Kolorektale Karzinom-personalisierte, stadienadaptierte

DMW
Deutsche
Medizinische Wochenschrift
138. Jahrgang | www.thieme-connect.de/ejournals | www.thieme.de/dmw
3
36 | 2013
Sonderdruck
Nachdruck nur mit Genehmigung des Verlages
3 Kolorektale Karzinome –
personalisierte, stadienadaptierte
Tumortherapie
Colorectal cancer –
personalized, stage-adjusted tumour therapy
M. Pohl, W. Schmiegel
1790
Übersicht | Review article
Kolorektale Karzinome – personalisierte,
stadienadaptierte Tumortherapie
Colorectal cancer – personalized, stage-adjusted tumour therapy
Autoren
M. Pohl1 W. Schmiegel1
Institut
1 Medizinische Universitätsklinik, Knappschaftskrankenhaus Bochum
Gastroenterologie,
Onkologie
Einleitung
▼
Adjuvante Kombinationstherapie im
Stadium III
Das kolorektale Karzinom (KRK) liegt bei den tumorbedingten Todesursachen in der westlichen
Welt auf dem zweiten Platz. Pro Jahr kommt es in
Deutschland zu über 70 000 Neuerkrankungen sowie ca. 30 000 Todesfällen. Das mediane Erkrankungsalter nimmt zu und beträgt in der Bundesrepublik Deutschland 69 Jahre bei Männern und 75
Jahre bei Frauen. Ungefähr 20 % der Patienten sind
80 Jahre oder älter [33]. Die Stadieneinteilung nach
der UICC-Klassifikation bestimmt die Prognose
(q Tab. 1). Patienten im Stadium I und IIA haben
eine sehr gute Prognose. Schon im Stadium IIB treten in ca. 30 % der Fälle Lokalrezidive und häufiger
Fernmetastasen auf. Diese werden in 85 % der Fälle
innerhalb der ersten 2,5 Jahre diagnostiziert. Patienten mit Fernmetastasen (mKRK) gelten als unheilbar (Ausnahme: resektable Leber- oder Lungenmetastasen). 70–80 % der Patienten können bei
Erstdiagnose durch eine chirurgische Resektion des
Tumors geheilt werden. Das kumulative 5-JahresÜberleben beträgt jedoch nur ca. 60 %. Etwa 1/4 der
primär palliativ behandelten Patienten wird durch
eine neoadjuvante Kombinationstherapie nach
Verkleinerung der Organmetastasen (Downsizing)
resektabel (Konversionstherapie) [32].
In einer französischen Studie [5] erhielten über
2000 Patienten im Stadium II (40 %) und III (60 %)
Oxaliplatin plus infusionales 5-FU/FS (FOLFOX4)
oder infusionales 5-FU/FS alleine über 6 Monate. Die
Risikoreduktion für ein Rezidiv unter Oxaliplatin betrug 20 % (HR = 0,8). Die Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens (DFS) war nur im Stadium III
signifikant (58,9 vs. 66,4 %, p = 0,005). Oxaliplatin
verbesserte das Gesamtüberleben im Stadium III
nach 6 Jahren um 4,4 % (68,6 vs. 73,0 %, p = 0,029) [5].
Eine internationale Phase-III-Studie [19] zeigte bei
1886 Patienten, dass Capecitabin in Kombination
mit Oxaliplatin (XELOX) in der adjuvanten Therapie
des Kolonkarzinoms im Stadium III 5-FU/FS überlegen ist und das DFS signifikant verlängerte. Für die
Gabe von Bevacizumab zur FOLFOX-6-Chemotherapie zeigte sich im Stadium II oder III nach R0-Resektion kein Vorteil [3]. Irinotecan und zielgerichtete
Therapien haben keinen Stellenwert in der adjuvanten Behandlung des Kolonkarzinoms [47].
Übersicht | Review article
Schlüsselwörter
kolorektales Karzinom
personalisierte
Tumortherapie
zielgerichtete Substanzen
adjuvante Therapie
Palliativtherapie
Sonderdruck für private Zwecke des Autors
q
q
q
q
q
Keywords
q colorectal cancer
q personalized therapy
q biologicals
q adjuvant treatment
q palliative treatment
eingereicht 22.04.2013
akzeptiert 11.07.2013
Bibliografie
DOI 10.1055/s-0033-1343343
Dtsch Med Wochenschr 02013;
1380
: 1790–1795 · © Georg
0
Thieme Verlag KG · Stuttgart ·
New York · ISSN 0012-04721439-4 13
Korrespondenz
Prof. Dr. Wolff Schmiegel
Medizinische Universitätsklinik,
Knappschaftskrankenhaus
Bochum, Klinikum der
Ruhr-Universität
In der Schornau 23-25
44892 Bochum
Tel. 0234/299-3400
Fax 0234/299-3409
eMail [email protected]
www.medunikkh.de
Adjuvante Therapie
▼
Patientenauswahl und Therapiebeginn
Eine adjuvante Therapie erhalten Patienten mit einem KRK Stadium III sowie – abhängig von Risikofaktoren – Stadium II ca. 4 Wochen nach der Operation. Eine Verzögerung der adjuvanten Therapie
geht mit einer signifikanten Verschlechterung (ca.
5 % pro 4 Wochen) des Gesamtüberlebens und des
krankheitsfreien Überlebens einher [8]. Kontraindikationen für eine adjuvante Therapie sind ein
Allgemeinzustand < WHO-Grad 2 und Therapie-limitierende Komorbiditäten wie Leberzirrhose,
Nieren- und Herzinsuffizienz, Infektionen [40].
Bei Kontraindikationen für eine Oxaliplatin-haltige
Kombinationstherapie sollte die adjuvante Therapie im Stadium III als Monotherapie mit Fluoropyrimidinen über 6 Monate erfolgen. Nach S3-Leitlinie kann das orale 5-FU-Prodrug Capecitabin verwendet werden. Im Stadium III war Capecitabin
gleich effektiv wie ein Bolus-5-FU/FS-Protokoll, bewirkte aber signifikant weniger Neutropenien, febrile Neutropenien und Stomatitiden Grad 3–4. Das
Hand-Fuß-Syndrom trat unter Capecitabin signifikant häufiger auf [19, 45]. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte die Capecitabin-Dosis angepasst oder alternativ infusionales 5-FU eingesetzt
werden. Wegen schlechter Verträglichkeit sind Bolusschemata (z. B. das Mayo-Protokoll) obsolet.
Eine Oxaliplatin-haltige Kombinationstherapie sollte bei älteren Patienten zurückhaltend eingesetzt
werden, da sie zur einer erhöhten Sterblichkeit
führt und keinen eindeutigen Vorteil gegenüber 5-
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Tab. 1 Stadien, TNM-Klassifikation und Prognose beim kolorektalen Karzinom [2, 18, 50]. 5-JÜR: 5-Jahres-Überlebensrate.
Dukes TNM-Klassifikation
0
A
I
II A
B
Tis
T 1–2, N0, M0
97 %
T 3, N0, M0
88 %
II B
T 4a, N0, M0
II C
T4b, N0, M0
III
III A
5-JÜR
72 %
Gensignaturen
Jedes T. N1–2, M0
C
T 1 , T 2, N1a, M0
88 %
T1, N2a, M0
III B
T3, T4a, N1, M0
69 % (T3, N1)
T2, T3, N2a, M0
T1, T2, N2b, M0
III C
75 %
T 4a, N2a, M0
T3, T4b, N2b, M0
48 % (T3, N2)
T4b, N1–2
51 % (T4, N1)
27 % (T4, N2)
IVA
D
jedes T, jedes N, M1
erwähnt. Nicht alle Tumore mit KRAS-Wildtyp sprechen auf die
Therapie mit EGFR-Antikörper an. 5–10 % der KRK haben eine spezifische Mutation im BRAF-Gen (V600E), bei MSI-Tumoren sogar
25–60 %. Eine BRAF-Mutationsanalyse kann zwischen HNPCC und
sporadischen Tumoren mit MSI-H unterscheiden, da sie fast nie bei
HNPCC vorkommt. In der COIN-Studie, die die Zugabe von Cetuximab zu einer Oxaliplatin-haltigen Erstlinientherapie untersuchte, hatten Patienten mit einer BRAF-Mutation die schlechteste Prognose; bei KRAS- und BRAF-Wildtyp war sie am günstigsten [1].
8 %
FU/FS allein besitzt [2, 43]. Eine kombinierte Analyse der adjuvanten Studien zur Therapie mit Oxaliplatin, Irinotecan oder oralen
Fluoropyrimidinen für Patienten > 70 Jahre zeigte keinen Vorteil
hinsichtlich des progressionsfreien (PFS) und Gesamtüberlebens
(OS) für eine Oxaliplatin-haltige Kombinationstherapie [26]. Ein
ähnlicher Trend war für die oralen Fluoropyrimidine nachweisbar.
Adjuvante Therapie im Stadium II
Notfalloperation, Tumorperforation, T4-Kategorie und zu wenige
untersuchte Lymphknoten (< 12) sind als Risikofaktoren zu berücksichtigen. Liegen einer oder mehrere Risikofaktoren vor, sollte
eine adjuvante Monotherapie mit einem Fluoropyrimidin im Stadium II erfolgen [40]. Neben schlechter Differenzierung bestätigte
sich die T-Kategorie als negativer Prognosemarker [27]. Patienten
im Stadium II ohne Risikofaktoren können nach der S3-Leitlinie
[40] eine adjuvante Therapie mit 5-FU/FS erhalten. Bislang wurde
in Metaanalysen kein Vorteil für eine adjuvante Therapie im
Stadium II ohne Risikofaktoren gefunden [7]. Die englische QUASAR-Studie [31] konnte als größte randomisierte Einzelstudie eine
signifikante Verbesserung des Rezidivrisikos im Stadium II zeigen
(absolute Verbesserung des Gesamtüberlebens ca. 3 % (HR 0,82;
95 % KI: 0,70–0,95, p = 0,008). Trotz methodischer Mängel war sie
Grundlage der Level-0-Empfehlung der S3-Leitlinie.
Molekulare Prognosefaktoren
Bei nur geringer Verbesserung des Überlebens durch eine adjuvante Therapie im Stadium II wird derzeit intensiv nach molekularen
Markern oder Gensignaturen gesucht um Patienten zu identifizieren, die von einer adjuvanten Therapie profitieren (prädiktive Marker). Die Mikrosatelliteninstabilität (MSI) ist eine Längenveränderung innerhalb repetitiver DNA-Sequenzen, die auf einer fehlerhaften DNA-Reparatur beruht. Etwa 15 % der sporadischen Kolonkarzinome weisen hochgradige MSI (MSI-H) auf, während sich
Mutationen im KRAS-Gen bei ca. 30–40 % finden [41]. Eine MSI im
Stadium II ist ein starker positiver prognostischer Faktor, hat nach
der aktuellen Studienlage jedoch keinen prädiktiven Wert [38]. Patienten mit MSI-Tumoren haben eine exzellente Prognose, so dass
der Vorteil einer adjuvanten Therapie nur gering ist. Die deutsche
S3-Leitlinie [40] berücksichtigt die Bestimmung von MSI vor adjuvanter Therapie nicht; jedoch wird sie in der ESMO-Guideline [41]
Durch KRK-spezifische Gensignaturen können Stadium-II-Patienten mit hohem und Stadium-III-Patienten mit niedrigem Rezidivrisiko identifiziert werden. Ziel ist es, Patienten auszuwählen, die
von einer adjuvanten Chemotherapie profitieren. Bisher wurden
folgende Signaturen (Genanzahl) auf ihre prognostische, aber in
keinem Fall auf ihre prädiktive Aussagekraft untersucht: MD Anderson (114), Agendia Coloprint (18), OncotypeDX (12), Veridex
(7), Colorectal DSA (634), ColoGuideEx (13). Am Besten untersucht
ist die Frischgewebe-Signatur Coloprint und die FFPE-Signatur Oncotype DX. Coloprint wird aktuell multinational prospektiv eingesetzt. Die Limitation liegt in der Asservierung des Frischgewebes
[23]. Oncotype DX liefert einen kontinuierlichen Rezidivscore, der
vermutlich vor allem bei Patienten mit intermediärem Risiko (MSS
und T3) klinisch eine Rolle spielen könnte. Auch diese Signatur ist
bezüglich 5-FU nicht prädiktiv [22]. In den USA ist Oncotype DX als
Test von der FDA zugelassen.
kurzgefasst
Eine FOLFOX-Therapie über 6 Monate ist therapeutischer Standard für Stadium III (mit Lymphknotenbefall). Bei Kontraindikationen für Oxaliplatin sollte die adjuvante Therapie im Stadium III
als Monotherapie mit Fluoropyrimidinen über 6 Monate erfolgen.
Patienten über 70 Jahre profitieren von einer adjuvanten Therapie. Kombinationstherapien mit Oxaliplatin sollten bei ihnen zurückhaltend eingesetzt werden. Im Stadium II besteht die adjuvante Therapie aus einem Fluoropyrimidin. Patienten im Stadium
II ohne Risikofaktoren, die eine adjuvante Therapie erhalten sollen, sollten auf Mikrosatelliteninstabilität untersucht werden.
Therapie des Rektumkarzinoms
▼
Beim Rektumkarzinom Stadium I ist eine perioperative Therapie
nicht indiziert; im UICC-Stadium II und III erfolgt eine neoadjuvante
Radio- oder Radio-Chemotherapie. Die neoadjuvante Behandlung
kann als Kurzzeitradiotherapie (5 × 5 Gy) mit anschließender Resektion oder als Langzeittherapie über mind. 5 Wochen (45–50 Gy + 5FU/Capecitabin-Chemotherapie) erfolgen [40]. Die zweite deutsche
Rektumkarzinomstudie [34] zeigte eine statistisch signifikante Steigerung der Rate kompletter Remissionen durch Oxaliplatin (17 vs.
13 %; p = 0,038) bei gleicher Rate an Grad-III/IV-Toxizitäten (23 vs.
20 %). In der aktuell vorgestellten PETACC6-Studie [51] führte die Zugabe von Oxaliplatin zu einer Capecitabin-basierten Radio-/Chemotherapie zu einer verminderten Compliance und erhöhten Toxizität,
verbesserte das chirurgische Ergebnis aber nicht.
Bei infiltrativ wachsenden und tief gelegenen Tumoren des mesorektalen Fettgewebes mit Zweifeln an einer R0-Resektabilität sollte
eine Langzeit-Radio-Chemotherapie erfolgen. Für ältere oder moribunde Patienten ist die Kurzzeitradiotherapie mit weniger Akuttoxi-
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UICC
1791
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1792
Übersicht | Review article
ESMO 1
S3-LL: Gruppe 2.1.
ESMO 2
S3-LL: Gruppe 2.2.
ESMO 3
S3-LL: Gruppe 3
Potenziell resektable LM
Nie resektable LM
Nie resektable LM
Ggf. Resektion nach Ansprechen
auf Induktionstherapie ±
lokalisierte Metastasen, z. B. LK,
Operation möglich!
Schnelle Progression und/oder
Tumor-assoziierte Symptome
und/oder Risiko der schnellen
Verschlechterung,
Intensive Therapie möglich!
Keine Chance auf Resektion und/
oder keine Symptome oder Risiko
schneller Verschlechterung
und/oder Komorbidität.
Keine OP/intensive Therapie!
Maximales Ansprechen,
Tumorschrumpfung
Schnelles Ansprechen,
Krankheitskontrolle
Krankheitskontrolle/
geringe Toxizität
Erfordert aktivste
Therapie in der 1L
Aktive Therapie in der 1L,
mind. 2-fache Kombination
Monotherapie oder gut
verträgliche 2-fache
Kombination
zität eine Option. Die Operation erfolgt 4–6 Wochen nach Beendigung der präoperativen Radio-Chemotherapie. Nach neoadjuvanter
Radio-Chemotherapie ist eine adjuvante Chemotherapie indiziert
[41]. Die Strahlentherapie des Rektumkarzinoms im oberen Drittel
wird kontrovers diskutiert. Es kann eine adjuvante Therapie wie
beim Kolonkarzinom oder eine perioperative Radio(chemo)-therapie wie beim Rektumkarzinom erfolgen [35].
Diskutiert wird, ob bei klinischer Komplettremission nach neoadjuvanter Therapie durch eine lokale Exzision ein funktioneller Organerhalt erfolgen kann. Durch die totale Mesorektumexzision (TME)
konnte die Lokalrezidivrate signifikant von ca. 20 auf 5–7 % gesenkt
werden. Dabei werden die regionären Lymphknoten en bloc unter
Schonung der für Kontinenz und Sexualfunktion wichtigen autonomen Innervation reseziert [20]. Im oberen Rektumdrittel sollte eine
partielle mesorektale Exzision erfolgen. Eine konusartige Abtrennungdes Mesorektums vom distalen Resektionsrand ist zu vermeiden. Eine Beschädigung des Mesorektums hat einen negativen Einfluss auf die Prognose mit einer erhöhten Rate an Lokalrezidiven. Die
M.E.R.C.U.R.Y.-Klassifikation erfasst die Qualität der TME am Operationspräparat in drei Kategorien (komplett, nahezu komplett, inkomplett) [40, 41]. Die TME kann durch einen erfahrenen Operateur
auch laparoskopisch erfolgen, dies wird jedoch nur im Rahmen von
Studien und in erfahrenen Zentren empfohlen. Bedenken wegen hoher Raten an Trokar-Metastasen haben sich als unberechtigt erwiesen. Die 10-Jahres-Langzeitergebnisse der CLASICC-Studie belegen
für das Kolon- und Rektumkarzinom zwischen offen und laparoskopisch operierten Patienten in Bezug auf OS (78,3 vs. 82,7 Monate)
und DFS (89,5 vs. 77,0 Monate) keinen signifikanten Unterschied
[16]. Bei Tumorinfiltration des Schließmuskelapparats und Stuhlinkontinenz sollte die Indikation zur abdominoperinealen Rektumamputation mit terminalem Kolostoma überprüft werden. Eine lokale
transanale Tumorresektion kann bei auf die Submukosa beschränktem uT1-low-grade Rektumkarzinom (G1 /G2) mittels Vollwandresektion erfolgen. Bei T1-Karzinomen mit Risikofaktoren (sm3, G3)
oder T2-Karzinomen soll keine lokale Exzision, sondern eine Resektion nach radikal tumorchirurgischen Prinzipien erfolgen [40].
kurzgefasst
Bei Rektumkarzinom Stadium II und III ist eine neoadjuvante
Radio- oder Radio-Chemotherapie indiziert. Wichtigstes chirurgisches Ziel bleibt die komplette Tumorresektion (R0).
Abb. 1 Therapieintensität und Therapieziele beim
kolorektalen Karzinom mit Lebermetastasen,
entsprechend den klinischen Patientengruppen
in der deutschen S3-Leitlinie [40] und der ESMOLeitlinie [41].
Links: Gruppe 2.1, ESMO 1: primär nicht resektable,
nach Konversionstherapie potenziell resektable
Erkrankung.
Mitte: Gruppe 2.2, ESMO 2: primär nicht resektable
Erkrankung ohne Möglichkeit einer kurativen
Resektion.
Rechts: Gruppe 3 (ESMO 3): nicht resektable
Erkrankung, Patienten ohne tumorbezogene
Symptome oder Organkomplikationen und/oder
schwere Komorbidität.
Nicht dargestellt: Gruppe 1 (ESMO 0): Patienten
mit primär resektabler Lebermetastasierung.
LL: Leitlinie, LM: Lebermetastasen, LK: Lymphknoten, 1L: Erstlinientherapie.
Palliative Therapie
▼
Das metastasierte Kolon- und Rektumkarzinom werden gleich behandelt, abhängig von der klinischen Situation (q Abb. 1). Die
ESMO-Leitlinie [41] teilt die Patienten im Stadium I abhängig von
Therapieziel und Behandlungsintensität in vier Patientengruppen
(0–3) ein: In Gruppe 0 bestehen R0-resezierbare Lungen- und/oder
Lebermetastasen. Mit moderater Therapieintensität kann die Kuration und Senkung des Rezidivrisikos erreicht werden. Gruppe 1 ist
pulmonal oder hepatisch metastasiert und potenziell resektabel
nach einer effektiven Induktions-/Kombinationschemotherapie, die
eine schnelle Tumorschrumpfung erzielt. Gruppe 2 weist multiple
Metastasen mit rascher Progression und/oder tumorassoziierten
Symptomen und dem Risiko einer raschen Verschlechterung auf. Das
Ziel ist eine rasche Tumorschrumpfung oder einen stabilen Erkrankungsverlauf zu erzielen. Patienten ohne Resektionsmöglichkeit
und/oder indolentem Verlauf bzw. schweren Komorbiditaten (Gruppe 3) profitieren von einem stabilen Erkrankung unter verträglichen
Therapieprotokollen.
Personalisierung der Therapie durch Biomarker
Der prädiktive Marker KRAS personalisiert die Therapie des mKRK.
Bei KRAS-Wildtyp wird der Signalweg durch die Bindung des
EGFR-spezifischen Antikörpers inhibiert. KRAS-Mutationen führen
zu einem aktiven Protein, ohne durch EGFR-Signale aktiviert worden zu sein. Patienten mit KRAS-Wildtyp profitieren von einer
EGFR-Antikörpertherapie. Auch die Akne-ähnliche Hautreaktion
ist ein prädiktiver Biomarker. Patienten mit einer Hauttoxizität unter einer Anti-EGFR-Therapie überleben länger [46]. In einer Drittlinienstudie mit Panitumumab vs. „best supportive care“ profitierten die Patienten mit einer KRAS-Mutation nicht von Panitumumab [4, 48]. Panitumumab ist bisher für Patienten mit einem
KRAS-Wildtypstatus im Tumorgewebe zugelassen. Der KRASWildtypstatus als prädiktiver Marker gilt auch für Cetuximab. Der
Vorteil für die Therapie mit FOLFIRI und EGFR-Antikörper [46, 48]
zeigte sich ausschließlich bei Patienten mit KRAS-Wildtyp. Dies
gilt auch für eine Kombinationstherapie mit Oxaliplatin/5-FU/FS
[9]. Cetuximab ist folglich nur bei KRAS-Wildtypstatus zugelassen.
Aktuelle Studienergebnisse zeigen, dass die KRAS-Mutationsanalyse des Exon 2 zur Patientenauswahl für die Anti-EGFR-Therapie
mit Panitumumab nicht ausreicht. KRAS-Mutationen der Exons 3
und 4, sowie NRAS-Mutationen in den Exons 2, 3 und 4 sind ebenfalls wichtige prädiktive Marker für eine Panitumumab-Therapie.
Dtsch Med Wochenschr 2013; 138: 1790–1795 · M. Pohl u. W. Schmiegel, Kolorektale Karzinome – …
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durch die Operation zu Langzeitüberlebenden. Die CELIM-Studie
[15] überprüfte bei Patienten mit irresektablen Lebermetastasen
Cetuximab + FOLFOX oder Cetuximab + FOLFIRI als Konversionstherapie. Beim KRAS-Wildtyp-KRK betrug die Ansprechrate 79 %.
Bei 42 % der initial nicht-resektablen Patienten erfolgte eine Resektion mit einer R0-Resektionsrate von 35 %.
kurzgefasst
kurzgefasst
Bei jedem Patienten im Stadium IV, für den eine systemische
Kombinationstherapie in Frage kommt, sollte der KRAS/NRASMutationsstatus im Tumorgewebe untersucht werden.
Eine perioperative Therapie bei resektablen Lebermetastasen
eines KRK kann verabreicht werden. Es ist unklar, ob diese
prä- oder postoperativ erfolgen soll. Zur Erlangung der Resektabilität wird eine Dreifach-Kombinationschemotherapie
oder eine Kombination aus zwei Chemotherapeutika und Antikörper empfohlen.
Personalisierung durch Tumorschrumpfung
Die Tumorschrumpfung kann unter Therapie beobachtet werden.
Neben der Symptom- und Chancenverbesserung auf eine Metastasenresektion geht sie mit einer Verlängerung des Langzeitüberlebens einher. In der CRYSTAL- und OPUS-Studie war eine Schrumpfung um 20 % nach den ersten beiden Behandlungsmonaten in den
Cetuximab-Armen häufiger zu beobachten als unter der alleinigen
Chemotherapie mit FOLFIRI bzw. FOLFOX4 (CRYSTAL: 64 vs. 45 %;
OPUS: 69 vs. 46 %) [29]. Eine stärkere Schrumpfung zu einem frühen
Zeitpunkt war nur bei den Cetuximab-behandelten Patienten eindeutig für einen Überlebensvorteil prädiktiv.
Behandlung nach klinischen Patientengruppen
Primär resektable Leber- und/oder Lungenmetastasen Bei 30 %
der Patienten mit KRK entwickeln sich Lebermetastasen. Nur 15–
20 % der Metastasen sind primär resektabel. Trotz R0-Resektion beträgt das 5-Jahres-Überleben nur ca. 25–40 %. Die EORTC40983Studie konnte durch den Vergleich einer prä- und postoperativen
Therapie mit jeweils 6 Gaben FOLFOX mit einer alleinigen Operation einen signifikanten Vorteil für die perioperative Therapie zeigen. Die Verbesserung liegt in einer Größenordnung, die Oxaliplatin-Kombinationen im Stadium III vs. alleinige 5-FU-Therapie erreichen [28]. Die Vorteile einer präoperativen Therapie sind die
frühe Behandlung disseminierter Tumorzellen und die Prognoseeinschätzung durch das Therapieansprechen. Die S3-Leitlinie
empfiehlt bei Patienten mit primär resektablen Lebermetastasen
die sofortige Operation [41]. Die New-EPOC-Studie [52] untersuchte die Wirkung von Cetuximab bei KRAS-Wildtyp-Patienten mit
primär operablen Lebermetastasen zusätzlich zu einer Chemotherapie. Nach einer Empfehlung des „Independent Data Monitoring
Committee“ wurde die Studie gestoppt, da das PFS unter Cetuximab signifikant schlechter war als unter Chemotherapie allein.
Analog dem Vorgehen im Stadium III soll durch eine postoperative
(adjuvante) Therapie ein Rezidiv nach Metastasenresektion verhindert werden. Da die kumulative Therapiedosis postoperativ nicht
immer erreicht wird, sollte die Möglichkeit einer präoperativen
Behandlung erwogen werden [40].
Um eine sekundäre Resektabilität zu erreichen, wird bisher eine
Dreifach-Kombinationschemotherapie oder eine Kombination
aus zwei Chemotherapeutika und einem monoklonalen Antikörper empfohlen [40]. Da nur wenige Studien die R0-Resektabilität
als Endpunkt definieren, ist die Evidenzlage dieser Empfehlung
mäßig. In einer italienischen Studie [25] steigerte die Kombination aus Oxaliplatin, Irinotecan und 5-FU (FOLFOXIRI versus FOLFIRI) die Ansprechrate von 34 auf 60 % und die R0-Resektabilität
von 6 auf 15 %. In CRYSTAL und OPUS [9, 11] konnte das PFS durch
Cetuximab signifikant verlängert werden; bis zu 10 % mehr Patienten wurden kurativ sekundär operiert. Die Hälfte wurden
Tumorbedingte Symptome, Organkomplikationen oder
rasche Tumorprogression
Patienten mit Symptomen sollten zeitnah eine effektive Kombinationstherapie mit FOLFIRI oder FOLFOX erhalten [13, 36]. Beide
Erstlinien-Therapieprotokolle sind gleichwertig; die Substanzwahl
ist vom Nebenwirkungsprofil abhängig. Capecitabin hat die gleiche
Effektivität wie infusionales 5-FU, sowohl in der Zweifachkombination mit Oxaliplatin als auch in Kombination mit Bevacizumab
[30]. Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin (XELOX) sowie in
Kombination mit Oxaliplatin + Bevacizumab war dem 5-FU-haltigen FOLFOX bzw. FOLFOX + Bevacizumab hinsichtlich PFS und OS
nicht unterlegen [20].
Eine deutsche Phase-II-Studie [39] verglich XELOX und XELIRI jeweils mit Bevacizumab in der Erstlinientherapie. Das PFS nach 6
Monaten, die Gesamtansprechraten (53 vs. 55 %) sowie die Tumorkontrollrate (> 80 %) waren vergleichbar. Das Nebenwirkungsprofil
(Diarrhoe, Hand-Fuß-Syndrom) war im XELIRI-Arm günstiger. Die
Kombination XELIRI + Bevacizumab ist eine effektive, gut verträgliche Therapieoption in der Erstlinientherapie des metastasierten
KRK. Bevacizumab mit einer Oxaliplatin-haltigen Chemotherapie
verlängerte die progressionsfreie Zeit von 8,0 auf 9,4 Monate (p = 0,0023) [37]. Bei Therapie bis zur Progression betrug das PFS im
Bevacizumab-Arm 10,4 vs. 7,9 Monate im Placebo-Arm (p < 0,0001).
In der CRYSTAL/OPUS-Studie konnte durch die Cetuximabgabe zur
Chemotherapie das PFS und in der CRYSTAL-Studie im Follow-up
auch das OS signifikant verlängert werden. Die Metaanalyse beider
Studien bestätigte die signifikante Überlebensverlängerung durch
Cetuximab in Kombination mit FOLFOX oder FOLFIRI bei Patienten
mit KRAS-Wildtyp [11]. Die Phase-III-Studie PRIME zeigte für die
Erstlinientherapie von KRAS-Wildtyp-Patienten mit Panitumumab ± FOLFOX 4 ein statistisch signifikant längeres PFS (9,6 vs.
8,0 Monate; p = 0,0234). Im Panitumumab-Arm traten Toxizitäten
wie Diarrhoe, Hautreaktionen und Hypomagnesiämie auf [14].
In einer aktuell präsentierten, retrospektiven Analyse der PhaseIII-PRIME-Studie [53] wurden Mutationen im KRAS- und NRASGen als prädiktive Biomarker untersucht. 90% der Studienpopulation wurden untersucht. Patienten mit NRAS/KRAS-Wildtyp wiesen
einen statistisch signifikanten Vorteil im Gesamtüberleben unter
Panitumumab plus FOLFOX gegenüber FOLFOX alleine (26 vs. 20,2
Monate) auf. Patienten mit NRAS/KRAS-Mutationen hatten ein
kürzeres PFS und OS unter EGFR-AK/Chemotherapie. Die
NRAS/KRAS-Mutationen waren im Gegensatz zu BRAF-Mutationen negativ prädiktiv für das Therapieergebnis. Der Ausschuss für
Humanarzneimittel der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA)
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Dadurch werden nicht nur die Therapieergebnisse durch eine bessere Patientenselektion verbessert, es wird auch verhindert, dass
Patienten einen Nachteil erleiden. Die umfangreichere RAS-Mutationsanalyse (KRAS + NRAS-Exons 2, 3 und 4) sollte der neue Standard zur Patientenselektion für eine Anti-EGFR-PanitumumabTherapie werden [53].
1793
1794
Übersicht | Review article
hat im Juni 2013 eine Zulassungsänderung für Panitumumab empfohlen. Es soll bei Patienten mit mKRK und RAS-Wildtyp (nicht
mehr nur KRAS-Wildtyp) eingesetzt werden. Die Kombination von
Panitumumab mit Oxaliplatin-haltiger Chemotherapie soll nicht
bei Patienten mit mutiertem NRAS/KRAS oder unbekannten
NRAS/KRAS-Mutationsstatus eingesetzt werden.
kurzgefasst
Die Erstlinien-Chemotherapie mit monoklonalem EGFR-Antikörper verbesserte signifikant das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit mKRK vom NRAS/KRAS-Wildtyp.
samtüberleben signifikant länger als unter Placebo (6,4 vs. 5,0 Monate; HR 0,773; p = 0,0052). Mit der signifikanten Verlängerung
des PFS (von 1,7 auf 1,9 Monate) sowie einer signifikanten Verbesserung der Tumorkontrollrate (p < 0,000001) wurden zwei sekundäre Endpunkte erreicht [17].
kurzgefasst
Mit den antiangiogenen Substanzen Aflibercept und Regorafenib gibt es neue Therapieoptionen für Patienten mit mKRK.
Für keines dieser Medikamente gibt es bislang Biomarker.
Konsequenz für Klinik und Praxis
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Erhaltungstherapie und Chemotherapiepause
Die Behandlung bis zur Progression mit nachfolgender Zweitlinientherapie führt zu kumulativen Toxizitäten. Deeskalationsprotokolle
und intermittierende Chemotherapiegaben sind wegen der limitierenden Oxaliplatin-Neuropathie relevant. In der Optimox1-Studie [44] waren intermittierende und kontinuierliche Oxaliplatingabe gleich effektiv bei reduzierter Neurotoxizität. Ein komplettes
Absetzen der Therapie kann zu keinem Zeitpunkt empfohlen werden. Das Gesamtüberleben der Patienten mit Erhaltungstherapie
war signifikant besser als bei Patienten, die eine komplette Therapiepause hatten [11]. Bei Progression sollte je nach Dauer der
Krankheitsstabilisierung wieder auf die initiale Kombinationstherapie eskaliert werden. Die Behandlung des mKRK wird mit Verbesserung des Gesamtüberlebens durch personalisierte Therapieansätze zu einem individuellen „Continuum of Care“. Patienten mit
multiplen Metastasen ohne Resektionsoption/ tumorbezogene
Symptome (Gruppe 3, ESMO 3) sollten eine Monotherapie als Erstlinientherapie mit ggf. späterer Therapieeskalation erhalten. Durch
Kombination mit Bevacizumab wird das PFS verbessert [21].
kurzgefasst
Therapiedeeskalation und Erhaltungstherapien sind bei gleicher Wirksamkeit und verbesserter Lebensqualität möglich.
Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms
3Bei Hochrisikokonstellation im Stadium II sollte, ohne Risikofaktoren kann eine adjuvante Therapie mit einem Fluoropyrimidin erfolgen.
3FOLFOX (Folinsäure, Fluorouracil, Oxaliplatin) über 6 Monate
ist Standardtherapie im Stadium III.
3Bei Patienten über 70 Jahre sollte man mit Kombinationstherapien zurückhaltend sein.
Therapie des Rektumkarzinoms Stadium II und III
3Standard ist die neoadjuvante Radio- oder Radiochemotherapie, gefolgt von einer totalen mesorektalen Exzision (TME)
und adjuvanten Chemotherapie, mit dem Ziel einer kompletten Resektion des Tumors.
Palliative Therapie
3Die palliative Therapie erfolgt bei nichtresezierbaren Metastasen.
3Der NRAS/KRAS-Mutationsstatus sollte im Stadium IV untersucht werden.
3Therapiedeeskalation und Erhaltungstherapien sind bei gleicher Wirksamkeit und verbesserter Lebensqualität durch Reduktion von Toxizitäten möglich.
3Eine optimale Therapiesequenz gibt es nicht. Entscheidend ist
der Einsatz aller wirksamen Substanzen im Erkrankungsverlauf.
3Neue Substanzen wie Aflibercept und Regorafenib erweitern
die Therapiesequenzen in der Palliativtherapie.
Mögliche Therapiesequenz von Zweit- und
Drittlinientherapie
Nach Erstlinientherapie mit Irinotecan- oder Oxaliplatinkombinationen wird in zweiter Linie auf das jeweils andere Protokoll gewechselt [42]. Nach Progress unter Bevacizumab-haltiger Erstlinientherapie kann die Behandlung mit Bevacizumab bei Wechsel der Chemotherapie fortgeführt werden („bevacizumab beyond progression“)
[6]. Eine Phase-III-Studie [24] bestätigte den Nutzen der Antikörpergabe nach Progression der Erstlinientherapie mit Bevacizumab und
5-FU, FOLFIRI, FOLFOX oder FOLFOXIRI.
Das Fusionsprotein Aflibercept (VEGF-Trap) kann verschiedene Liganden des VEGF-1 und VEGF-2-Rezeptors binden, inkl. VEGF-B und
PIGF (Placental Growth Factor). Grundlage der Zulassung war die
multinationale, randomisierte Doppelblindstudie VELOUR [49], die
die Wirksamkeit von Aflibercept versus Placebo in Kombination mit
einer Irinotecan/5-FU-haltigen Chemotherapie (FOLFIRI) nach Versagen einer Oxaliplatin-haltigen Therapie untersuchte.
Die CORRECT-Studie untersuchte den oral wirksamen Multikinase-Inhibitor Regorafenib bei Patienten mit mKRK, die auf die Standardtherapie einschließlich EGFR- (bei KRAS-Wildtyp) und VEGFAntikörper nicht ansprachen (Progression während oder < 3 Monate nach der letzten Therapie). Im Regorafenib-Arm war das Ge-
Autorenerklärung: M.P. erklärt, dass er Vortrags- und/oder Beraterhonorare von Roche, Amgen, Merck Serono, Sanofi, Bayer Healthcare, Novartis, Alexion und MCI erhalten hat. W.S. erklärt, dass er
Vortrags- und/oder Beraterhonorare von Abbott, Amgen, Apceth, AstraZeneca, ECM, Falk Foundation, GSB, Merck, Pfizer, Roche und Siemens Healthcare erhalten hat.
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