Erfolg versprechende Studienergebnisse bei Hirntumoren

Erfolg versprechende Studienergebnisse
bei Hirntumoren
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Ergebnisse der internationalen Phase IIb-Studie mit Trabedersen in internationalem
Fachmagazin Neuro-Oncology veröffentlicht
Studienleiter ist Prof. Ulrich Bogdahn vom Regensburger Zentrum für Hirntumoren
Vielversprechende Erkenntnisse über den Antisense-Wirkstoff Trabedersen bei
bösartigen Hirntumoren konnten jetzt aus einer internationalen Studie gewonnen
werden. Die Ergebnisse werden in der aktuellen Ausgabe der international
renommierten Zeitschrift Neuro-Oncology veröffentlicht und sind online verfügbar. In
der so genannten klinischen Phase IIb-Studie AP12009-G004 zeigte Trabedersen das die Bildung eines tumorfördernden Eiweißes hemmt - eine Erfolg versprechende
Wirksamkeit: Bei mehreren Patienten bildeten sich bösartige Hirntumoren auffallend
stark zurück und die Lebenszeit von Erkrankten konnte um mehrere Monate
verlängert werden. Internationaler Studienleiter ist Prof. Dr. Ulrich Bogdahn vom
Zentrum für Hirntumoren am Universitätsklinikum Regensburg. Der Direktor der Klinik
und Poliklinik für Neurologie und Mitentwickler von Trabedersen bewertet die
erstmals in dem führenden Fachmagazin publizierten Studienergebnisse als
wichtigen Schritt zu einer molekular basierten Therapie bösartiger Hirntumoren. Die
gegenwärtig laufende internationale Phase III-Studie (SAPPHIRE) soll
dementsprechend zur Medikamenten-Zulassung führen.
Bösartige Hirntumoren zählen zu den einschneidensten Erkrankungen des Menschen. Die
zwei häufigsten Formen primärer Gehirntumoren sind das Glioblastom (GBM), sowie die
Astrozytome und Oligodendrogliome, u.a. das anaplastische Astrozytom (AA). Trotz stetigen
Fortschritts stehen bislang nur begrenzte therapeutische Möglichkeiten zur Verfügung. Die
aktuelle Therapie sieht die möglichst komplette operative Entfernung des Tumors,
Bestrahlung und Chemotherapie vor – und doch gilt diese Krebserkrankung immer noch als
nicht heilbar: In der Regel bleibt den Betroffenen nach der Diagnose nur eine begrenzte
Überlebenszeit: Ein Großteil der Patienten stirbt innerhalb der ersten zwei Jahre nach der
Erstdiagnose, Patienten mit erneut aufgetretenem anaplastischen Astrozytom haben eine
Lebenserwartung von 10 – 11 Monaten, Patienten mit Glioblastom-Rezidiv von nur etwa 7
Monaten.
Die jetzt ausgewertete Studie Phase IIb-Studie AP12009-G004 erhält mit der
Veröffentlichung in Neuro-Oncology ein wichtiges Forum. Das Fachmagazin ist die offizielle
Zeitschrift der amerikanischen Gesellschaft für Neuroonkologie (SNO). Durch Assoziationen
mit europäischen und japanischen Arbeitsgemeinschaften hat die Zeitschrift internationale
Reichweite. Sie zählt zu den Top 25 Zeitschriften mit onkologischer und neurologischer
Ausrichtung
1 Die Phase IIb-Studie knüpft an frühere klinische Studien zur Sicherheit und Verträglichkeit
der neuen Therapie an. Mit ihr wurden die Wirksamkeit, Sicherheit, Dosierung und
Wirksamkeit von Trabedersen bei Patienten mit bösartigen Gehirntumoren (hochgradigen
Gliomen) geprüft. Die gewonnenen Daten liefern neue wertvolle Hinweise, die für einen
zusätzlichen alternativen Therapieweg sprechen. Dieser setzt an der Reaktivierung des
Immunsystems an und greift gezielt in das Krebsgeschehen ein.
Krankheitsförderndes Eiweißmolekül
Im Zentrum des Interesses steht das spezifische Eiweißmolekül, das als transformierender
Wachstumsfaktor β2 (TGF-β2) bezeichnet wird. Das Molekül wird von vielen, besonders
aggressiven Tumorarten im Übermaß produziert und spielt als multimodaler,
krankheitsfördernder Faktor eine entscheidende Rolle.
Die Arbeitsgruppe um Ulrich Bogdahn beschrieb Anfang der 1990-er Jahre die wichtige
Rolle von TGF-β2 für die mögliche Therapie von Hirntumoren und beschäftigt sich seitdem
kontinuierlich intensiv mit der Erforschung dieser tumorfördernden Proteinfamilie.
Entscheidend eingebunden waren Piotr Jachimczak, Peter Hau und die Klinik für
Neurochirurgie der Universität Regensburg unter Alexander Brawanski, sowie die Firma
Antisense Pharma mit Karl-Hermann Schlingensiepen
TGF-β2 fördert in bösartigen Hirntumoren gleichzeitig die Unterdrückung des
Immunsystems, die Tumorzellmigration, Blutgefäßneubildung und das Tumorwachstum.
TGF-β2 hat hohen Anteil daran, dass das körpereigene Immunsystem die Tumorzellen
weder erkennen noch beseitigen kann. Der neue Therapieweg zielt darauf ab, die
Produktion von TGF-β2 mit dem Wirkstoff Trabedersen einzudämmen und die
Krebserkrankung so an mehreren wichtigen Schaltstellen zu stoppen.
Trabedersen ist ein so genannter Antisense-Wirkstoff (PhosphorothioatOligodesoxynukleotid) und wurde vom Regensburger Unternehmen Antisense-Pharma
entwickelt. Mit Trabedersen ist die spezifische Hemmung des Wachstumsfaktors TGF-β2
möglich. Prof. Bogdahn: „Für die Behandlung bösartiger Hirntumoren ist die selektive
Hemmung von TGF-β2 in Krebszellen mit Hilfe der Antisense-Technologie ein besonders
vielversprechender Therapieansatz, das zeigen die aktuell publizierten Daten der klinischen
Phase IIb.“
An der jetzt ausgewerteten Studie beteiligten sich international 29 klinische Zentren darunter führend die Universitätsklinik Regensburg: „Die Universität Regensburg
unterstreicht damit ihre Rolle in der Überführung von Ergebnissen aus der Grundlagen- und
klinischen Forschung hinein in die klinische Praxis“, so Prof. Bogdahn.
2 Studienergebnisse
Die Phase IIb-Studie AP 12009-G004 war eine offene, randomisierte und aktiv kontrollierte
Studie. Insgesamt wurden 134 Patienten in drei Gruppen aufgenommen und behandelt: 39
mit der Diagnose eines anaplastisches Astrozytom (AA, WHO Grad III) und 95 mit
Glioblastom (GBM, WHO Grad IV). Die Patienten erhielten entweder 10 μM Trabedersen, 80
µM Trabedersen oder eine Standardchemotherapie als Kontrolle (Temozolomid oder PCV).
Trabedersen wurde ambulant über einen einzelnen Katheter direkt in den Tumor
verabreicht. Die Infusion per CED (convection enhanced delivery) erfolgte in Zyklen á 7
Tagen. An jedes Intervall schloss sich eine Pause von ebenfalls 7 Tagen an. Die
Behandlung mit Trabedersen dauerte maximal 7 Monate.
Bei der Analyse der Hauptphase der Studie zeigten sich lang anhaltende Tumorrückgänge
sowohl bei AA-Patienten als auch bei GBM-Patienten. Die AA-Gruppe mit 10 µM
Trabedersen erbrachte dabei erste signifikante Ergebnisse: Signifikant höheres
Gesamtansprechen (P = 0.0337) und eine signifikant geringere Progressionsrate nach 14
Monaten (p= 0.0032). Ungewöhnlich ist, dass der Therapieerfolg in Form von
Tumorrückbildungen bzw. Lebensverlängerung auch dann noch anhielt, wenn Trabedersen
längst abgesetzt worden war. Bei Patienten mit anaplastischen Astrozytom, die mit 10 µM
Trabedersen behandelt wurden, betrug das mediane Überleben 39,1 Monate im Vergleich
zu 21,7 Monaten bei Patienten mit Standard-Chemotherapie. Dies entspricht einem
Überlebensvorteil von 17,4 Monaten für Patienten, die den Antisense-Wirkstoff erhielten im
Vergleich zur Kontrollgruppe. 83,3% der Patienten mit rezidiviertem anaplastischen
Astrozytom, die 10 µM Trabedersen erhielten, überlebten zwei Jahre oder länger. Im
Kontrollarm mit Chemotherapie überlebten nur 41,7% der Patienten zwei Jahre. Sowohl die
Wirksamkeitsdaten als auch die Sicherheitsdaten ergaben, dass die Konzentration von 10
µM Trabedersen der höheren Dosierung von 80 µM überlegen war.
Seit März 2009 hat die Behandlung von Patienten mit rezidiviertem anaplastischen
Astrozytom im Rahmen der klinischen Phase III-Studie SAPPHIRE begonnen. Das Ziel der
internationalen, randomisierten, aktiv kontrollierten Studie ist es, die Ergebnisse zur
Wirksamkeit und Sicherheit des Antisense-Wirkstoffs Trabedersen zu bestätigen. Dazu wird
Trabedersen als Monotherapie im Vergleich zur Standardtherapie mit dem
Chemotherapeutikum Temozolomid (alternativ BCNU) verabreicht. Wichtigster Parameter
zur Feststellung der Wirksamkeit ist die Überlebensrate 24 Monate nach Beginn der
Behandlung mit Trabedersen. Für eine Zwischenauswertung wird die
Tumorprogressionsrate nach 14 Monaten herangezogen.
Trabedersen könnte ersehnten Fortschritt in der Hirntumortherapie bedeuten
Insgesamt können rund 130 Erwachsene in die SAPPHIRE Studie aufgenommen werden,
die an einem Rezidiv eines anaplastischen Astrozytoms leiden. Eine weitere klinische Studie
mit Trabedersen für Glioblastom-Patienten ist in Vorbereitung. „Der aktuelle Stand der
Forschung zeigt, dass es sich bei Proteinen der TGF-β-Familie, insbesondere bei TGF-β2,
um wichtige, den Tumor fördernde Proteine handelt, die in der Therapie von
3 Krebserkrankungen eine sehr bedeutsame Rolle spielen werden“, ist sich Prof. Bogdahn
sicher. „Gelingt es, im Rahmen der aktuell rekrutierenden Studie SAPPHIRE die Ergebnisse
der Phase IIb-Studie mit Trabedersen zu bestätigen, stehen wir vor einem bedeutenden
Fortschritt in der Behandlung bösartiger Hirntumoren!“
Herausgeber:
Prof. Dr. med. Ulrich Bogdahn
Klinik und Poliklinik für Neurologie der Universität Regensburg
am Bezirksklinikum, Universitätsstraße 84, 93053 Regensburg
SAPPHIRE Kontakttelefonnummer: (0941) 941-8464 oder 0800 / 1802174*; homepage www.gliomtherapie.de
* Die Nummer ist kostenfrei aus dem deutschen Festnetz erreichbar und wurde von der Ethikkommission geprüft und
freigegeben. Aus dem Mobilfunknetzt ist die SAPPHIRE Helpline nicht erreichbar.
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