d’agitation ou d’anxiété sont survenus. La
levée de la sédation n’était pas en relation avec la survenue plus fréquente d’une analgésie
insuffisante ou un besoin accru de narcotiques. Alors que la plupart des patients étaient
restés éveillés au cours de l’entière période de surveillance de trois heures qui a suivi
l’intervention effectuée, une resédation a cependant été observée chez 3–9% d’entre eux.
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0,1 mg/mL Solution for Injection
Celle-ci s’est produite le plus souvent chez les patients qui avaient reçu les benzodiazépines
à une posologie élevée (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Anesthésie générale chez les adultes
Le flumazénil a été évalué au cours de quatre études portant sur 644 patients qui ont reçu du
midazolam pour induire et/ou maintenir une narcose soit combinée, soit par inhalation. Le
midazolam a en général été administré à une posologie allant de 5 à 80 mg, soit seul, soit en
association à des myorelaxants, du gaz hilarant, des anesthésiques régionaux ou locaux,
des narcotiques et/ou des narcotiques par inhalation. Le flumazénil a été administré à une
dose initiale de 0,2 mg par voie i.v.; des doses supplémentaires de 0,2 mg ont été
administrées en cas de nécessité (jusqu’à une dose maximale de 1 mg) pour obtenir une
réponse complète.
Ces doses ont neutralisé la sédation et rétabli la fonction psychomotrice de façon efficace;
lors du test du rappel d’images, la mémoire n’a cependant pas atteint sa capacité maximale.
Chez les patients qui avaient reçu plusieurs narcotiques supplémentaires en plus des
benzodiazépines, le flumazénil s’est révélé moins efficace pour neutraliser la sédation.
81% des patients sous sédation par le midazolam ont répondu au flumazénil et étaient par la
suite entièrement éveillés ou seulement encore légèrement somnolents. 36% de ces patients
ont répondu à des doses allant de 0,4 à 0,6 mg, alors que 64% d’entre eux ont nécessité des
doses de 0,8 à 1 mg.
Une resédation est survenue chez 10 à 15% des patients examinés qui avaient répondu au
flumazénil; celle-ci s’est produite plus fréquemment après administration de doses élevées
de midazolam (>20 mg), après des interventions prolongées (>60 minutes) ainsi qu’après
l’utilisation de bloqueurs neuromusculaires (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Traitement en cas de suspicion de surdosage de benzodiazépines chez l’adulte
Le flumazénil a été examiné au cours de deux études portant sur 497 patients chez lesquels
un surdosage de benzodiazépines (seules ou associées à diverses autres substances) a été
suspecté. Il a été montré au cours de ces études qu’une benzodiazépine était présente
parmi les substances surdosées chez 299 patients; 80% des 148 patients auxquels le
flumazénil a été administré ont réagi par une amélioration de leur niveau de conscience.
75% des patients chez lesquels le flumazénil s’est révélé efficace ont répondu à une dose
totale allant de 1 à 3 mg.
La levée de la sédation était associée à la survenue plus fréquente de symptômes d’une
excitation du système nerveux central.
1 à 3% des patients traités avec le flumazénil ont nécessité un traitement supplémentaire en
raison d’agitation ou d’angoisse. Des effets indésirables sévères ne se sont que rarement
produits, mais des crises convulsives ont été toutefois observées au cours de ces études
chez 6 des 446 patients traités avec le flumazénil. 4 de ces 6 patients avaient pris de hautes
doses d’antidépresseurs cycliques, ce qui a accru le risque de convulsions (cf. «Mises en
garde et précautions»).
Pharmacocinétique
La pharmacocinétique du flumazénil est proportionnelle à la dose à l’intérieur et au-dessus
du domaine thérapeutique (jusqu’à 100 mg).
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Distribution
Le flumazénil est une base faiblement lipophile qui se lie dans une proportion d’environ 50%
aux protéines plasmatiques, dont deux tiers à l’albumine. Le flumazénil témoigne d’une
distribution étendue dans le compartiment extravasculaire. Pendant la phase de distribution,
les concentrations plasmatiques de flumazénil diminuent avec une demi-vie de 4 à 11
minutes. Le volume moyen de distribution à l’état d’équilibre (Vss) est de 0,95 L/kg, valeur
proche de celle des benzodiazépines ayant une structure apparentée.
Métabolisme
Le flumazénil est en grande partie métabolisé dans le foie. L’acide carboxylique est le
principal métabolite retrouvé dans le plasma (forme libre).
Le principal métabolite identifié dans l’urine est l’acide carboxylique sous forme libre et
glucuronisée. Lors de tests pharmacologiques, ce principal métabolite s’est avéré inactif à la
fois en tant qu’agoniste et en tant qu’antagoniste des benzodiazépines.
Elimination
Le flumazénil est éliminé presque entièrement (à 99%) par voie extra-rénale. On ne retrouve
pratiquement pas de flumazénil inchangé dans l’urine, ce qui renvoie à une dégradation
métabolique complète du médicament.
L’élimination de flumazénil radiomarqué est pour l’essentiel terminée au bout de 72 heures,
et, selon les métabolites, 90–95% de la radioactivité se retrouvent dans l’urine et 5–10%
dans les fèces.
La clairance plasmatique totale est en moyenne de 1 L/min; elle peut être attribuée presque
exclusivement à la clairance hépatique. Le faible taux de la clairance rénale suggère qu’il y a
réabsorption efficace du produit après la filtration glomérulaire. La demi-vie d’élimination du
produit est de 50–60 minutes en moyenne.
Lors de la prise de nourriture pendant la perfusion intraveineuse de flumazénil, la clairance
augmente de 50%, ce qui résulte très probablement de l’irrigation hépatique accrue à la suite
des repas.
Cinétique pour certains groupes de patients
Chez les insuffisants hépatiques, la demi-vie d’élimination du flumazénil est prolongée et la
clairance totale plus faible que chez les personnes saines. Un âge avancé, le sexe,
l’hémodialyse et une insuffisance rénale n’exercent pas d’influence notable sur la
pharmacocinétique du flumazénil.
Données précliniques
Toxicité aiguë
Les résultats des études portant sur la toxicité aiguë du flumazénil lors de son administration
intraveineuse ont révélé une DL50 de 160 mg/kg chez la souris, de 120 mg/kg chez le rat
mâle et de 160 mg/kg chez le rat femelle.
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Mutagénicité
Aucune indication concernant un potentiel mutagène n’a été révélée dans six systèmes de
test sur sept. Un faible effet indiquant une modification de l’ADN a cependant été observé
dans un système in vitro, mais seulement à des concentrations cytotoxiques.
Cet effet n’a pas été confirmé au cours de deux études ultérieures, dont l’une in vivo.
Toxicité de la reproduction
Les études de toxicologie reproductive n’ont pas mis en évidence d’altérations de la fertilité
ou du comportement reproducteur.
Remarques particulières
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP»
sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15 – 25 °C), ainsi qu’à l’abri de la lumière.
Les restes de solution non utilisée doivent être jetés.
Remarques concernant la manipulation
Flumazénil Labatec, après avoir été prélevé dans une seringue peut être dilué dans du
glucose à 5% (dans de l’eau), ou dans une solution physiologique de chlorure de sodium
(0,9% NaCl). Les solutions diluées ne sont pas conservées. La stabilité physico-chimique de
ces solutions a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante. Pour des raisons
microbiologiques, les solutions diluées devraient être utilisées immédiatement après la
préparation.
Numéro d’autorisation
59466 (Swissmedic).
Présentation
Flumazénil Labatec i.v. sol. inj. 0,5 mg - 5 mL: ampoules 5 [B].
Flumazénil Labatec i.v. sol. inj. 1 mg - 10 mL: ampoules 5 [B].
Titulaire de l’autorisation
Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genève).
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Mise à jour de l’information
Juillet 2009
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