ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS L-Thyroxin „Henning“ 150 μg Tabletten 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG 1 Tablette enthält 150 Mikrogramm Levothyroxin-Natrium. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Tablette. Weiße, runde Tabletten, mit der Prägung „6L“ auf beiden Seiten und einer Bruchrille auf einer Seite. Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete – Substitution bei Hypothyreosen jeglicher Genese, – Therapie der benignen Struma mit euthyreoter Funktionslage (blande Struma). – Prophylaxe einer Rezidivstruma nach erfolgter operativer Entfernung oder Radiojodtherapie einer euthyreoten Struma. – Zusatzmedikation zur Behandlung einer Hyperthyreose mit Thyreostatika nach Erreichen der euthyreoten Funktionslage. – Suppressions- und Substitutionstherapie beim Schilddrüsenmalignom, vor allem nach operativer Entfernung eines Teils oder der gesamten Schilddrüse (Thyreoidektomie). – 4.2 Schilddrüsensuppressionstest. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Schilddrüsenhormontherapie/Substitution Dosierung Die Dosierungsangaben gelten als Richtlinien (siehe Tabelle). Die individuelle Tagesdosis sollte durch labordiagnostische und klinische Untersuchungen ermittelt werden. Bei erhaltener Restfunktion der Schilddrüse kann eine geringere Substitutionsdosis ausreichend sein. Bei älteren Patienten, bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und bei Patienten mit schwerer oder lang bestehender Schilddrüsenunterfunktion ist eine Behandlung mit Schilddrüsenhormonen besonders vorsichtig zu beginnen, das heißt, eine niedrige Initialdosis zu wählen und diese unter häufigen Schilddrüsenhormonkontrollen langsam und in größeren Zeitabständen zu steigern. Erfahrungsgemäß ist auch bei Patienten mit niedrigem Körpergewicht und bei Patienten mit einer großen Struma eine geringere Dosis ausreichend. 16.04.2010 1 Da bei einigen Patienten die T 4 - oder fT 4 -Werte erhöht sein können, ist zur Überwachung des Behandlungsschemas die Bestimmung der Serum-TSH-Konzentration besser geeignet. Indikation Dosis (Mikrogramm LevothyroxinNatrium/Tag) Hypothyreose (Erwachsene): (Steigerung in 2- bis 4-wöchigen Abständen um 25-50 Mikrogramm) Prophylaxe einer Rezidivstruma: Initial 25-50 Meist lebenslang Langzeittherapie Initial Langzeittherapie 100-200 50-75 75-200 Einige Monate oder Jahre bis lebenslang Dauer der Behandlung Benigne Struma mit euthyreoter Funktionslage: 75–200 Einige Monate oder Jahre bis lebenslang* Bei Behandlung einer Hyperthyreose mit Thyreostatika nach Erreichen der euthyreoten Funktionslage: 50–100 Während der thyreostatischen Therapie Initial 50-75 Meist lebenslang Langzeittherapie 150-300 Nach operativer Entfernung eines Teils oder der gesamten Schilddrüse wegen Schilddrüsenmalignom: 14 Tage lang bis zur Durchführung der Szintigraphie *: Für die Behandlung der euthyreoten Struma ist ein Behandlungszeitraum von 6 Monaten bis zu zwei Jahren notwendig. Falls die Behandlung mit L-Thyroxin „Henning“ innerhalb dieser Zeit nicht den gewünschten Erfolg erbracht hat, sollten andere Therapiemöglichkeiten in Erwägung gezogen werden. Schilddrüsensuppressionsszintigraphie 200 Dosierung bei Kindern und Jugendlichen: Die Erhaltungsdosis beträgt generell 100-150 Mikrogramm/m2 Körperoberfläche. Für Neugeborene und Kleinkinder mit kongenitaler Hypothyreose, bei denen eine rasche Substitution wichtig ist, beträgt die empfohlene Intialdosis 10-15 Mikrogramm Levothyroxin/kg Körpergewicht/Tag während der ersten 3 Monate. Danach soll die Dosis individuell und entsprechend der klinischen Befunde sowie dem SchilddrüsenhormonSpiegel und den TSH-Werten entsprechend angepasst werden. Bei Kindern mit erworbener Hypothyreose ist die empfohlene Initialdosis 12,5-50 Mikrogramm Levothyroxin/Tag. Danach wird die Dosis schrittweise im Abstand von 2-4 Wochen angehoben, bis die volle Dosis der Ersatztherapie erreicht ist. Dafür sind die klinischen Befunde, die Schilddrüsenhormon-Werte sowie die TSH-Werte zu berücksichtigen. Bei konnataler Hypothyreose ist der umgehende Therapiebeginn für eine normale psychomotorische Entwicklung entscheidend. Der T 4 -Spiegel sollte während der ersten drei bis vier Lebensjahre auf hochnormale Werte eingestellt werden. Während der ersten 6 Lebensmonate ist die Messung des T 4 -Spiegels als Kontrollparameter verlässlicher als der TSH-Spiegel. Eine Normalisierung des TSH-Spiegels trotz ausreichender T 4 -Substitution kann in Einzelfällen bis zu zwei Jahren dauern. Dosierung bei älteren Patienten 16.04.2010 2 Bei älteren Patienten ist im individuellen Fall, z. B. bei kardialer Problematik, einer einschleichenden Gabe von Levothyroxin-Natrium unter regelmäßiger Kontrolle des TSHSpiegels der Vorzug zu geben. Art der Anwendung Die gesamte Tagesdosis wird morgens nüchtern mindestens eine halbe Stunde vor dem Frühstück unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Wasser) eingenommen. Säuglinge und Kleinkinder erhalten die gesamte Tagesdosis mindestens eine halbe Stunde vor der ersten Tagesmahlzeit. Hierzu lässt man die Tablette in etwas Wasser (10-15 ml) zerfallen und verabreicht die entstehende Suspension (sie ist für jede Einnahme frisch zuzubereiten!) mit etwas weiterer Flüssigkeit (5-10 ml). 4.3 Gegenanzeigen – – – – – – – Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile, unbehandelte Hyperthyreose, unbehandelte Nebenniereninsuffizienz, unbehandelte hypophysäre Insuffizienz, akuter Myokardinfarkt, akute Myokarditis, akute Pankarditis. Ältere Strumapatienten mit normaler Schilddrüsenfunktion, die bereits einen Herzinfarkt gehabt haben oder die gleichzeitig an Angina pectoris, Herzinsuffizienz oder tachykarden Arrhythmien leiden, sollten L-Thyroxin "Henning" Tabletten nicht einnehmen. Während einer Schwangerschaft ist die gleichzeitige Einnahme von Levothyroxin und einem Thyreostatikum kontraindiziert. Zur Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit siehe Abschnitt 4.6. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Vor Beginn einer Schilddrüsenhormontherapie sind folgende Krankheiten oder Zustände auszuschließen bzw. zu behandeln: – – – – – – – koronare Herzkrankheit, Angina Pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt Hypertonie, Hypophysen- und/oder Nebennierenrindeninsuffizienz, Schilddrüsenautonomie. Vor der Durchführung eines Schilddrüsensuppressionstests sind diese Krankheiten bzw. Zustände ebenfalls auszuschließen bzw. zu behandeln, mit Ausnahme der Schilddrüsenautonomie, die der Grund für die Durchführung des Suppressionstests sein kann. Bei koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, tachykarden Herzrhythmusstörungen oder lange bestehender Hypothyreose ist auch eine leichtere medikamentös induzierte hyperthyreote Funktionslage unbedingt zu vermeiden. Bei einer Schilddrüsenhormontherapie sind bei diesen Patienten häufigere Kontrollen der Schilddrüsenhormonparameter durchzuführen (siehe Abschnitt 4.2). 16.04.2010 3 Vorsicht ist auch geboten bei älteren Strumapatienten mit normaler Schilddrüsenfunktion, die bereits einen Myokardinfarkt erlitten haben oder die aktuell an Angina pectoris, Herzinsuffizienz oder tachykarden Arrhythmien leiden. Bei sekundärer Hypothyreose muss geklärt werden, ob gleichzeitig eine Nebennierenrindeninsuffizienz vorliegt. Ist das der Fall, so muss zunächst substituiert werden (Hydrocortison), da sonst die Schilddrüsenhormon-Ersatztherapie eine akute adrenale Krise auslösen könnte. Besondere Vorsicht bei der Anwendung von L-Thyroxin „Henning“ ist bei einer nodösen Struma mit möglicherweise unerkannten Autonomien geboten. Bei Verdacht auf Autonomie der Schilddrüse wird empfohlen, einen TRH-Test oder ein Suppressionsszintigramm durchzuführen. Bei der Levothyroxin-Therapie postmenopausaler Frauen, die ein erhöhtes Osteoporoserisiko aufweisen, sollte zur Vermeidung supraphysiologischer Blutspiegel von Levothyroxin die Schilddrüsenfunktion häufiger kontrolliert werden. Schilddrüsenhormone dürfen nicht zur Gewichtsreduktion gegeben werden. In euthyreoten Patienten bewirken normale Dosen keine Gewichtsreduktion. Höhere Dosen können schwerwiegende oder sogar lebensbedrohliche Nebenwirkungen verursachen, insbesondere wenn sie in Kombination mit Mitteln zur Gewichtsreduktion angewendet werden. Die gleichzeitige oder zeitnahe Anwendung von Substanzen mit hohem Iodgehalt, insbesondere Amiodaron und iodhaltige Kontrastmittel, können abhängig von der aktuellen individuellen Iodversorgung sowohl zu einer Hyperthyreose (vorwiegend bei Iodmangel) als auch zu einer Hypothyreose (vorwiegend bei Iodüberversorgung) führen. Da diese Komplikationen auch noch Monate nach Anwendung solcher Substanzen auftreten können, wird in solchen Fällen eine engmaschige Kontrolle der Schilddrüsenfunktion empfohlen, damit gegebenenfalls die Dosierung von L-Thyroxin „Henning“ entsprechend angepasst werden kann. Ist ein Levothyroxin-Behandlungsschema einmal festgelegt, sollte die Umstellung auf ein anderes Arzneimittel nur unter Überwachung der labordiagnostischen und klinischen Parameter erfolgen. Bei Diabetikern und bei Patienten mit einer Therapie mit gerinnungshemmenden Stoffen siehe Abschnitt 4.5. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Antidiabetika: Levothyroxin kann die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika vermindern. Bei Diabetikern ist deshalb vor allem zu Beginn einer Schilddrüsenhormontherapie der Blutzuckerspiegel regelmäßig zu kontrollieren. Die Dosierung des blutzuckersenkenden Arzneimittels ist ggf. anzupassen. Orale Antikoagulantien: Levothyroxin kann die Wirkung von oralen Antikoagulantien durch Verdrängung aus der Plasma-Eiweißbindung verstärken. Bei gleichzeitiger Behandlung sind deshalb regelmäßige Kontrollen der Blutgerinnung erforderlich, ggf. ist die Dosierung des gerinnungshemmenden Arzneimittels anzupassen (Dosisreduktion). Ionenaustauscherharze: 16.04.2010 4 Ionenaustauscherharze wie Colestyramin, Colestipol oder Calcium- und Natriumsalze der Polystyrolsulfonsäure hemmen die Resorption von Levothyroxin und sollten deshalb erst 4 bis 5 Stunden nach der Einnahme von L-Thyroxin „Henning“ verabreicht werden. Aluminiumhaltige magensäurebindende Arzneimittel, eisenhaltige Arzneimittel, Calciumcarbonat: Die Resorption von Levothyroxin kann durch die gleichzeitige Einnahme von aluminiumhaltigen magensäurebindenden Arzneimitteln (Antazida, Sucralfate), eisenhaltigen Arzneimitteln und Calciumcarbonat vermindert werden. Deshalb sollte die Einnahme von LThyroxin „Henning“ mindestens zwei Stunden vor diesen erfolgen. Propylthiouracil, Glucocorticoide und Betarezeptorenblocker: Diese Substanzen inhibieren die Umwandlung von T 4 in T 3 . Salicylate, Dicumarol, Furosemid, Clofibrat, Phenytoin: Levothyroxin kann durch Salicylate, Dicumarol, hohe Dosen (250 mg) Furosemid, Clofibrat, Phenytoin und andere Substanzen aus der Plasma-Eiweißbindung verdrängt werden. Dies führt zu einer Erhöhung des Plasmaspiegels von freiem Thyroxin (fT 4 ). Östrogenhaltige Kontrazeptiva, Arzneimittel zur postmenopausalen Hormonsubstitution: Östrogenhaltige Arzneimittel (z.B. Kontrazeptiva oder postmenopausale Hormonersatztherapie) steigern die Thyroxinbindung. Das kann zu Fehlern in Diagnose bzw. Therapie führen. Ein gesteigerter Levothyroxin-Bedarf ist ggf. zu berücksichtigen. Sertralin, Chloroquin/Proguanil: Diese Substanzen vermindern die Wirksamkeit von Levothyroxin und erhöhen den SerumTSH-Spiegel. Enzyminduzierende Arzneimittel: Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Barbiturate, und andere Arzneimittel mit leberenzyminduzierenden Eigenschaften können die hepatische Clearance von Levothyroxin erhöhen. Proteaseinhibitoren: Über einen Wirkungsverlust von Levothyroxin bei gemeinsamer Anwendung mit Lopinavir/Ritonavir wird berichtet. Klinische Symptome und Schilddrüsenfunktionstests müssen bei diesen Patienten sorgfältig überwacht werden. Sojaprodukte können die intestinale Aufnahme von Levothyroxin vermindern. Insbesondere zu Beginn und nach Beendigung einer sojahaltigen Ernährung kann eine Dosisanpassung von L-Thyroxin „Henning“ notwendig werden. Bei Kleinkindern mit kongenitaler Hypothyreose die mit L-Thyroxin behandelt wurden und eine Sojadiät erhielten, wurde ein Anstieg des TSH-Spiegels beobachtet. Während und nach der Sojadiät ist eine engmaschige Überwachung der T4- und TSH-Spiegel im Serum sowie ggf. eine Anpassung der Levothyroxin-Dosis erforderlich. Eisensalze: Eisensulfat reduziert die Resorption von Levothyroxin aus dem Magen-Darmtrakt. Es soll daher auf einen möglichst langen Einnahmeabstand zwischen Eisensalzen und Levothyroxin geachtet werden. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Eine Behandlung mit Schilddrüsenhormonen ist insbesondere während der Schwangerschaft und Stillzeit konsequent durchzuführen, da die Beibehaltung des SchilddrüsenhormonSpiegels im Normbereich zur Erhaltung der Gesundheit für Mutter und Fötus von großer 16.04.2010 5 Bedeutung ist. Bisher sind trotz umfangreicher Anwendungen während der Schwangerschaft keine unerwünschten Wirkungen von Levothyroxin auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fetus/Neugeborenen bekannt geworden. Während der Schwangerschaft kann der Levothyroxin-Bedarf östrogenbedingt steigen. Die Schilddrüsenfunktion sollte daher sowohl während als auch nach einer Schwangerschaft kontrolliert und die Schilddrüsenhormondosis ggf. angepasst werden. Während der Schwangerschaft ist die Anwendung von Levothyroxin als Begleittherapie bei Behandlung einer Hyperthyreose durch Thyreostatika kontraindiziert. Eine Zusatzmedikation mit Levothyroxin kann eine höhere Dosierung der Thyreostatika erforderlich machen. Im Gegensatz zu Levothyroxin können Thyreostatika die Plazentaschranke in wirksamen Dosen passieren. Dies kann eine Hypothyreose beim Fetus hervorrufen. Während der Schwangerschaft sollte aus diesem Grunde bei Vorliegen einer Hyperthyreose stets eine niedrig dosierte Monotherapie mit thyreostatisch wirksamen Substanzen erfolgen. Während einer Schwangerschaft ist auf die Durchführung eines Suppressionstests zu verzichten. Die während der Stillzeit selbst bei hoch dosierter Therapie mit Levothyroxin in die Muttermilch sezernierte Schilddrüsenhormonmenge reicht zur Entwicklung einer Hyperthyreose oder Suppression der TSH-Sekretion beim Säugling nicht aus. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. 4.8 Nebenwirkungen Bei sachgemäßer Anwendung und unter Kontrolle der klinischen Befunde sowie der labordiagnostischen Werte sind Nebenwirkungen während der Behandlung mit L-Thyroxin „Henning“ nicht zu erwarten. Wird im Einzelfall die Dosisstärke nicht vertragen oder liegt eine Überdosierung vor, so können, besonders bei zu schneller Dosissteigerung zu Beginn der Behandlung, die typischen Symptome auftreten, wie sie auch bei einer Überfunktion der Schilddrüse vorkommen. In diesen Fällen sollte die Tagesdosis reduziert oder die Medikation für mehrere Tage unterbrochen werden. Sobald die Nebenwirkung abgeklungen ist, kann die Behandlung unter vorsichtiger Dosierung wieder aufgenommen werden. Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: sehr häufig: ≥ 1/10 häufig: ≥ 1/100, < 1/10 gelegentlich: ≥ 1/1,000, < 1/100 selten: ≥ 1/10,000, < 1/1,000 sehr selten: < 1/10,000, nicht bekannt (aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Erkrankungen des Immunsystems Häufigkeit nicht bekannt: Bei Überempfindlichkeit kann es zu allergischen Reaktionen an der Haut (Rash, Urtikaria) und im Bereich der Atemwege kommen. 16.04.2010 6 Endokrine Erkrankungen Häufigkeit nicht bekannt: Menstruationsstörungen. Erkrankungen des Nervensystems Häufigkeit nicht bekannt: Tremor, Nervosität, Erregung, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen. Herzerkrankungen Häufigkeit nicht bekannt: Herzklopfen, Herzrhythmusstörungen, insbesondere Tachykardie, pektanginöse Beschwerden. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufigkeit nicht bekannt: Diarrhö, Erbrechen. Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufigkeit nicht bekannt: Hautrötung mit Hitzegefühl (Flush). Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufigkeit nicht bekannt: Muskelschwäche, Muskelkrämpfe. Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufigkeit nicht bekannt: Hitzegefühl, oder -empfindlichkeit, Hyperhidrosis, Gewichtsabnahme. Als untypische Symptome können auch Fieber sowie Pseudotumor cerebri (besonders bei Kindern) beobachtet werden. 4.9 Überdosierung Als Hinweis auf eine Überdosierung ist ein erhöhter T 3 -Spiegel zuverlässiger als erhöhte T 4 oder fT 4 -Spiegel. Bei Überdosierung und Intoxikationen treten Symptome einer mäßigen bis schweren Stoffwechselsteigerung auf (siehe Abschnitt 4.8). Eine Unterbrechung der Einnahme und eine Kontrolluntersuchung werden in Abhängigkeit von der Höhe der Überdosierung empfohlen. Anlässlich von Vergiftungsfällen (Suizidversuchen) beim Menschen wurden Dosen bis 10 mg Levothyroxin komplikationslos vertragen. Mit ernsten Komplikationen wie Bedrohung der vitalen Funktionen (Atmung und Kreislauf) muss im Allgemeinen nicht gerechnet werden, es sei denn, es besteht eine koronare Herzkrankheit. Einzelne Fälle von Krämpfen, Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz, Koma oder plötzlichem Herztod wurden berichtet. Bei akuter Überdosierung kann die gastrointestinale Resorption durch Gabe von Aktivkohle vermindert werden. Die Behandlung erfolgt meist symptomatisch und unterstützend. Bei starken betasympathomimetischen Wirkungen wie Tachykardie, Angstzustand, Agitation und Hyperkinesie können die Beschwerden durch Betarezeptorenblocker gemildert werden. Thyreostatika sind nicht angebracht, da die Schilddrüse bereits völlig ruhig gestellt ist. Bei extrem hohen Dosen (Suizidversuch) kann eine Plasmapherese hilfreich sein. Eine Levothyroxin-Überdosierung erfordert eine längere Überwachungsperiode. Durch die graduelle Umwandlung von Levothyroxin in Liothyronin können Symptome bis zu 6 Tage verzögert auftreten. 16.04.2010 7 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Schilddrüsenhormon; ATC-Code: H03A A01 Das in L-Thyroxin „Henning“ enthaltene synthetische Levothyroxin ist in seiner Wirkung mit dem von der Schilddrüse gebildeten natürlich vorkommenden Schilddrüsenhormon identisch. Es gewährleistet in der zugelassenen Indikation und Dosierung einen gleichmäßigen Ersatz bzw. eine Ergänzung der körpereigenen Hormonproduktion. Nach partieller Umwandlung zu Liothyronin (T 3 ), besonders in Leber und Niere, und Übertritt in die Körperzellen werden durch Aktivierung der T 3 -Rezeptoren die charakteristischen Schilddrüsenhormonwirkungen auf Entwicklung, Wachstum und Stoffwechsel beobachtet. Die Substitution von Schilddrüsenhormon führt zu einer Normalisierung der Stoffwechselvorgänge. So wird z. B. ein durch die Hypothyreose bedingter Cholesterinanstieg durch die Gabe von Levothyroxin signifikant reduziert. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption Oral appliziertes Levothyroxin wird bei Nüchterneinnahme bis zu maximal 80% vorwiegend aus dem oberen Dünndarm resorbiert. Wird das Präparat zu einer Mahlzeit gegeben, so ist die Resorption deutlich (auf 60-70%) vermindert. Maximale Plasmaspiegel werden ca. 2 bis 3 Stunden nach der Einnahme erreicht. Der Wirkungseintritt erfolgt bei Beginn einer oralen Therapie nach 3 bis 5 Tagen. Verteilung Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 10 bis 12 l. Levothyroxin ist zu ca. 99,97% an spezifische Transportproteine gebunden. Diese Protein-Hormon-Bindung ist nicht kovalent, so dass ein ständiger und sehr schneller Austausch zwischen freiem und gebundenem Hormon stattfindet. Levothyroxin passiert die Plazenta nur in geringen Mengen. Unter normal dosierter Therapie werden nur geringe Mengen an Levothyroxin in die Muttermilch sezerniert. Wegen der hohen Proteinbindung kann Levothyroxin weder durch Hämodialyse noch durch Hämoperfusion aus dem Körper entfernt werden. Metabolismus Die metabolische Clearance für Levothyroxin liegt bei ca. 1,2 l Plasma/Tag. Der Abbau erfolgt hauptsächlich in Leber, Niere, Gehirn und Muskel. Es wird durch eine partielle Dejodierung in Leber, Nieren und anderen Geweben in L-Trijodthyronin (3,5,3'Trijodthyronin) und reverses Trijodthyronin (3,3,5'-Trijodthyronin, rT3) umgewandelt. Mindestens 33% der täglich von der Schilddrüse abgegebenen Thyroxinmenge unterliegen der Konversion. Die Halbwertszeit von Levothyroxin beträgt ca. 7 Tage; bei Hyperthyreose ist sie kürzer (3 bis 4 Tage) und bei Hypothyreose länger (ca. 9 bis 10 Tage). Ausscheidung Die Metaboliten werden mit Urin und Faeces ausgeschieden. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Akute Toxizität Die akute Toxizität von Levothyroxin ist sehr gering. 16.04.2010 8 Chronische Toxizität Untersuchungen zur chronischen Toxizität wurden an verschiedenen Tierspezies (Ratte, Hund) durchgeführt. In hohen Dosen wurden Anzeichen einer Hepatopathie, erhöhtes Auftreten von spontanen Nephrosen (nephrotisches Syndrom) sowie veränderten Organgewichten bei der Ratte gesehen. Beim Hund wurden keine wesentlichen Nebenwirkungen beobachtet. Mutagenität Erkenntnismaterial zum mutagenen Potenzial von Levothyroxin liegt nicht vor. Es haben sich bisher keine Anhaltspunkte für eine Schädigung der Nachkommenschaft durch Veränderungen des Genoms durch Schilddrüsenhormone ergeben. Kanzerogenität Langzeituntersuchungen am Tier auf ein Tumor erzeugendes Potenzial von Levothyroxin wurden nicht durchgeführt. Reproduktionstoxizität Schilddrüsenhormone passieren die Plazenta zu einem sehr kleinen Anteil. Beim Menschen liegen vielfältige Erfahrungen mit der Therapie mit Levothyroxin in allen Phasen der Schwangerschaft vor. Es existieren keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung. Erkenntnismaterial über Schädigungen der männlichen oder weiblichen Fruchtbarkeit liegt nicht vor. Es existieren dafür auch keine Anhaltspunkte. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Maisstärke, vorverkleisterte Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Natriumcarbonat, Natriumthiosulfat 5 H 2 O, hochdisperses Siliciumdioxid, hydriertes Rizinusöl. 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses PVC/Aluminium-Blisterpackung mit 28 oder 100 Tabletten. 16.04.2010 9 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine besonderen Anforderungen. 7. INHABER DER ZULASSUNG sanofi-aventis GmbH Leonard-Bernstein-Strasse 10 1220 Wien 8. ZULASSUNGSNUMMER Z.Nr.: 17.703 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 29.03.1984 / 14.09.2005 10. STAND DER INFORMATION April 2010 Rezeptpflicht/Apothekenpflicht Rezept- und apothekenpflichtig 16.04.2010 10