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Retrovirus XMRV entdeckt Überblick – Vortrag RG Berlin, 12-12-09 von Regina Clos* • • • • • • • • • Studie wann, wo, Veröffentlichung Reaktionen Was hat man entdeckt? Verbreitung bei Kranken und Gesunden Was ist XMRV, was ist ein Retrovirus? Wo kommt es her? Theorie über den Wirkmechanismus des XMRV bei CFS/ME Bei welchen Erkrankungen kommt es noch vor? Testung auf XMRV Übertragbarkeit - Ansteckungsgefahren Behandlungsmöglichkeiten – Forschung Reaktion der Retrovirusforscher – Konferenzen – Arbeitsgruppe XMRV beim US-Gesundheitsministerium • Fragen für die zukünftige Forschung • Konsequenzen für uns in Deutschland? * Die Quellen für diesen Vortrag sind zu finden auf www.cfs-aktuell.de in den Artikeln des Monats November 09 und Dezember 09. Die Folien Nr. 3 und Nr. 20 wurden mir freundlicherweise von Judy Mikovits zur Verfügung gestellt. Retrovirus bei CFS/ME entdeckt Fall der Berliner Mauer für ME/CFS-Patienten oder blinder Alarm? • Studie von Lombardi/Mikovits, veröffentlicht in Science, am 8. Oktober 2009 • Ergebnis der Forschungsarbeit am Whittemore Peterson Institute (WPI) in Reno/Nevada • Presseerklärungen WPI und National Cancer Institute • Breites Medienecho im In- und Ausland • Ärztezeitung, SPIEGEL online, WELT online, Spektrum der Wissenschaften, Deutschlandfunk • Links zu zahlreichen Medienberichten und Videos auf www.cfs-aktuell.de/november09_1.htm XMRV, A New Human Pathogenic Retrovirus: Detection In ME/CFS Einführung Die Veröffentlichung der Studie von Mikovits/Lombardi zur Entdeckung des Zusammenhangs zwischen ME/CFS und einem neuen, dem dritten humanen Retrovirus mit dem Namen XMRV hat weltweit großes Aufsehen erregt – und das nicht nur in der ME/CFSGemeinde. Zur Zeit wissen wir noch nicht, ob es nur eine von mehreren großen Hoffnungen ist, die wir in der Vergangenheit bereits hatten, eine Erklärung, eine Ursache oder wenigstens einen Marker für die so vernachlässigte und oft verspottete Erkrankung zu finden – und die sich im Nachhinein durchaus als wichtiger Faktor, aber nicht als alleinige Erklärung oder Marker erwiesen. Hatten wir nicht schon das Epstein-Barr-Virus, das HHV-6-Virus, den RNase-LImmundefekt, die Entgleisung des NO/ONOO-Zyklusses und einige andere „Bösewichter“ im Verdacht. Und nun das XMRV? Sehen wir uns die Sache näher an: „Entdeckung eines infektiösen Retrovirus, dem XMRV, in Blutzellen von Patienten mit Chronic Fatigue Syndrom“ Judy Mikovits & Vincent Lombardi Lombardi VC, Ruscetti FW, Gupta JD, Pfost MA, Hagen KS, Peterson DL, Ruscetti SK, Bagni RK, Petrow-Sadowski C, Gold B, Dean M, Silverman RH, and Mikovits JA. Detection of Infectious Retrovirus, XMRV, in Blood Cells of Patients with Chronic Fatigue Syndrome. Online October 8, 2009. Science. Zusammenfassung Das Chronic Fatigue Syndrom (CFS) ist eine lähmende Erkrankung unbekannter Ursache, von der weltweit schätzungsweise 17 Millionen Menschen betroffen sind. Bei der Untersuchung der mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) von CFS-Patienten haben wir DNA eines humanen Gammaretrovirus’, dem xenotropic murine leukemia virus–related virus (XMRV) identifiziert, und zwar bei 68 von 101 Patienten (67%) verglichen mit 8 von 218 (3,7%) bei gesunden Kontrollpersonen. Versuche mit Zellkulturen offenbarten, dass von Patienten gewonnenes XMRV infektiös ist und dass sowohl eine zellassoziierte wie auch eine zellfreie Übertragung des Virus möglich ist. Es wurden sekundäre virale Infektionen in nicht infizierten primären Lymphozyten und Indikatorzell-Linien gefunden, nachdem sie aktivierten PBMCs, B-Zellen, T-Zellen oder Plasma von CFS-Patienten ausgesetzt waren. Diese Ergebnisse lassen die Möglichkeit aufkommen, dass XMRV ein Faktor ist, der zur Entstehung und Entwicklung des CFS beiträgt. XMRV – Entdeckung Xenotropic murine leukaemia virusrelated virus 2006 Robert H. Silverman, Professor an der Cleveland Clinic, identifiziert als erster das XMRV, und zwar bei Männern mit Prostatakrebs, die einen spezifischen Defekt im Immunsystem haben (RNase-L-Pfad). 2009 Lombardi/Mikovits, Whittemore-PetersonInstitute, Reno, haben mehr als 200 Patienten mit ME/CFS, Fibromyalgie und atypischer Multipler Sklerose auf XMRV gestestet und fanden bei den CFS-Patienten eine Infektionsrate von über 95% . Sie betonen, dass lediglich ein Zusammenhang festgestellt, aber nicht bewiesen wurde, dass XMRV auch die Ursache des CFS/ME ist. XMRV – Zeichnung von Robert H. Silverman XMRV unter dem Mikroskop – Bild WPI Wichtige Zitate aus der Studie • "Diese Befunde lassen die Möglichkeit aufkommen, dass XMRV ein Faktor sein könnte, der zur Pathogenese des CFS beiträgt." • “Um es zusammenzufassen, wir haben einen hoch signifikanten Zusammenhang zwischen dem XMRV Retrovirus und CFS entdeckt. Diese Beobachtung lässt mehrere wichtige Fragen aufkommen. • Ist die XMRV-Infektion ein verursachender Faktor in der Pathogenese des CFS oder ein "passenger" Virus (also ein opportunistisches Virus) in der Population der CFS-Patienten, die unter einer Immunsuppression leidet? • Wie ist der Zusammenhang zwischen dem Status der XMRVInfektion und dem Vorliegen oder Nicht-Vorliegen anderer Viren, die oft mit CFS einhergehen (z.B. Herpesviren)? • Verändert eine XMRV-Infektion das Risiko von CFS-Patienten, an Krebs zu erkranken?“ Zentrale Ergebnisse der Studie • XMRV ist das dritte humane Retrovirus, von dem bekannt ist, dass es Krankheiten verursacht. Die beiden anderen sind HIV und HTLV-1 und 2. HIV verursacht bekanntlich AIDS, also eine Immunschwäche, HTLV-1 und 2 verursachen Lymphome und Leukämie. • Die Studie ist der erste Beleg dafür, dass XMRV eine Infektion des Menschen ist, dass sie übertragbar ist und jetzt mit zwei komplexen Erkrankungen, Prostatakrebs und CFS, in Zusammenhang gebracht werden kann. Beides sind heterogene Erkrankungen mit Untergruppen, und bei beiden gibt es einen Zusammenhang mit chronischer Entzündung. • XMRV konnte über Zellen, aber auch über zellfreies Plasma auf andere Zellen übertragen werden. XMRV ist also infektiös. Wie sind die Forscher überhaupt darauf gekommen, nach XMRV zu suchen? Anlass waren die klinischen Forschungsergebnisse: CFS ist eine Multisystemerkrankung, die sich unter anderem durch inflammatorische Folgeerscheinungen manifestiert wie: Dysfunktion des antiviralen Enzyms (RNase L) Erniedrigte Anzahl und Funktion der natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) Aktivierung des angeborenen Immunsystems erhöhte Anzahl aktivierter T-Zellen erhöhte Produktion inflammatorischer Zytokine/Chemokine Die mit XMRV infizierten Prostatakrebspatienten hatten alle die auch bei CFS/ME manchmal vorliegende Dysfuktion des antiviralen Enzyms Rnase-L. 99 von 101 ME/CFS-Patienten mit XMRV infiziert • Science Studie besagt: XMRV-DNA bei 68 von 101 Patienten (bei 67%). • Die verbliebenen 33 Patienten testeten wie folgt: 19 von diesen 33 waren XMRV-Antikörper-positiv, 30 von diesen 33 hatten ein übertragbares Virus im Plasma 10 von diesen 33 zeigten eine Proteinexpression. • Insgesamt also bei 99 der 101 untersuchten Patienten der Science Studie Beweise für eine XMRV-Infektion. Kommentar von Robert Silverman Entdecker des XMRV „Wir wissen zu diesem Zeitpunkt noch nicht, ob das Virus Prostatakrebs oder CFS verursacht. Unsere Ergebnisse lassen darauf schließen, dass XMRV ein Kandidat für die Verursachung von Krankheiten beim Menschen ist. Wir sind jedoch noch in einem relativ frühen Stadium der Forschung. Die Folgen dieses Virus für die öffentliche Gesundheit sind potentiell schwerwiegend, weshalb es dringend ist, das herauszufinden und in der Forschung voranzukommen.“ Aus: http://www.cleveland.com/healthfit/index.ssf/2009/11/top_scientists_to_meet_at_clev.html Bedeutung der XMRV-Entdeckung in der Retrovirusforscher-Gemeinde: Auszüge Interview Robert Silverman: Zunächst gab es nach der Entdeckung des XMRV in 2006 nur wenige Veröffentlichungen dazu. … Jetzt gibt es eine Menge Publikationen, die das zum Gegenstand haben. Das Forschungsfeld explodiert. Es hängt davon ab, ob wir beweisen können, ob es ein krankheitserregendes Virus ist. Das Potential ist enorm. Wenn man beweisen kann, dass XMRV Prostatakrebs oder das Chronic Fatigue Syndrome verursacht, dann hätte man die Potential für neue diagnostische Methoden, neue Behandlungsmethoden – antivirale Mittel, sogar zur Prävention. Deshalb sind wir so aufgeregt über die Aussichten.“ Francis Ruscetti, PhD, vom Labor für experimentelle Immunologie am National Cancer Institute: „Diese überwältigenden Daten erlauben die Entwicklung einer Hypothese hinsichtlich der Ursache dieser komplexen und missverstandenen Krankheit, da Retroviren eine bekannte Ursache für neurodegenerative Krankheiten und Krebs beim Menschen sind." Verbreitung des XMRV in der „gesunden“ Bevölkerung • 12 von 320 gesunden Kontrollpersonen wurden ebenfalls positiv auf XMRV getestet. Das sind 3,75%. • Diese Zahlen müssen in weiteren Studien bestätigt werden. • Die Bedeutung einer solchen Verbreitung ist völlig unklar. • Der Retrovirologe John Coffin schreibt dazu in einem Artikel, der ebenfalls in Science erschienen ist – unter dem Titel „Ein neues Virus für alte Krankheiten?“: John Coffin zu XMRV „Wenn diese Zahlen in größeren Studien bestätigt werden, würde dies heißen, dass vielleicht 10 Millionen Menschen in den USA und Hunderte von Millionen Menschen weltweit mit einem Virus infiziert sind, dessen pathogenes (also krankmachendes) Potential man noch nicht kennt. Es ist jedoch klar, dass nahe verwandte Viren bei vielen Säugetieren eine Reihe schwerer Krankheiten verursachen, unter anderem Krebs. Weitere Studien könnten aufdecken, dass XMRV eine Ursache von mehr als einer wohlbekannten „alten“ Krankheit ist, und das hat potentiell wichtige Auswirkungen für die Diagnose, Prävention und Therapie.“ Harvard- Professor Anthony Komaroff zur XMRV-Entdeckung Kommentar: “Die bekannten humanen Retroviren verursachen neurologische, immunologische und metabolische Anomalien und können auch latente virale Infektionen reaktivieren. Von daher ist es plausibel, dass dieses neue Virus XMRV ein Erreger in der Ätiologie des CFS sein kann. Wir wissen, dass CFS infolge von Infektionen mit anderen Erregern auftreten kann, weshalb es unwahrscheinlich ist, dass XMRV der einzige ätiologische Faktor des CFS ist. Selbst wenn der Zusammenhang zwischen XMRV und CFS von anderen Forschern bei anderen Patientengruppen bestätigt wird, würden diese Daten allein noch keine Kausalität begründen.” Aus: http://general-medicine.jwatch.org/cgi/content/full/2009/1022/1 Mögliche Kandidaten für XAND XMRV-associated neuroimmune disease : • Atypische MS: 3/3 positiv auf XMRV Proteine und gag DNA • Fibromyalgie: 12/20 positiv auf XMRV gag DNA • Autismus: 6/15 positiv auf XMRV gag DNA und 4/7 positiv auf Antikörper gegen Kapsidproteine des XMRV im Serum • Golfkriegssyndrom: noch nicht getestet. Vorläufiges Fazit: • Es wurde „nur“ ein signifikanter Zusammenhang zwischen XMRV und CFS entdeckt. • Das heißt nicht, dass XMRV die Ursache des CFS sei. (Zitat Judy Mikovits: „Diese Veröffentlichung hat nicht den Versuch gemacht, die Frage der Ursache anzugehen, und diese Frage geht weit über die Möglichkeiten einer ersten Veröffentlichung über einen Krankheitszusammenhang hinaus.“ • Diese Entdeckung ist erst der Anfang. • Sie wirft mehr Fragen als Antworten auf. 2. Teil: Vertiefung • Was ist XMRV? • • • Wo kommt XMRV her? Wie haben sich die Infizierten angesteckt? Blutkonserven infiziert? • • • • • Krankheitsmechanismen nach Daniel Peterson XMRV notwendige, aber nicht hinreichende Bedingung für ME/CFS? XMRV-Testung in USA und hier. Entwicklung von Medikamenten Fragen für die zukünftige Forschung • • • • Erste Replikationsstudie in Schweden XMRV-Konferenzen Arbeitsgruppe am US-Gesundheitsministerium eingerichtet CFSAC-Tagung am 29.-30. Oktober 09 in Washington • • • Retrovirusforscher-Konferenz an der Cleveland Clinic am 11.11.09 Konsequenzen für uns in Deutschland – Testung, Anerkennung etc. XMRV? CFS? ME? XAND? ( Begrifflichkeiten und Abgrenzungen) Was ist XMRV? • XMRV = xenotropic murine leukemia virus - related virus – ein Retrovirus • Retroviren - (Reverse Transkriptase Onkoviren) unterscheiden sich von anderen Viren durch ihre Vermehrung • Retroviren bauen sich in das Genom des Wirts ein. Die meisten sind harmlos und seit langem Bestandteil unseres Genoms (8% sind ehemals Retroviren, endogene Retroviren). Diese drei XMRV, HIV und HTLV-1 und 2 sind jedoch pathogen und und ansteckend. Integration des viralen Genoms in das Wirtsgenom Gamma (Type-C) retrovirus XMRV Envelope proteins p15E gp70 Core proteins p30 p15 p12 p10 Core proteins Envelope proteins •XMRV ist ein einfaches Retrovirus – es kodiert nur vier strukturelle Proteine •Retroviren sind NICHT weit verbreitet und sind NICHT harmlos • Sie stehen alle mit Krankheiten wie Krebs und neurologischen Krankheiten im Zusammenhang •Es gibt drei bekannte humane exogene Retroviren: 20 •HIV, HTLV-1 (beides komplexe Retroviren) und XMRV Knospendes XMRV aus einer Zelle Wo kommt XMRV her? • War ursprünglich ein Retrovirus bei Mäusen, das Leukämie auslöste – Mäuseleukämievirus MLV • Verlor seine krankmachende Eigenschaft, weil die Mäuse – wahrscheinlich durch Selektionsdruck – den Rezeptor für das Virus MLV verloren haben • Ist irgendwie auf den Menschen übergegangen – wie weiß man nicht • Wird eventuell von Mensch zu Mensch übertragen Wo kommt das XMRV her? Der renommierte Retrovirusforscher John Coffin sagt dazu: • Mehr als 90% der DNA des XMRV ist identisch mit der DNA des Xenotropen Mäuse-Leukämie-Virus (xenotropic MLV), und die biologischen Eigenschaften sind praktisch nicht unterscheidbar. • XMRV ist einer Gruppe von endogenen Mäuseleukämieviren (MLVs) ähnlich, die man im Genom von gezüchteten und wilden Mäusen gefunden hat. • Von daher gibt es wenig Zweifel, dass XMRV aus XMLV entstanden ist und durch ein oder mehrere Ereignisse die Artenschranke überwunden hat. • Aufgrund der geringen Diversität der DNA nimmt er an, dass diese Überwindung der Artenschranke noch nicht lange her ist. Wir wüssten auch nicht, ob dieser Übergang ständig passiert oder einmalig war. • Endogene Viren wie z.B. das xenotrope Mäuseleukämieviurs entstehen, wenn Retroviren Zellen der Keimbahn infizieren. Sie integrieren dann ihre virale DNA in die DNA des Wirts und dieses sogenannte Provirus wird dann an die Nachkommen als Teil des Wirtsgenoms weitergegeben. Wie haben sich die Infizierten angesteckt? • Die Infektionswege sind nicht bekannt. • Mögliche Ansteckungswege müssen erforscht werden. • Retroviren werden nicht durch die Luft übertragen, können aber durch Körperflüssigkeiten übertragen werden. • Infizierte aktivierte B- und T-Zellen konnten andere Zelllinien im Labor infizieren. • Auch zellfreies Blutplasma konnte andere Zellen infizieren. • Selbst Blut von einem Infizierten, das vor 25 Jahren eingefroren wurde, war noch infektiös. Empfehlungen des National Cancer Institutes (NCI) • Wir wissen nicht, wie XMRV von Mensch zu Mensch übertragen wird. • Die kürzlich geäußerten Vermutungen über eine Übertragung durch Speichel oder Sexualkontakte beruhen nicht auf direkten Beweisen, und zu diesem Zeitpunkt sind Schlussfolgerungen zur Übertragbarkeit noch nicht zuverlässig. • Eine Übertragung durch Blut ist durchaus möglich. • Es ist eine unabdingbare Vorsichtsmaßnahme, dass möglicherweise infizierte Personen zurzeit kein Blut spenden. • Im Moment gibt es noch keine Belege für eine Übertragung des CFS zwischen Familienmitgliedern, obwohl XMRV ein ansteckender Erreger zu sein scheint. Somit ist es unklar, ob XMRV allein dem CFS zugrunde liegt. Blutkonserven infiziert? • Japaner melden geringe Durchseuchungsrate (laut John Coffin), USA haben noch nicht nachgesehen – ebenso andere Länder • USA-Behörden wie CDC, NIH, FDA und andere wollen jetzt die Prävalenz des XMRV in der Population der Blutspender bestimmen. • Dazu ist eine Studie in Zusammenarbeit mit Whittemore Peterson Institute in Planung: 1000 gesunde Blutspender werden durch mehrere Labore untersucht. Wird sechs Monate dauern, weitere sechs Monate zur Genehmigung eines Screeningtests durch die FDA Daniel Petersons Theorie über den Wirkungsmechanismus von XMRV und ME/CFS • Dr. Peterson präsentierte anlässlich des Treffens des CFS Advisory Committees der US-Behörden eine neue Version einer Theorie über den Wirkmechanismus. Es ist eine Ironie, dass diese Theorie einst als „X-Faktor-Theorie“ bezeichnet wurde. • Schritt 1: Infektion mit XMRV. • Schritt 2: Infektion der B- und T-Lymphozyten und der natürlichen Killerzellen (NK-Zellen). • Schritt 3: Verminderung der Zahl und der Aktivität der natürlichen Killerzellen. • Schritt 4: Reaktivierung anderer Erreger. Daniel Petersons Theorie über den Wirkungsmechanismus von XMRV und ME/CFS Dan Peterson beim CFSAC-Meeting , nach David Bell • • • • • • Dr. Peterson präsentierte eine neue Version einer Theorie über den Wirkmechanismus, der bereits seit vielen Jahren die Runde macht. Es ist eine Ironie, dass diese Theorie einst als „X-Faktor-Theorie“ bezeichnet wurde. Schritt 1: Infektion mit XMRV. Ist unklar, wie diese zustande kommt. Könnte sein, dass das winzige XMRV huckepack auf einem großen, schwerfälligen Virus wie EBV oder HHV6 eindringt. Es ist bekannt, dass solche Mechanismen vorkommen. Es gibt eine Menge anderer Möglichkeiten. Schritt 2: Infektion der B- und T-Lymphozyten und der natürlichen Killerzellen (NKZellen). Dr. Klimas sagte, das bis zu 70% der Lymphozyten “aktiviert” seien. Irgendetwas geht vor sich. Schritt 3: Verminderung der Zahl und der Aktivität der natürlichen Killerzellen. Aufgrund der retroviralen Infektion sind die NK-Zellen beeinträchtigt. Das entspricht dem, was bei HIV mit den CD4-Lymphozyten geschieht. Als Ergebnis der Verminderung der Zahl und Funktion der NK-Zellen (und anderer Tund B-Zell-Probleme) hat die betroffene Person jetzt einen Immundefekt. Die NK-Zellen sind wichtig, um Herpesviren und andere Erreger unter Kontrolle zu halten. Schritt 4: Reaktivierung anderer Erreger. Eine Erhöhung der Viruslast von EBV und anderen Erregern verursacht die Produktion von Zytokinen, die Aktivierung der 2'-5'A Synthetase, RNAse L, was dann zu den Symptomen beiträgt. Es ist interessant, sich zu vergegenwärtigen, dass AIDS-Patienten sich besser fühlen, wenn man die sekundären Infektionen unterdrückt. Das könnte erklären, warum eine Behandlung mit Antibiotika, antiviralen Medikamenten, Gammaglobulinen und anderen Substanzen dazu führen, dass sich manche ME/CFS-Patienten für eine Weile besser fühlen. XMRV – notwendige, aber nicht hinreichende Bedingung für ME/CFS? These von Rich Van Konynenburg • XMRV-Infektion ist notwendig, aber nicht hinreichend für die Entwicklung eines ME/CFS. Weil 3.7% der gesunden Kontrollen kein ME/CFS haben – zumindest noch nicht. • Andere Faktoren müssen als Auslöser hinzukommen. Welche? • Andere Infektionen? • Ein beeinträchtigtes Immunsystem? • Glutathionmangel? (siehe Glutathionmangel-MethylierungszyklusBlockade) • (Erniedrigtes Glutathion führt zu oxidativem Stress, und das Virus braucht offensichtlich oxidative Bedingungen um die Disulfidbindungen in der Proteinhülle zu bilden.) • Cortisolerhöhung? (führt zur Unterdrückung der zellvermittelten Immunantwort und stimuliert das Virus) • Daniel Peterson: Es müssen Co-Faktoren vorhanden sein, um CFS/ME auszulösen XMRV-Test(s) • Es gibt zur Zeit keinen einfachen Test, der eine Aussage darüber treffen kann, ob jemand XMRV hat oder ob das Virus in seinem Körper aktiv ist. Zur Zeit ist es notwendig, verschiedene Tests durchzuführen, um den XMRV-Status zu ermitteln: • a) DNA-Test mittels PCR (Polymerase chain reaction) • b) Ansteckungsfähigkeit des Virus • c) Nachweis von Virusproteinen • d) Antikörper auf die Virushülle des XMRV • Und wir brauchen gute Kontrollstudien, in denen alle drei Messverfahren eingesetzt werden, um die Präsenz des Virus genau kontrollieren zu können. Judy Mikovits zur Frage der Standardisierung der XMRV-Testung: • Es ist wichtig, dass wir die Tests weltweit standardisieren und Standardreagentien verwenden, damit wir nicht Äpfel mit Birnen vergleichen. Dazu braucht man Zeit. Wir versuchen den Leuten zu sagen, dass sie nicht voreilig schlechte Testverfahren benutzen, weil das niemandem hilft. • Das National Cancer Institute entwickelt Assays der zweiten Generation und produziert eine Menge Virusmaterial, Antikörper und klinische Standards und wird sie den Forschern überall auf der Welt vielleicht schon im Januar zur Verfügung stellen. Tests in USA erhältlich • • • • Dr. Vincent Lombardi, Erstautor der XMRV-Studie, leitet die Arbeiten zur Entwicklung und Lizensierung von Testverfahren, die von dem Labor Viral Immune Pathology Diagnostics (VIP Dx), Reno, Nevada zur Bestimmung des XMRV eingesetzt werden. Am 23. Oktober 2009 stellten sie in einer Pressemitteilung die Testreihen für neuro-immunologische Erkrankungen vor, die mit XMRV zusammenhängen. Diese Krankheitsgruppe nennen sie XAND – XMRV-associated neuro-immune disease Die zur Diagnose von XAND erhältlichen Test sind: XAND Untersuchung mit Hilfe von PCR (Polymerase Chain Reaction) auf aktive Infektion mit XMRV: Test Code XAND ($400) • XAND1 Anlegen einer Viruskultur zur Diagnose einer latenten Infektion mit XMRV: Test Code XND1 ($500) • XAND2 Untersuchung mit Hilfe von PCR auf aktive Infektion mit XMRV Anlegen einer Viruskultur zur Diagnose einer latenten Infektion mit XMRV : Test Code XND2 ($650) Erste Testergebnisse des RKI Meldung der Charité Berlin Mitte XMRV beim CFS Kürzlich wurde von Arbeitsgruppen vom National Institute of Health und Whittemore Peterson Institute ein neuer Retrovirus XMRV als Auslöser des CFS bei Patienten in den USA beschrieben*. Vom Robert Koch-Institut wurden inzwischen auch deutsche Patienten mit CFS auf XMRV untersucht. Die vorläufigen Ergebnisse sind anders als in den USA, da sich XMRV bei den bisher untersuchten Patienten nur selten nachweisen lässt. Es laufen weitere Untersuchungen in Kooperation mit der US-Gruppe. Gegenwärtig können wir daher noch nicht empfehlen sich auf XMRV testen zu lassen. Aber auch die Studie aus den USA belegt ja noch nicht, dass CFS dort durch XMRV verursacht wird, denn bislang zeigt sie lediglich dass dieses Virus bei Patienten mit CFS häufiger nachzuweisen ist. *Lombardi VC, et al. Detection of an Infectious Retrovirus, XMRV, in Blood Cells of Patients with Chronic Fatigue Syndrome. Science. 2009 Oct 8. Aus: http://immunologie.charite.de/news/news/xmrv-beim-cfs/ Testung in Deutschland – besser abwarten • Dr. Bieger – eine Studie in Arbeit (????) • Heilpraktiker Hollmann (????) hat sein Angebot schon zurückgezogen • Robert-Koch-Institut (RKI) – in Zusammenarbeit mit Charité/Prof. Scheibenbogen – siehe Meldung vorherige Folie Dr. David Bell in seinem Lyndoville Newsletter vom November 09 zur Frage der Testung (in den USA): „Ich bin sehr zurückhaltend, irgendjemandem vorzuschlagen, zur Zeit viel Geld für einen kommerziellen Test auszugeben. Wir wissen nicht, ob ein spezieller Test genau ist, und selbst wenn er genau ist, wissen wir nicht, was es bedeutet, und selbst wenn wir das wüssten, würden wir nicht wissen, was wir damit anfangen sollen. Ich würde mich in Geduld üben.“ Entwicklung von Medikamenten Judy Mikovits im Fernsehinterview Nevada Newsmaker: • „Wir haben eine Menge Erfahrung in der Entwicklung von Medikamenten, und diese Retroviren funktionieren alle gleich, so dass wir bereits Medikamente haben, die von der FDA genehmigt und auf dem Markt sind, so dass wir jetzt mit vernünftigen klinischen Studien beginnen und behandeln können und dann dem Beweis der Verursachung näher kommen, wenn wir die Leute gesünder machen oder heilen können.“ • „Sie [die größten Pharmafirmen der Welt] wollen, dass wir ihnen das (XMRV) Retrovirus schicken, so dass sie ihre riesigen Bibliotheken an chemischen Verbindungen durchsehen können, um herauszufinden, was sie bereits haben, das zur Behandlung geeignet sein könnte.Sie haben bereits Medikamente zur Behandlung von HIV, so dass sie eine Verbindung für das XMRV umbauen könnten. Da sie bereits eine Genehmigung von der Arzneimittelbehörde der USA (der FDA) haben, könnten sie sehr schnell etwas für die Patienten herausbringen.“ Neue Studie: XMRV reagiert empfindlich auf AZT Auszüge aus dem Abstract: • In dieser Studie haben wir 10 zugelassene Präparate für die Behandlung von HIV-1 auf ihre Aktivität gegen das XMRV untersucht, einschließlich Proteasehemmern (PI), Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI, Nichtnukleosidische ReverseTranskriptase-Inhibitoren (NNRTI) und Integrasehemmer. • Proteasehemmer beeinträchtigten die XMRV-Produktion nicht; sogar hohe Konzentrationen von Ritonavier hemmten die Reifung der XMRV-Gag-Polyproteine nicht. • Unter den NRTI, NNRTI und Integrasehemmern, die in dieser Studie eingesetzt wurden, blockierte allein AZT die XMRV-Infektion und die Replikation durch die Hemmung der viralen reversen Transkriptase. • Wenn XMRV als Krankheitserreger bei Prostatakrebs und anderen Krankheiten nachgewiesen wird, dann könnte AZT für die Prävention oder Behandlung von XMRVInfektionen beim Menschen verwendbar sein. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez Virology. 2009 Dec 1., Xenotropic murine leukemia virus-related virus is susceptible to AZT. Sakuma R, Sakuma T, Ohmine S, Silverman RH, Ikeda Y. Department of Molecular Medicine, Mayo Clinic, 200 First Street SW, Rochester, MN 55906, USA. Aufgrund der Giftigkeit dieses Medikaments und der häufig bei CFS/ME vorliegenden Chemikaliensensitivität warnt Malcom Hooper vor der Einnahme von AZT! Fragen für zukünftige Forschung • • • • • • • • • • Rolle des XMRV in der Pathogenese des CFS/ME? Ursache? Zufälliger Zusammenhang? Opportunistische Infektion durch anderweitig geschwächtes Immunsystem? Prävalenz bei Gesunden und ME/CFS-Patienten an anderen Orten gleich oder verschieden? (Hierbei ist wichtig, dass die gleichen Testverfahren verwendet werden und eine gut untersuchte CFS/ME-Population untersucht wird) Bestätigen weitere Studien die von Dan Peterson und Judy Mikovits geäußerten Vermutungen? Bei welchen anderen chronischen Erkrankungen, bei denen man eine virale Ursache vermutet (MS, Lymphknotenkrebs etc) kommt XMRV auch vor? Ist XMRV ein harmloser Marker der Erkrankung oder Immundysfunktion? Ein „Trittbrettfahrer“-Virus? Spielt es tatsächlich im Krankheitsprozess und der Entwicklung der Symptome eine Rolle? Ist das Vorliegen des Virus bei gesunden Personen ein prädisponierender Faktor für die Entwicklung des ME/CFS (möglicherweise dann, wenn ein weiterer infektiöser Auslöser hinzukommt)? Und/oder ein prädisponierender Faktor für Prostatakrebs oder andere Erkrankungen? Welche Auswirkung – wenn überhaupt – hat das Virus bei gesunden Personen, die es bereits eine Weile in sich haben? Weitere Studien folgen Suzanne Vernon, die wissenschaftliche Leiterin der CFIDS Association sagte, man müsse nur einen kurzen Blick auf das werfen, was man aus anderen entscheidenden Entdeckung wie etwa des HIV gelernt habe: nämlich, dass die Entdeckung eines Virus erst der Anfang ist. Sie persönlich hoffe, dass die XMRV-Entdeckung bestätigt und das Virus als Ursache des CFS bestimmt wird. Aber in keinster Weise würde die Entdeckung des XMRV die Wichtigkeit fortgesetzter Erforschung anderer Faktoren schmälern, wie etwa Immundysfunktion, andere Erreger, postinfektiöse Erschöpfung, Dysautonomie, der Dysfunktion der HPA-Achse, oxidativer Stress und veränderter neurologischer Stoffwechsel. Nach Aussage von Kim McCleary , der Leiterin der CFIDS Association sind bereits zahlreiche Follow-up-Studien an akademischen Zentren und Labors von offiziellen US-Regierungsstellen und auch in anderen Ländern im Gange. Replikationsstudie in Schweden Prof. Jonas Blomberg (Leiter der Forschungsgruppe für klinische Virologie an der Universität Uppsala) und Prof. Carl-Gerhard Gottfries (Gründer der Gottfries Klinik, Götland) werden eine XMRV-Replikationsstudie durchführen, um herauszufinden, ob sie in Schweden ähnliche Ergebnisse erhalten wie das Whittemore Peterson Institute in den USA. Die Studie wird an Blutproben von 20 ME/CFSPatienten (nach der Fukuda-Definition), 20 Fibromyalgie-Patienten, 20 Patienten mit Irritable Bowle Syndrom (Reizdarm) und 20 gesunden Kontrollpersonen durchgeführt. Zusätzlich werden sie langfristig 120 Proben von ME/CFS-Patienten testen. Finanziell gefördert wird die Studie vom Irish ME Trust und der schottischen Forschergruppe ME Research UK. Jonas Blomberg zur Entdeckung des XMRV • „Das ist das aufregendste, was seit der Entdeckung des HIV Virus passiert ist. Wir werden darüber in den nächsten Jahren noch eine Menge hören.“ • „Das ist für ME/CFS-Patienten wirklich das Licht am Ende des Tunnels.“ Konferenzen zu XMRV • Zwei nicht-öffentliche Treffen innerhalb der NIH • Internationale Tagung von Retrovirusforschern August/September 09 • Treffen des CFSAC – des CFS-Beratungsgremiums am 29./30. Oktober 2009 (online-Video) • Internationale Tagung von Retrovirusforschern am 11.11.09 in Cleveland • Der Entdecker des XMRV bei Prostatakrebs, Dr. Robert Silverman von der Cleveland Clinic hat am 2. Dezember für die Mitarbeiter des Gesundheitsministeriums ein Seminar durchgeführt – für die Mitarbeiter der Blood XMRV Scientific Research Working Group Konferenzen zu XMRV • Zwei nicht-öffentliche Treffen innerhalb der NIH • Internationale Tagung von Retrovirusforschern August/September 09 Judy Mikovits zu diesen drei Konferenzen: „Wir haben diese Daten bei drei Gelegenheiten vorgestellt, zweimal bei nicht-öffentlichen Konferenzen bei den NIH und einmal bei einer internationalen Tagung vor ein paar Wochen. Sie hätten im Saal eine Stecknadel fallen hören können vor Erstaunen und Verblüffung, die Wissenschaftler sind aufgeregt, jeder arbeitet daran. Wir wissen also, dass wir eine Menge Hilfe bekommen werden. Aber es ist einfach nur Verwunderung, es ist ein ganz neues Feld in der Medizin, und jeder der irgendwann einmal mit dieser Virusfamilie gearbeitet hat, ist jetzt, wo wir bewiesen haben dass es ein Erreger ist, der den Menschen krank machen kann, extrem aufgeregt.“ • Treffen des CFSAC – des CFS-Beratungsgremiums am 29./30. Oktober 2009 (online-Video) • Internationale Tagung von Retrovirusforschern am 11.11.09 in Cleveland Arbeitsgruppe XMRV am USGesundheitsministerium eingerichtet Blood XMRV Scientific Research Working Group Aufgaben: Programm zur Beantwortung von Fragen über den Zusammenhang von XMRV und Erkrankungen 1. Stufe: Standardisierung und Validierung von Laborverfahren und Reagentien für die Testung auf XMRV (dazu werden zunächst 1200 gesunde Blutspender und 100 CFS-Patienten aus der WPIGewebebank untersucht) 2. Stufe: Untersuchung der Prävalenz des XMRV in der Allgemeinbevölkerung und in den Blutkonserven sowie in anderen CFS-Patientengruppen 3. Stufe: Eine Reihe von Studien zu den Fragen, wie XMRV übertragen wird, ob es beim Menschen Erkrankungen verursacht und wie es verschiedene Untergruppen der Population beeinträchtigt. (Bericht darüber auf http://www.cfids.org/cfidslink/2009/120203.asp ) Diese Arbeitsgruppe wurde der Verantwortlichkeit der CFS-Gruppe und Dr. Reeves entzogen und in die HIV/AIDS-Abteilung verlegt! CDC: Reeves der Verantwortlichkeit für die XMRV-Forschung enthoben Die XMRV-Forschung wurde laut einem Blogspot der CFIDS Association der Verantwortlichkeit des Leiters der ME/CFSArbeitsgruppe, Dr. William Reeves, entzogen und in die Abteilung HIV/AIDS verlegt. Diese Gruppe ist beauftragt, die Forschungsergebnisse des Whittemore Peterson Institutes zu replizieren. Das ist ein bedeutender Schritt, der darauf hinweist, dass die CDC die Entdeckung des XMRV ernst nehmen. Die Entmachtung von Dr. Reeves scheint ein Zeichen dafür zu sein, dass die CDC auf einen Schadensbegrenzungsmodus umgeschaltet haben. Die CDC werden Teil einer ressortübergreifenden Arbeitsgruppe XMRV sein, die von Dr. Jerry Holmberg geleitet wird, der Blood XMRV Scientific Research Working Group CFS Advisory Committee-Tagung • Das CFS Advisory Committee CFSAC ist ein Beratungsgremium auf der Ebene des US-Gesundheitsministeriums – Vorläufer bestehen bereits seit 1996. • Das 16. der halbjährlichen Treffen des CFS Advisory Committees (http://www.hhs.gov/advcomcfs) fand am 29.-30. Oktober in der “Great Hall” des Gesundheitsministeriums in Washington, D.C. statt. Zentrales Thema waren die neuesten Ergebnisse der XMRV-Forschung, die eindringlich von Daniel Peterson und John Coffin dargestellt wurden. • Anwesend waren Vertreter von vier der fünf Gesundheitsbehörden der USA (Social Security Administration (SSA), National Institutes of Health (NIH), Food and Drug Administration (FDA), Centers for Disease Control & Prevention (CDC)), zahlreiche Wissenschaftler wie Nancy Klimas, Daniel Peterson, Annette Whittemore, John Coffin, Leonard Jason etc. sowie 100 Zuhörer. • Zahlreiche Betroffene und Aktivisten trugen kurze Berichte bei. • Am Ende wurden – ungewöhnlich für dieses eher konservative und unbewegliche Gremium – relativ kritische Empfehlungen abgegeben. Empfehlungen des CFSAC Aus dem Bericht der CFIDS Association www.cfids.org/cfidslink/2009/110401.asp • Empfehlung 1: Das CFSAC wiederholt seine Empfehlung an den Gesundheitsminister der USA, Kompetenzzentren für CFS einzurichten, die den Stand der Wissenschaft in Bezug auf Diagnose, klinisches Management und Behandlung sowie die klinische Forschung effektiv umsetzen. • Empfehlung 2: Das CFSAC wiederholt seine Empfehlung an den Gesundheitsminister der USA, die bereits vor sechs Monaten abgegeben wurde, die CDC zu einer führenden Institution auf dem Gebiet zu machen. Das Beratungsgremium ist entäuscht, dass es auf seine frühere Empfehlung keine Antwort bekam. Das Beratungsgremium ist sehr daran interessiert, eine Rückmeldung zu bekommen, insbesondere im Licht der in der New York Times abgedruckten Kommentare von Dr. Reeves, die eine unangemessene Voreingenommenheit widerspiegeln und die CFS-Forschung anderer Wissenschaftler unterminieren. • Empfehlung 3: Das CFSAC erhebt Einspruch gegen den fortgesetzten Gebrauch der unsachgemäßen und unangemessenen sogenannten „empirischen“ Forschungsdefinition für CFS von 2005 durch die CDC. Das CFSAC empfiehlt, dass die CDC diese empirsche Falldefinition fallenlassen ebenso wie die falsche Konzeption, dass chronisches Unwohlsein gleichbedeutend sei mit CFS. • Empfehlung 4: Das CFSAC hat erhebliche Bedenken hinsichtlich des Fünf-Jahresplans der CDC. Insbesondere die Prioritäten in seiner Empfehlung vom Mai 2009 wurden im letzten Entwurf des Fünf-Jahresplans nicht angemessen aufgenommen. Das CFSAC wiederholt seine Empfehlung, dass die CDC folgende Prioritäten setzen: Identifikation von Biomarkern und der (viralen) Ätiologie des CFS; Partnerschaften mit Organisationen, die das nötige Fachwissen haben, um Richtlinien zur Behandlung von Erwachsenen und Kindern zu erstellen, Richtlinien zur Behandlung des CFS, die den gegenwärtigen Stand der Wissenschaft und die Ansichten der Experten widerspiegeln, im Internet anzubieten und umfassende Informationen über CFS in Zusammenarbeit mit CFS-Experten für die Gemeinde der Wissenschaftler und der Anbieter von Dienstleistungen im Gesundheitswesen, für Ausbildungsinstitutionen und die Öffentlichkeit bereitzustellen, und zwar sowohl für Erwachsene wie für Kinder mit CFS. Diese Informationsangebote sollten über die Ressourcen des Gesundheitsministeriums angeboten werden. Empfehlungen des CFSAC Aus dem Bericht der CFIDS Association www.cfids.org/cfidslink/2009/110401.asp • Empfehlung 1: Kompetenzzentren für CFS • Empfehlung 2: CDC zu einer führenden Institution auf dem Gebietmachen – Dr. Reeves voreingenommen • Empfehlung 3: unsachgemäße „empirischen“ Forschungsdefinition für CFS von 2005 durch die CDC fallenlassen • Empfehlung 4: Fünf-Jahresplans der CDC verändern, andere Prioritäten setzen Berichte über die CFSAC-Tagung • Bericht der CFIDS Association http://www.cfids.org/cfidslink/2009/110401.asp • Videoaufzeichnungen der gesamten Konferenz Tag 1, 29.10.2009: http://videocast.nih.gov/Summary.asp?File=15408 Tag 2, 30.10.2009: http://videocast.nih.gov/Summary.asp?File=15409 • Beschreibung des Treffens von Hillary Johnson unter http://www.oslersweb.com/blog.htm?post=646449 • Informationen über die Entstehung und Geschichte des CFSAC auf http://www.cfids.org/advocacy/CFSAC.asp • Kommentar und Aussage von Mary Schweitzer: http://cfsknowledgecenter.ning.com/profiles/blogs/written -testimony-presented-to Retrovirus-Forscher Konferenz an der Cleveland Clinic am 11.11.09 • 75 geladene Gäste, die führenden Wissenschaftler auf dem Gebiet der Retrovirusforschung, 18 Vorträge; das National Cancer Institute hat die entscheidenden Forscher zusammengerufen • Themen: Austausch der wissenschaftlichen Erkenntnisse rund um XMRV und den möglichen Zusammenhang mit Erkrankungen, Erkrankungsrisiko bei XMRV, Stand der Forschung, Lücken in der Forschung, Bestimmung der nächsten Schritte in der XMRV-Forschung. • „Wir gewinnen in einer solchen Geschwindigkeit neue Erkenntnisse, dass wir uns treffen müssen, um unsere Ideen und Informationen auszutauschen,“Dr. Ila Singh, Professorin an der Universität Utah • „Das ist das erste Treffen der Hauptakteure auf dem Gebiet des XMRV. Ich glaube, es wird sehr spannend und eine Menge neuer Informationen werden präsentiert werden.“ John Coffin von der Tufts University, Boston. Konsequenzen für uns in Deutschland mehr Fragen als Antworten… • • • • • • • • Testmöglichkeiten? Wer bezahlt sie? Werden die „richtigen“ Tests verwendet? (siehe Dilemma mit Borreliose-Testung) Anerkennung der Diagnose und des ME/CFS als körperliche Erkrankung durch das medizinische Establishment? Anerkennung durch Krankenversicherungen und Rentenversicherungsträger? Behandlungsmöglichkeiten – wenn sie denn entwickelt und getestet wurden – werden sie anerkannt und von den Kassen übernommen? Wo können Studien stattfinden und wer finanziert sie? Wie kann man die Informationen am besten, am wirkungsvollsten verbreiten? Beweist diese neueste Information ein für allemal, dass ME/CFS keine psychologische oder psychosomatische Erkrankung ist? Und wie können wir das vermitteln? Was ist mit der These, CFS/ME sei eine psychische/depressive/somatoforme Erkrankung? • Donnica Moore ABC News: „Wir wissen nicht, ob es einen Kausalzusammenhang gibt, wir wissen nicht, ob es ein Zufall ist, ob es ein Huckepack-Virus ist oder eine falsche Fährte, aber was wir definitiv wissen, was diese Studie vor allem zeigt und was am wichtigsten ist: es gibt eine biologische Basis für CFS. Deshalb wollen wir nicht mehr hören, oh, sie haben eine Depression, oder sie bilden sich das alles nur ein. Diese Argumente sind ein für allemal vorbei. Diese Studie ist nur ein weiterer Beweis dafür, dass diese Krankheit biologischer Natur ist. Sie ist nicht der erste Beweis, aber dieser ist der alarmierendste und der, der am meisten Aufmerksamkeit auf sich zieht. … sie ist das, was Nancy Klimas einen game changer nennt.“ • • Martin Pall: „Es gab Kommentare in den Medien in dem Sinne, dies bewiese nun endgültig, dass CFS/ME eine physiologische und keine psychologische Erkrankung sei. Das ist wahr, aber das ist sowieso schon lange und ganz offensichtlich wahr, zumindest schon seit sechs oder sieben Jahren.“ Antwort aus Questions and Answers des Whittemore Peterson Institutes: „Ganz eindeutig! Tatsächlich gibt es Tausende von Forschungsartikeln, die die ganz realen biologischen Probleme belegen, an denen ME/CFS-Patienten leiden, wie beispielsweise eine niedrige Anzahl und eine geringe Reaktionsfähigkeit der Natürlichen Killerzellen, Veränderungen bei abbildenden Verfahren des Gehirns wie MRT und SPECT-Scans, wiederkehrende Infektionen – um nur einige zu nennen. Nur die starrsinnigsten und falsch informierten Leute lehnen es ab zu glauben, dass es sich um eine reale und schwerwiegende Erkrankung handelt. Die Methode, noch nicht geklärte Krankheiten in eine psychologische Kategorie einzuordnen ist dem sehr ähnlich, was in früheren Zeiten mit MS und Epilepsie passierte, bevor Technologien aufkamen, mit denen man beweisen konnte, dass diese Erkrankungen „real“ waren. Leider hat man in vielen wissenschaftlichen und medizinischen Bereichen nichts aus den früheren Fehlern gelernt.“ CFS? ME? XMRV? XAND? Gedanken von Mary Schweitzer • XMRV ist nicht CFS - XMRV ist ein Retrovirus, während CFS ein Syndrom ist, also eine Ansammlung von Symptomen, ein Syndrom, das zudem noch unterschiedlichst definiert ist. • Die Krankheit, die man dann mit XMRV diagnostizieren kann, ist nicht CFS, sondern XAND: XMRV Associated Neuro-immune Disease • XMRV alleine ist auch noch nicht XAND, weil 3,7% der gesunden Kontrollen auch infiziert sind. • Was also ist XAND? Es müssen Co-Faktoren hinzukommen, z.B. • XMRV + Dysfunktion der Natürlichen Killerzellen = XAND • XMRV + aktive HHV-6-Infektion = XAND • XMRV + aktive Cytomegalie-Infektion = XAND • XMRV + T-Zell-Anomalien = XAND • XAND ist in Bezug auf XMRV das, was AIDS in Bezug auf HIV ist. • Was ist also unser "AIDS"? Ist es CFS? Nein. Warum nicht? Weil XMRV auch bei anderen Krankheiten gefunden wird (Prostatakrebs, Autismus, Brustkrebs etc.) • Was ist mit ME (Myalgic Encephalomyelitis) und XAND? Theoretisch gibt es drei Möglichkeiten • 1. Vielleicht ist M.E. dasselbe wie XAND. Das ist nicht sehr wahrscheinlich, weil ME in den 1950er Jahren identifiziert wurde. • 2. Vielleicht ist XMRV + ME = XAND. • 3. Vielleicht gab es gleichzeitige Ausbrüche von XAND, M.E., und AIDS in den 1980ern. • Es gibt viele Menschen mit der Diagnose CFS, die nicht XMRV haben. Das wird am schwierigsten zu akzeptieren sein: Viele mit der Diagnose CFS werden weder XMRV noch XAND haben.
