Mammakarzinom Impfung - Fortbildungstagung für Gynäkologie und

47.Fortbildung für Gynäkologie und Geburtshilfe Obergurgl 2. Februar 2015 Mammakarzinom Impfung Walter Jonat Women´s Hospital University of Kiel Germany CANCER IMMUNOTHERAY in the NEWS
47.Fortbildung für Gynäkologie und Geburtshilfe – Obergurgl 1. Februar 2015
Immunotherapy is also sometimes called biologic
therapy or biotherapy. It is treatment that uses certain parts of the
immune system to fight diseases such as cancer
Stimulating your own immune system
Giving you immune system components
Cancer immunotherapy is the use of the immune system to
reject cancer. The main premise is stimulating the patient's immune
system to attack the malignant tumor cells that are responsible for
the disease.
47.Fortbildung für Gynäkologie und Geburtshilfe – Obergurgl 2. Februar 2015 CANCER IMMUNOTHERAY •  In late 1800s Dr William Coley first noted that geOng an infecQon aRer surgery seemed to help some cancer paQents. he began treaQng cancer paQents by infecQng them with certain kinds of bacteria, which came to be known as Coley toxins. 47.Fortbildung für Gynäkologie und Geburtshilfe – Obergurgl 2. Februar 2015 Types of immunotherapy •  Monoclonal anCbodies a)  Naked mAbs b)  Conjugated mAbs i.  Radiolabelled ii.  Chemolabeled iii.  immunotoxin •  Cancer vaccines •  Non-­‐specific immune therapies a)  Cytokines b)  interleukin 47.Fortbildung für Gynäkologie und Geburtshilfe – Obergurgl 2. Februar 2015 DIFFERENT MONOCLONAL ANTIBODIES METHODS
CANCER VACCINES
•  Tumor cell vaccines •  AnCgen vaccines •  DendriCc cell vaccines •  DNA vaccines •  Vector-­‐based vaccines 47.Fortbildung für Gynäkologie und Geburtshilfe – Obergurgl 1. Februar 2015 ABCSG: Neoadjuvante Protokolle
•  ABCSG 32 (Tra ±Beva und/oder NPLD) •  ABCSG 34 (Standard of Care ± SQmuvax) • 
• 
• 
• 
ABCSG 37 (NeoPHOEBE, ± BKM120) ABCSG 38 ( Letrozol ± GDC0032) ABCSG 40 (Letrozol ± BYL719 oder BKM120) ABCSG ? (HRD+, BRCA1/2 Tumore) 47.Fortbildung für Gynäkologie und Geburtshilfe – Obergurgl 2. Februar 2015 47.Fortbildung für Gynäkologie und Geburtshilfe – Obergurgl 2. Februar 2015 L-­‐BLP25/TecemoCde -­‐ SCmuvax TecemoQde, ist ein therapeuQsches Vakzin vom Typ MUC1, der in der Onkologie in der klinischen Phase III gegen den nichtkleinzelligen Lungenkrebs und gegen fortgeschriienen bzw inoperablen Brustkrebs erprobt wurde. 47.Fortbildung für Gynäkologie und Geburtshilfe – Obergurgl 2. Februar 2015 L-­‐BLP25/TecemoQde -­‐ SQmuvax • 
Ein neues therapeuQsches Konzept mit zweifacher Wirkung, einsetzbar als therapeuQsches Vakzin vom Typ MUC 1. • 
Künstlich hergestellt PepQd aus 25 Aminosäuren ruR es im Idealfall eine Immunantwort auf MUC1-­‐exprimierende Tumorzellen hervor. • 
Über 90 Prozent der Mammakarzinome exprimieren MUC1. • 
Das Protein ist in ein Liposom verkapselt und wird dadurch als Krebs-­‐AnQgens durch das menschliche Immunsystem erkannt. 47.Fortbildung für Gynäkologie und Geburtshilfe – Obergurgl 2. Februar 2015 L-­‐BLP25/TecemoQde -­‐ SQmuvax 47.Fortbildung für Gynäkologie und Geburtshilfe – Obergurgl 12. Februar 2015 Stimuvax® Wirkmechanismus
Product: L-BLP25, Stimuvax®
Protocol version: Draft 2.0
EudraCT-No: 2011-004822-85
ABCSG 34 – Arm A
T1B1*
3rd maintenance
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
T2B2*
w...week(s) d...day c...cycle T...Tumor sample B...Blood sample (full blood) EOS... within 30 d after surgery
* Blood and tissue samples must be collected prior EC/T infusion, B1 must be collected prior randomization (after
ICON) but at the latest prior to initial Cyclophosphamide administration (V1)
EOS
2nd maintenance
max 7 d
1
1st maintenance
2-3 weeks
1 week
8 consecutive weekly vaccinations
preC -3d
1 week
Baseline
R
Boost
Pre-operative endocrineEndokrine
AI-therapy (24
weeks)mit
plusLetrozol
wash-in (24 Wochen
Therapie
OP
T3B3
Protocol number: ABCSG 34
Product: L-BLP25, Stimuvax®
Protocol version: Draft 2.0
EudraCT-No: 2011-004822-85
APPENDIX 2: Study design
ABCSG 34 – Arm B
3rd maintenance:
c7w1d1
after last CT-cycle
1 week
c1: T
w1
w2
c2: T
w3
w1
w2
c3: T
w3
w1
w2
c4: T
w3
w1
w2
T 1B1*
w3
c5: EC
c6: EC
w1
w1
w2
w3
w2
w3
c7: EC
w1
w2
w3
c8: EC
w1
w2
w3
EOS
2nd maintenance:
c5w1d1
max 7 d
1st maintenance:
first vacc: 1 week prior CT-start
2-3 weeks
8 consecutive weekly vaccinations:
preC -3d
1 week to
1 week
therapy
start
Baseline
R
Boost
Chemotherapie
acht sequence
Zyklen T+EC
(in reverser
Sequenz)
Pre-operative chemotherapy
withmit
reverse
(24 weeks)
plus wash-in
OP
T 3B3
T 2B2*
after last CT-cycle
T 1B1*
w...week(s)
c1: EC
w1
w2
w3
c2: EC
w1
w2
w3
c3: EC
w1
w2
w3
c4: EC
w1
w2
w3
c5: T
w1
w2
c6: T
w3
w1
w2
c8: T
c7: T
w3
w1
w2
w3
w1
w2
T 2B2*
d...day c...cycle T...Tumor sample B...Blood sample (full blood) EOS... within 30 d after surgery
* Blood and tissue samples must be collected prior EC/T infusion, B1 must be collected prior randomization (after
ICON) but at the latest prior to initial Cyclophosphamide administration (V1)
w3
EOS
3rd maintenance:
c7w1d1
max 7 d
2nd maintenance:
c5w1d1
2-3 weeks
1st maintenance:
first vacc: 1 week prior CT-start
1 week
8 consecutive weekly vaccinations:
preC -3d
1 week
Baseline
6 weeks
R
Boost
Chemotherapie
mit acht
Zyklen sequence
EC+T (in(24
konventioneller
Sequenz)
Pre-operative
chemotherapy with
conventional
weeks) plus wash-in
OP
T 3B3
“Die spinnen, die Österreicher…” (Zitat Michael Gnant, 2015) •  Komplexes Studiendesign mit: –  Endokriner und chemotherapeuQscher Behandlung –  2. Randomisierung im Chemo Arm –  Neues Chemo Regime mit 8 Zyklen…in 6 Monaten •  ImplemenCerung eines neuen Endpunktes: –  Einschulung aller PathologInnen in den RCB score •  Inklusion translaConeller Forschung als sekundäre oder experimenteller Endpunkte in das Protokoll •  LogisCk und Probenversand !! •  Hoher Aufwand und geringe finanzielle Abgeltung Begeisterung -­‐ RekruQerung ferQg Planned vs Actual Recruitment
450
400
350
patient
300
250
200
150
100
50
0
month
PaQenQnnen in ABCSG 34 Demographie 34 Chemotherapie Endokrine Therapie Total N gesamt 311 89 400 *Alter 49.9 67.5 53.7 *ER negaQv 47% 0% 36.5% *≥T2 70% 53% 66% *N+ 40% 18.5% 35% *G3 66.8% 3.7% 52.6% *Ki-­‐67 48.8% 15.2% 41.5% *Zahlen basieren auf 356 evaluierbaren PaQenQnnen (herzlichen Dank: Sophie Frantal und ChrisQan Fesl) Rückschlag für Merck DAZ 19.12.2012 Stimuvax fällt bei Studie durch
Darmstadt - Merck hat bei der Forschung nach
neuen Wirkstoffen erneut einen Rückschlag
erlitten. Der Krebsimpfstoff Stimuvax ist bei einer
Phase-III-Studie durchgefallen. Bei der klinischen
Untersuchung sei der primäre Endpunkt einer
statistisch signifikanten Verbesserung des
Gesamtüberlebens bei Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) im Stadium IIIA oder IIIB nicht
erreicht worden, teilte der
Chemie- und Pharmakonzern mit. Damit kann für das Produkt erst einmal keine
Zulassung beantragt werden. 47.Fortbildung für Gynäkologie und Geburtshilfe – Obergurgl 2. Februar 2015 ABCSG 34: Blut !!
Status Oktober 2014
401 Patienten a 3 Zeitpunkte = 1203 Proben
1018 eingefroren
947 erfolgreich gemessen
171 HLA-A2 pos.
( 44% pos.)
Tetramer: 425 Proben gemessen
997
IFNg Assays
393 Patienten
HLA bestimmt
50 nicht auswertbar
222 HLA-A2 neg.
( 56% neg.)
405 erfolgreich gemessen
20 nicht auswertbar
17 nicht verfügbar
465 Proben PBMCs/Zeitpunkt sind noch vorhanden
Plasma/Zeitpunkt eingefroren (Aliquote zu 200µl bis zu 5x)
EDTA Plasma
900 Proben
Medical University of Vienna
CTAD Plasma
901 Proben
Meilensteine !! •  ImplementaQon des RCB als Endpunkt ! •  ImplemenQerung translaQoneller Forschung in das Studienprotokoll und in die ICONs: –  TILS, MUC-­‐1, Lymphozyten SubpopulaQonen, FunkQon etc. –  Genexpressionassay –  Riesen ! Plasmabank eingefroren ! –  Viele laufende Projekte, viele geplante Projekte Überleben beim Melanom in Europa
De Angelis R, et al. Lancet Oncol 2014;15(1):23–34.
Lithuania De Angelis R, et al. Lancet Oncol 2014;15(1):23–34.
Adjuvante Interferon-­‐Therapie 2014 Schedule
Dose Frequency DuraCon Low Dose
3 MIU
3x weekly
18-­‐24 months
InducQon
10 MIU
5x weekly
4 weeks
Maintenance
10 MIU
3x weekly
12-­‐24 months
5 MIU
3x weekly
24 months
InducQon
20 MIU/m2
5x weekly
4 weeks
Maintenance
10 MIU/m2
3x weekly
11 months
20 MIU/m2
5x weekly
4 weeks
20 MIU/m2
20 MIU/m2
5x weekly for 4 weeks every 4 months
Intermediate Dose
High Dose
Short Course
InducQon x1
Intermigent
InducQon x3
Die Immun-Checkpoint-Blockade
Anti-PD1
Anti-CTLA-4
T cell
T-cell
receptor
PD1
CD28
MHC
PD-L2
CTLA-4
PD-L1
B7
Adapted from Sznol M, et al. Presented at ASCO 2013: oral presentation CRA9006
Fazit für Klinik und Praxis
•  Ipilimumab verlängert das Überleben bei
niedriger Remissionsrate (Wirkung bei intraund extrakraniellen Metastasen)
•  Langzeitüberleben (3+ Jahre) ca. 22% der
Stadium IV-Patienten möglich!
•  Keine prätherapeutische Vorhersage von
(lang anhaltenden) Remissionen möglich
•  Keine Biomarker für Therapieansprechen
Schadendorf & Hauschild, Nature Reviews Clin Oncol 11:75 (2014) Anti-PD1-Antikörper
•  ASCO 2012: herausragende Wirkung von
Nivolumab (Fa. BMS) in Phase 1-Studie bei
Melanom, Nieren- und Bronchial-Ca
•  ASCO 2013: neue Studie zu Pembrolizumab
(MK-3475; Fa. MSD; vormals:
„Lambrolizumab“) und erste Publikation zur
Kombination von Nivolumab und Ipilimumab
•  ASCO 2014: Updates zu allen Studien mit
OS-Daten...
Phase 1 Nivolumab-Studie:
Überlebensraten
Overall Survival (%)
100
90
Died/Treated
Median OS,
mo (95% CI)
80
64/107
17.3 (12.5, 36.7)
70
1 year OS 63%
60
2 year OS 48%
50
Censored
OS
Pts at
risk, n
Rate, %
(95% CI)
6 Mo
86
82 (74, 88)
1 Yr
63
63 (53, 71)
2 Yr
44
48 (38, 57)
3 Yr
22
41 (31, 51)
40
30
3 year OS 41%
20
10
0
0
Patients
at Risk
Total
3
6
9
12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57
Months Since Treatment Initiation
107 97 86 71 63 54 50 47 44 31 25 22 22 19 18
9
3
2
1
0
Data as of Sept 2013
56
Fazit für Klinik und Praxis
•  Pembrolizumab/Nivolumab: „schnelle und
gute Remissionen“ mit langer Dauer
•  Gutes medianes und „Langzeit-“Überleben,
aber Nachbeobachtungszeiten noch kurz
•  Mit großer Wahrscheinlichkeit deutliche
Überlebensverlängerung gegenüber
Standards, aber OS-Ergebnisse der
Phase-3-Studien noch ausstehend
•  Pembro-FDA-Zulassung 9/14 (KEYTRUDA)
Kombination von Nivolumab mit Ipilimumab:
Überlebensraten
100
2 Yr OS 88%
1 Yr OS 94%
90
80
Survival (%)
2 Yr OS 79%
1 Yr OS 85%
70
60
50
1 Yr OS 57% 2 Yr OS 50%
40
30
Censored
Nivo 0.3 mg/kg + IPI 3 mg/kg (n=14)
Nivo 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg (n=17)
Nivo 3 mg/kg + IPI 1 mg/kg (n=16)
Nivo 3 mg/kg + IPI 3 mg/kg (n=6)
Concurrent Cohorts 1-3 (n=53)
20
10
0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
42
45
48
Months
40
Fazit für Klinik und Praxis
•  Extrem gute Überlebensraten, aber
präliminäre Daten und relativ kleine Studie
•  Bei Bestätigung der OS-Daten in Phase 3Studie (ASCO/ESMO 2015?) zukünftige
Abwägung von hoher Toxizität, aber auch
hoher Effizienz im Individualfall
•  Langzeitüberleben möglich? Heilung??
•  Wie lange therapieren?
•  Wer soll das zahlen (€ + € = €€)???
Herzlichen Dank
The End
47.Fortbildung für Gynäkologie und Geburtshilfe – Obergurgl 1. Februar 2015