Seltene Erkrankungen Teil 3: Neurofibromatose Typ 1 (Professor Dr. med. Martin Zenker) Die Neurofibromatose Typ 1 (NF1) oder "von Recklinghausen’sche Erkrankung" ist eine autosomal-dominant vererbte Tumordispositions-Erkrankung mit vorwiegend neurokutaner Manifestation. Mit einer Inzidenz von etwa 1:3.000 bei Geburt ist sie eine der häufigsten monogenen Erkrankungen. Klinische Zeichen Molekulare und genetische Grundlage Diagnose Sonderformen der NF1 und Differentialdiagnosen Therapie und Vorsorge Literatur Klinische Zeichen Abb. 1: Typische kutane Manifestationen der NF1. A) Die charakteristisch Café-au-laitFlecken sind ovoid geformt mit scharfen Grenzen, homogen gefärbt, 1-3 cm groß und nicht erhaben. B) „Freckling“ und ein größerer Café-au-laitFleck in der Axilla eines Jugendlichen. C) Multiple kutane und sukutane Neurofibrome bei einem Erwachsenen mit NF1. D) Kutanes plexiformes Neurofibrom. E) Segmentale NF1 mit kutanen Läsionen nur im Bereich der linken Schulter (gestrichelte Linie). Foto: Zenker Haut Multiple Café-au-lait-Flecken (siehe Abb. 1A) gelten als obligatorisches Zeichen der NF1. Sie sind oft schon bei Geburt vorhanden und nehmen an Anzahl und Größe in den ersten Lebensjahren zu. Sommersprossen-ähnliche Pigmentierungsanomalien ("Freckling") in der Axilla (siehe Abb. 1B), der Leistenregion oder bei Frauen unter den Mammae entwickeln sich erst später und sind bei bis zu 90 Prozent der erwachsenen Betroffenen sichtbar. Kutane und subkutane Neurofibrome (siehe Abb. 1C) sind die zweite nahezu obligatorische Manifestation der NF1, aber ihr Auftreten vor der Adoleszenz ist selten. Es handelt sich um benigne Schwann-Zell-Tumoren, die prinzipiell an jedem peripheren Nerven entstehen können und nur sehr langsam wachsen. Die Anzahl der Neurofibrome variiert interindividuell stark und ist vom Alter abhängig. Bei Frauen wird in einer Schwangerschaft oft eine Zunahme der Anzahl und Größe von Neurofibromen beobachtet (Roth et al., 2008). Plexiforme Neurofibrome (siehe Abb. 1D) sind ein im klinischen Bild und Wachstumsverhalten distinkter Subtyp der Neurofibrome, der vor allem im Kindesalter rasch wachsen und dadurch zu Funktionseinschränkungen oder zu äußerlicher Entstellung führen kann (Nguyen et al., 2012). Etwa die Hälfte der von NF1 Betroffenen entwickelt diese Art von Neurofibromen, wobei die meisten aber asymptomatisch bleiben. Diese Tumoren erscheinen typischerweise im Kleinkindalter. Neuauftreten jenseits der Adoleszenz ist selten. Andere Tumormanifestationen: Gliome des Nervus opticus entwickeln sich typischerweise innerhalb der ersten sechs Lebensjahre bei etwa 15 Prozent der Betroffenen. Sie bleiben oft asymptomatisch und jenseits des frühen Kindesalters im Wachstum stationär. Symptomatische Optikusgliome können sich durch Proptosis und/oder Visusminderung manifestieren und sind dann behandlungsbedürftig. Gliome können seltener auch in anderer Lokalisation (zum Beispiel Kleinhirn, Hirnstamm) auftreten (Häufigkeit 2 bis 3 Prozent). Maligne periphere Nervenscheidentumoren (MPNST) sind die häufigste maligne Tumorart bei der NF1 und betreffen etwa 10 Prozent der Patienten (Walker et al., 2006). Sie können schon in der Adoleszenz und im jungen Erwachsenenalter auftreten. Eine signifikante Assoziation zur NF1 hat eine bestimmte Leukämie des Säuglingsalters, die juvenile myelomonozytäre Leukämie (JMML). Das absolute Erkrankungsrisiko für Kinder mit NF1 ist aber gering (etwa 1 bis 2 Prozent). Weitere Tumoren mit Assoziation zur NF1 sind gastrointestinale Stromatumoren, die sich am häufigsten durch gastrointestinale Blutungen oder eine Anämie bemerkbar machen (Miettinen et al., 2006). Patienten mit NF1 haben auch ein erhöhtes Risiko für die gutartigen aber potenziell expansiv wachsenden Riesenzelltumoren der Kieferknochen. Für Frauen mit NF1 besteht ein leicht erhöhtes Brustkrebsrisiko (Madanikia et al., 2012). Neurologie und Entwicklung: Obwohl die meisten von NF1 Betroffenen eine Intelligenz im Normbereich haben, sind Lern- und Schulschwierigkeiten überdurchschnittlich häufig (50 bis 75 Prozent). Die Leistungsschwächen können verschiedene Funktionen betreffen wie Aufmerksamkeit, visuospatiale Fähigkeiten, Sozialkompetenz, exekutive Funktionen, Gedächtnis, Sprache und Feinmotorik (Lehtonen et al., 2013). Auch Störungen aus dem Autismus-Spektrum sollen bei bis zu 30 Prozent der Betroffenen vorkommen (Garg et al., 2013) und eine geistige Behinderung ist etwa zweimal häufiger als in der Allgemeinbevölkerung. Bis zu 10 Prozent der von NF1 Betroffenen haben eine Anamnese zerebraler Anfälle oder die Diagnose einer Epilepsie (Ostendorf et al., 2013). Kopfschmerzen und neuropathische Schmerzen sind häufig, und letztere können mit plexiformen Neurofibromen assoziiert oder auch ein Zeichen für die Entwicklung eines MPNST sein. Patienten mit multiplen Tumoren an den Nervenwurzeln können auch das Bild einer Polyneuropathie entwickeln. Augen: Die sogenannten Lisch-Knötchen sind ein besonders spezifisches ophthalmologisches Zeichen der NF1. Diese an sich harmlosen Hamartome der Iris gibt es bei etwa 90 Prozent der Erwachsenen, sind aber vor dem Schulalter selten. Sie sind am besten mit der Spaltlampe zu erkennen. Retinale vasoproliferative Tumoren und Glaukome sind seltene okuläre Manifestationen der NF1 (Shields et al., 2014). Skelettsystem und Wachstum: Eine seltene (circa 2 Prozent der NF1-Patienten) aber charakteristische angeborene Dysplasie langer Röhrenknochen bei der NF1 betrifft vor allem die Unterschenkelknochen und wird auch als angeborene Tibiapseudarthrose bezeichnet (Elefteriou et al., 2009). Die Dysplasie der Keilbeinflügel ist ebenfalls ein seltener aber spezifischer Befund bei NF1. Sie kann als Zufallsbefund bei der zerebralen Bildgebung entdeckt werden oder sich mit Strabismus oder Orbitaasymmetrie klinisch manifestieren. Das Auftreten einer Skoliose ist gehäuft bei NF1 (circa 10 Prozent schwere Skoliosen mit >20° nach Cobb). Aus nicht hinreichend geklärten Gründen neigen Patienten mit NF1 zu Osteopenie und vorzeitiger Osteoporose (Tucker et al., 2009). NF1-Patienten haben durchschnittlich ein Köperlängenwachstum unterhalb des Mittelwerts der Allgemeinbevölkerung bei einem Kopfwachstum oberhalb des Durchschnitts. Kardiovaskuläres System: Patienten mit NF1 haben in jedem Lebensalter ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer arteriellen Hypertonie (Friedman et al., 2002). Diese kann essenziell sein, vor allem bei jüngeren Betroffenen auch renovaskulär. Gefäßanomalien im Sinne einer "NF1-Vaskulopathie" können auch andere Gefäßabschnitte, insbesondere die Hirnarterien betreffen (Rosser et al., 2005). Zerebrovaskuläre Komplikationen und Moyamoya-Erkrankung sind mehrfach bei NF1-Patienten auch schon im jungen Alter beschrieben. Auch angeborene Herzfehler sind bei NF1 etwas häufiger als in der Allgemeinbevölkerung (Lin et al., 2000). Lebenserwartung: Die Lebenserwartung bei NF1 liegt im Mittel acht Jahre unter der in der Allgemeinbevölkerung (Wilding et al., 2012). Maligne Tumoren (MPNST) und (zerebro)vaskuläre Komplikationen tragen vor allem zu der verminderten Lebenserwartung bei. [nach oben] Molekulare und genetische Grundlage Ursächlich für die NF1 sind Mutationen im NF1-Gen. Dessen Genprodukt, Neurofibromin, ist ein unmittelbarer Antagonist des bekannten Proto-Onkogens RAS. Während bei Neurofibromatose-Patienten in der Keimbahn (und in Blutzellen) die NF1-Mutation heterozygot vorliegt, ist die Grundlage der Tumorentwicklung - wie auch bei anderen Tumordispositions-Erkrankungen durch Mutationen in Tumorsuppressorgenen - ein Defekt auch des zweiten Allels in dem Tumorzellklon aufgrund einer somatischen Mutation (Second-Hit-Hypothese). Der Ausfall der RAS-Inhibition durch Neurofibromin und die konsekutive Überaktivierung der RAS-RAF-MEK-ERK-Signalkaskade ist die pathogenetische Basis der Tumorentwicklung bei NF1. Die NF1 wird autosomal dominant vererbt. Das bedeutet, dass Betroffene mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 Prozent die Erkrankung ohne Einfluss des Geschlechts weitergeben. Die Penetranz ist vollständig; alle Träger einer krankheitsverursachenden NF1-Mutation entwickeln klinische Zeichen der Erkrankung. Die Krankheitsausprägung kann jedoch erheblich variieren, auch innerhalb einer Familie. Die NF1 ist aber keineswegs in allen Fällen von einem betroffenen Elternteil vererbt. Vielmehr hat fast die Hälfte der Betroffenen eine Neumutation. [nach oben] Diagnose Klinische Diagnose: Die Diagnose der NF1 wird in der Regel klinisch gestellt. Als klinische Diagnose-Kriterien gelten die des National Institutes of Health (NIH) Consensus Development Conference Statement (siehe Kasten). Für Erwachsene mit NF1 haben diese Kriterien eine sehr hohe Spezifität und Sensitivität. Weil viele der in den NIH-Kriterien genannten Symptome aber altersabhängig sind, ist im frühen Kindesalter die klinische Diagnose insbesondere dann oft nicht eindeutig, wenn es keinen betroffenen Elternteil gibt. Dann sind zunächst die multiplen Café-au-lait-Flecken die einzige Auffälligkeit. In solchen Fällen ist trotz unzureichender Kriterien für die Diagnose der Verdacht auf eine NF1 zu stellen, und es sollten regelmäßige Untersuchungen erfolgen, wie sie auch für Kinder mit gesicherter NF1 empfohlen werden, bis Klarheit über die Diagnose besteht. Molekulargenetische Diagnose: Die molekulargenetische Sicherung einer NF1 gelingt mit geeigneten Analysemethoden bei bis zu 95 Prozent der Fälle mit klinisch eindeutiger Diagnose. Ein unauffälliges Untersuchungsergebnis (kein Nachweis einer krankheitsverursachenden Mutation im NF1-Gen) schließt aber die Erkrankung nicht absolut aus, weil es je nach Untersuchungsmethode immer einen kleineren oder größeren Anteil von Veränderungen gibt, die der Test nicht nachweisen kann. Kein genetischer Test eignet sich also zum sicheren Ausschluss einer NF1 bei zweifelhafter klinischer Zuordnung. Bei eindeutiger klinischer Diagnose ist nicht in jedem Fall von NF1 eine genetische Untersuchung notwendig, weil die Tatsache einer genetischen Bestätigung oder die Art der genetischen Veränderung keine unmittelbare Auswirkung auf Vorsorge- und Therapieempfehlungen haben. Vor allem in folgenden Szenarien kann aber eine molekulargenetische Untersuchung sinnvoll sein oder in Erwägung gezogen werden: Bei einem Kind mit Verdacht auf eine NF1, bei dem aber die NIH-Kriterien für eine klinische Diagnose (noch) nicht erfüllt sind. Bei einem jungen Kind mit einer Tumorerkrankung, die zum NF1-Spektrum passt (JMML, Optikusgliom), wo die Diagnose NF1 das therapeutische Vorgehen beeinflussen würde. Bei Verdacht auf eine seltenen Sonderform der NF1 mit oligosymptomatischem oder besonders schwerem Verlauf. Zur Feststellung der familiären Mutation, wenn eine pränatale oder Präimplantationsdiagnostik angestrebt wird (in Deutschland sehr restriktiv). [nach oben] Sonderformen der NF1 und Differenzialdiagnosen Zu den durch NF1-Mutationen bedingten Erkrankungen mit besonderem klinischen Bild gehören insbesondere die Folgenden: Segmentale NF1: Bei der segmentalen NF1 sind die klinischen Zeichen der NF1 auf ein Körpersegment beschränkt (siehe Abb. 1E). Ursache sind postzygotische Mosaike für die NF1-Mutation, die nur in dem betroffenen Segment vorhanden und im Blut auch oft nicht nachweisbar sind. Die segmentale NF1 kann nicht von einem Elternteil vererbt sein. NF1-Mikrodeletion: Eine Deletion von 1,4 Mb Größe, die das gesamte NF1-Gen und einige benachbarte Gene umfasst, wird bei etwa 3 bis 5 Prozent der Fälle von NF1 gefunden. Die NF1-Mikrodeletion ist mit früherem Auftreten von kutanen Neurofibromen, ausgeprägteren kognitiven Einschränkungen und dysmorphologischen Anomalien assoziiert (Mautner et al., 2010). Milde/oligosymptomatische Formen der NF1: In Einzelfällen wurden Familien mit ungewöhnlichen / oligosymptomatischen Verlaufsformen der NF1 beschrieben, wie Café-au-lait-Flecken ohne Neurofibrome (Upadhyaya et al., 2007) oder spinale Neurofibromatose ohne kutane Manifestationen (Burkitt-Wright et al., 2013). NF1-Noonan-Syndrom (Watson-Syndrom): Manche NF1-Patienten haben zusätzlich offensichtliche Zeichen des Noonan-Syndroms (faziale Anomalien, Pterygium colli, Kleinwuchs, Herzfehler). Diskretere Noonan-Syndrom-ähnliche Merkmale finden sich häufig vor allem bei Kindern mit NF1. Dies spiegelt die pathophysiologische Verwandtschaft von Noonan-Syndrom und NF1 wieder, die beide Erkrankungen des RAS-Signalwegs sind (sogenannte „RASopathien“). Das NF1-Noonan-Syndrom ist keine eigenständige Entität, sondern die Extremform der Ausprägung NoonanSyndrom-ähnlicher Zeichen bei NF1. Zu den wichtigsten Differenzialdiagnosen der NF1 gehören: Legius-Syndrom: Hier treten multiple Café-au-lait-Flecken und axilläres „Freckling“ mit autosomal dominantem Vererbungsmuster auf. Die Betroffenen haben aber nicht die NF1-typischen Tumoren. Bei Kindern mit dem viel selteneren Legius-Syndrom wird meist zunächst eine NF1 vermutet. Die Prognose des Legius-Syndroms ist aber wegen des Fehlens einer signifikanten Tumorneigung wesentlich günstiger. Ursache sind Mutationen im SPRED1-Gen (Brems et al 2012). Noonan-/LEOPARD-Syndrom: Beim Noonan-Syndrom und vor allem bei dem verwandten LEOPARD-Syndrom können Café-au-lait-Flecken auftreten, ein weiteres Zeichen der Verwandtschaft unter den „RASopathien“. Beim LEOPARD-Syndrom können gelegentlich auch paraspinale Neurofibrome vorkommen (Conboy et al., 2016). Neurofibromatose Typ 2 und Schwannomatose: Neurofibromatose Typ 2 und Schwannomatose sind seltenere Erkrankungen mit Schwann-Zell-Tumoren. Sie haben aber weder die NF1-typischen Pigmentanomalien noch kutane Neurofibrome und sind dadurch klar unterscheidbar. McCune-Albright-Syndrom: Hier sind die Café-au-lait-Flecken typischerweise von größerer Ausdehnung und unregelmäßiger Konturierung. Fibröse Knochendysplasien und Endokrinopathien sind darüberhinaus typisch für diese Erkrankung. Mismatch-Repair-Deficiency-Syndrom: Biallelische Mutationen in den Genen für das familiäre Kolonkarzinom führen zu multiplen Café-au-lait-Flecken, die oft zunächst den Verdacht auf eine NF1 aufwerfen, und hohem Tumorrisiko schon im Kindesalter. [nach oben] Therapie und Vorsorge Richtlinien für die Betreuung von Patienten mit NF1 wurden von verschiedenen Expertengruppen vorgeschlagen (Übersicht bei Friedman, 2014). Grundsätzlich ist die Therapie bei NF1 symptomatisch und richtet sich nach den individuellen Beschwerden. Die Anbindung an ein Zentrum mit Erfahrung bei der Betreuung von NF1-Patienten wird empfohlen. Spezialisierte Versorgungseinrichtungen für NF1-Patienten kann man im SEAtlas finden (www.se-atlas.de). Die Behandlung der Tumormanifestationen bei NF1 hat verschiedene wichtige Besonderheiten. Kutane Neurofibrome, die kosmetisch störend oder an ungünstigen Stellen lokalisiert sind (Hosenbund, behaarter Kopf), können chirurgisch oder bei geringer Ausdehnung durch Laser-Therapie entfernt werden. Eine Entfernung aller kutanen Neurofibrome ist aber kein realistisches Therapieziel bei der NF1. Für Optikusgliome gilt eine abwartende Haltung, solange sie asymptomatisch sind (Friedman, 2014). Die Chemotherapie ist die Therapie der Wahl bei progressiven, symptomatischen Optikusgliomen (Fisher et al., 2012). Schnell wachsende plexiforme Neurofibrome sind prinzipiell eine OP-Indikation. Sie können häufig aber nicht komplett entfernt werden und haben eine hohe Rezidivrate (Nguyen et al., 2013). Neue medikamentöse Therapieoptionen bei plexiformen Neurofibromen ergeben sich durch erfolgreiche Studien mit dem Einsatz des Tyrosinkinase-Inhibitors Imatinib (Robertson et al 2012) und vor allem durch die Behandlung mit MEK-Inhibitoren (Dombi et al., 2016). Von einer Bestrahlung NF1-assoziierter Tumoren ist Abstand zu nehmen, weil sie das Risiko von Gliomen (Sharif et al., 2006) beziehungsweise MPNSTs erhöht (Evans et al 2002). Für MPNST ist die komplette chirurgische Exzision die einzige kurative Therapie. Als Früherkennungs-Maßnahmen bei NF1 werden folgende Untersuchungen empfohlen (Friedman, 2014): Jährliche klinische Untersuchungen durch einen Arzt, der mit der NF1 vertraut ist Jährliche augenärztliche Untersuchungen im Kindesalter, danach in größeren Abständen Regelmäßige Kontrollen der Entwicklung bei Kindern Regelmäßige Blutdruckkontrollen Für bildgebende Verfahren (MRT) in der Routinekontrolle bei NF1-Patienten gibt es keine allgemeine Empfehlung. Zwar kann das MRT vor allem innere Neurofibrome gut darstellen, und die Tumorlast hat eine Korrelation mit dem Risiko maligner Tumoren (Nguyen et al., 2014). Andererseits ergibt sich aber aus dem Nachweis von Tumoren, die keine klinischen Beschwerden verursachen, in der Regel keine Handlungskonsequenz. Das MRT kann bei mehr als 50 Prozent der Kinder mit NF1 in der T2-Wichtung hyperintense Läsionen ("nidentified bright objects" nachweisen, die keine verdrängende Wirkung haben und deren klinische Bedeutung unklar ist (DeBella et al., 2000). Insgesamt gilt eher die Empfehlung eines niedrigschwelligen Einsatzes bildgebender Verfahren bei unklaren Beschwerden. Neu auftretende Schmerzen, neurologische Ausfälle oder die Größenzunahme eines bekannten plexiformen Neurofibroms können Zeichen für die Entwicklung eines MPNST sein und erfordern eine unmittelbare Abklärung (Valeyrie-Allanore et al., 2005). [nach oben] NIH-Kriterien für die klinische Diagnose einer NF1* (mindestens zwei der folgenden sind für die Diagnose erforderlich) Sechs oder mehr Café-au-lait-Flecken mit einer Größe >5mm bei Kindern und >15 mm bei Erwachsenen Zwei oder mehr Neurofibrome oder ein plexiformes Neurofibrom "Freckling" der Axillär- oder Inguinalregion Optikusgliom Zwei oder mehr Lisch-Knötchen Eine NF1-typische Knochenläsion (Keilbeindysplasie oder Tibiapseudarthrose) Ein erstgradiger Verwandter (Elternteil, Geschwister, Kind) mit NF1 nach den oben genannten Kriterien * National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: neurofibromatosis. Bethesda, MD, USA, July 13-15, 1987. Autor: Professor Dr. med. Martin Zenker Institut für Humangenetik am Universitätsklinikum Magdeburg Bundesverband Neurofibromatose Auf der Website bv-nf.de bietet der Bundesverband Neurofibromatose vielfältige Informationen und Unterstützungsangebote für Betroffene und deren Angehörige. Dazu gehören auch regionale Selbsthilfegruppen, die über diesen Link erreicht werden können: bv-nf.de/beratung-selbsthilfe/selbsthilfe-niedersachsen Literatur Brems H, Pasmant E, Van Minkelen R, Wimmer K, Upadhyaya M, Legius E, Messiaen L. Review and update of SPRED1 mutations causing Legius syndrome. Hum Mutat. 2012;33:1538–46. Burkitt-Wright EM, Sach E, Sharif S, Quarrell O, Carroll T, Whitehouse RW, Upadhyaya M, Huson SM, Evans DG. Can the diagnosis of NF1 be excluded clinically? A lack of pigmentary findings in families with spinal neurofibromatosis demonstrates a limitation of clinical diagnosis. J Med Genet. 2013;50:606–13. Conboy E, Dhamija R, Wang M, Xie J, Dyck PJ, Bridges AG, Spinner RJ, Clayton AC, Watson RE, Messiaen L, Babovic-Vuksanovic D. Paraspinal neurofibromas and hypertrophic neuropathy in Noonan syndrome with multiple lentigines. J Med Genet. 2016;53:123-6. DeBella K, Poskitt K, Szudek J, Friedman JM. Use of "unidentified bright objects" on MRI for diagnosis of neurofibromatosis 1 in children. Neurology. 2000a;54:1646–51. Diggs-Andrews KA, Brown JA, Gianino SM, Rubin JB, Wozniak DF, Gutmann DH. Sex Is a major determinant of neuronal dysfunction in neurofibromatosis type 1. Ann Neurol. 2014;75:309–16. Dombi E, Baldwin A, Marcus LJ, Fisher MJ, Weiss B, Kim A, Whitcomb P, Martin S, Aschbacher-Smith LE, Rizvi TA, Wu J, Ershler R, Wolters P, Therrien J, Glod J, Belasco JB, Schorry E, Brofferio A, Starosta AJ, Gillespie A, Doyle AL, Ratner N, Widemann BC. Activity of Selumetinib in Neurofibromatosis Type 1-Related Plexiform Neurofibromas. N Engl J Med. 2016;375:2550-2560. Elefteriou F, Kolanczyk M, Schindeler A, Viskochil DH, Hock JM, Schorry EK, Crawford AH, Friedman JM, Little D, Peltonen J, Carey JC, Feldman D, Yu X, Armstrong L, Birch P, Kendler DL, Mundlos S, Yang FC, Agiostratidou G, Hunter-Schaedle K, Stevenson DA. Skeletal abnormalities in neurofibromatosis type 1: approaches to therapeutic options. Am J Med Genet A. 2009;149A:2327–38. Evans DG, Baser ME, McGaughran J, Sharif S, Howard E, Moran A. Malignant peripheral nerve sheath tumours in neurofibromatosis 1. J Med Genet. 2002;39:311–4. Fisher MJ, Loguidice M, Gutmann DH, Listernick R, Ferner RE, Ullrich NJ, Packer RJ, Tabori U, Hoffman RO, Ardern-Holmes SL, Hummel TR, Hargrave DR, Bouffet E, Charrow J, Bilaniuk LT, Balcer LJ, Liu GT. Visual outcomes in children with neurofibromatosis type 1-associated optic pathway glioma following chemotherapy: a multicenter retrospective analysis. Neuro Oncol. 2012;14:790–7. Friedman JM. Neurofibromatosis 1. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJH, Bird TD, Ledbetter N, Mefford HC, Smith RJH, Stephens K, editors. SourceGeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 19932017. 1998 Oct 2[ updated 2014 Sep 4]. Friedman JM, Arbiser J, Epstein JA, Gutmann DH, Huot SJ, Lin AE, McManus B, Korf BR. Cardiovascular disease in neurofibromatosis 1: report of the NF1 Cardiovascular Task Force. Genet Med. 2002;4:105–11. Garg S, Green J, Leadbitter K, Emsley R, Lehtonen A, Evans DG, Huson SM. Neurofibromatosis type 1 and autism spectrum disorder. Pediatrics. 2013a;132:e1642–8. Lehtonen A, Howie E, Trump D, Huson SM. Behaviour in children with neurofibromatosis type 1: cognition, executive function, attention, emotion, and social competence. Dev Med Child Neurol. 2013;55:111–25. Lin AE, Birch PH, Korf BR, Tenconi R, Niimura M, Poyhonen M, Armfield Uhas K, Sigorini M, Virdis R, Romano C, Bonioli E, Wolkenstein P, Pivnick EK, Lawrence M, Friedman JM. Cardiovascular malformations and other cardiovascular abnormalities in neurofibromatosis 1. Am J Med Genet. 2000;95:108–17. Madanikia SA, Bergner A, Ye X, Blakeley JO. Increased risk of breast cancer in women with NF1. Am J Med Genet A. 2012;158A:3056–60. Mautner VF, Kluwe L, Friedrich RE, Roehl AC, Bammert S, Högel J, Spöri H, Cooper DN, Kehrer-Sawatzki H. Clinical characterisation of 29 neurofibromatosis type-1 patients with molecularly ascertained 1.4 Mb type-1 NF1 deletions. J Med Genet. 2010;47:623–30. Miettinen M, Fetsch JF, Sobin LH, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors in patients with neurofibromatosis 1: a clinicopathologic and molecular genetic study of 45 cases. Am J Surg Pathol. 2006;30:90–6. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: neurofibromatosis. Bethesda, Md, USA, July 13-15, 1987. Neurofibromatosis. 1988;1:172– 8. Nguyen R, Dombi E, Widemann BC, Solomon J, Fuensterer C, Kluwe L, Friedman JM, Mautner VF. Growth dynamics of plexiform neurofibromas: a retrospective cohort study of 201 patients with neurofibromatosis 1. Orphanet J Rare Dis. 2012;7:75. Nguyen R, Ibrahim C, Friedrich RE, Westphal M, Schuhmann M, Mautner VF. Growth behavior of plexiform neurofibromas after surgery. Genet Med. 2013;15:691–7. Nguyen R, Jett K, Harris GJ, Cai W, Friedman JM, Mautner VF. Benign whole body tumor volume is a risk factor for malignant peripheral nerve sheath tumors in neurofibromatosis type 1. J Neurooncol. 2014;116:307-13. Ostendorf AP, Gutmann DH, Weisenberg JL. Epilepsy in individuals with neurofibromatosis type 1. Epilepsia. 2013;54:1810–4. Rosser TL, Vezina G, Packer RJ. Cerebrovascular abnormalities in a population of children with neurofibromatosis type 1. Neurology. 2005;64:553–5. Robertson KA, Nalepa G, Yang FC, Bowers DC, Ho CY, Hutchins GD, Croop JM, Vik TA, Denne SC, Parada LF, Hingtgen CM, Walsh LE, Yu M, Pradhan KR, Edwards-Brown MK, Cohen MD, Fletcher JW, Travers JB, Staser KW, Lee MW, Sherman MR, Davis CJ, Miller LC, Ingram DA, Clapp DW. Imatinib mesylate for plexiform neurofibromas in patients with neurofibromatosis type 1: a phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012;13:1218–24. Roth TM, Petty EM, Barald KF. The role of steroid hormones in the NF1 phenotype: focus on pregnancy. Am J Med Genet A. 2008;146A:1624–33. Sharif S, Ferner R, Birch JM, Gillespie JE, Gattamaneni HR, Baser ME, Evans DG. Second primary tumors in neurofibromatosis 1 patients treated for optic glioma: substantial risks after radiotherapy. J Clin Oncol. 2006;24:2570–5. Shields JA, Pellegrini M, Kaliki S, Mashayekhi A, Shields CL. Retinal vasoproliferative tumors in 6 patients with neurofibromatosis type 1. JAMA Ophthalmol. 2014;132:190–6. Tucker T, Schnabel C, Hartmann M, Friedrich RE, Frieling I, Kruse HP, Mautner VF, Friedman JM. Bone health and fracture rate in individuals with neurofibromatosis 1 (NF1). J Med Genet. 2009b;46:259–65. Upadhyaya M, Huson SM, Davies M, Thomas N, Chuzhanova N, Giovannini S, Evans DG, Howard E, Kerr B, Griffiths S, Consoli C, Side L, Adams D, Pierpont M, Hachen R, Barnicoat A, Li H, Wallace P, Van Biervliet JP, Stevenson D, Viskochil D, Baralle D, Haan E, Riccardi V, Turnpenny P, Lazaro C, Messiaen L. An absence of cutaneous neurofibromas associated with a 3-bp inframe deletion in exon 17 of the NF1 gene (c.29702972 delAAT): evidence of a clinically significant NF1 genotype-phenotype correlation. Am J Hum Genet. 2007;80:140–51. Valeyrie-Allanore L, Ismaïli N, Bastuji-Garin S, Zeller J, Wechsler J, Revuz J, Wolkenstein P. Symptoms associated with malignancy of peripheral nerve sheath tumours: a retrospective study of 69 patients with neurofibromatosis 1. Br J Dermatol. 2005;153:79–82. Walker L, Thompson D, Easton D, Ponder B, Ponder M, Frayling I, Baralle D. A prospective study of neurofibromatosis type 1 cancer incidence in the UK. Br J Cancer. 2006;95:233–8. Wilding A, Ingham SL, Lalloo F, Clancy T, Huson SM, Moran A, Evans DG. Life expectancy in hereditary cancer predisposing diseases: an observational study. J Med Genet. 2012;49:264–9. [nach oben] Weitere Teile der Reihe "Seltene Erkrankungen" Teil 1: Syndromale kardiovaskuläre Erkrankungen (Privatdozentin Dr. med. Mechthild Westhoff-Bleck, Privatdozent Dr. med. Christian Veltmann, Professor Dr. med. Johann Bauersachs, Professor Dr. med. Jörg Schmidtke) Teil 2: Erbliche Netzhauterkrankungen (Professor Dr. med. Ulrich Kellner, Privatdozentin Dr. rer. nat. Heidi Stöhr, Professor Dr. rer. nat. Bernhard H.F. Weber) Teil 3: Seltene genetische Erkrankungen der Haut (Prof. Dr. med. Jorge Frank, Prof. Dr. med. Michael P. Schön)