Invasive Aspergillosis: Current Approaches to Antifungal Therapy
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Systemische Pilzinfektionen: Eine Einführung Prof. Dr. med. Andreas H. Groll Infektiologisches Forschungsprogramm Knochenmarktransplantations-Zentrum und Pädiatrische Hämatologie/Onkologie Universitätsklinikum Münster Disclosures • Grants – Gilead, Merck, Sharp & Dohme • Consultant – Astellas, Gilead, Merck, Sharp & Dohme and Schering-Plough • Speakers’ bureau – Astellas, Gilead, Merck, Sharp & Dohme, Pfizer, Schering-Plough and Zeneus/Cephalon Warum sind Pilze medizinisch wichtige Infektionserreger ? • Candida species stehen an vierter Stelle in der Liste nosokomialer Blutkultur-Isolate • Aspergillus species sind die haeufigste Ursache toedlicher Pneumonien nach allogener HSZT • Cryptococcus neoformans ist eine der wichtigsten AIDSdefinierenden Erkrankungen bei HIV-Infektion • Andere, zuvor seltene opportun. Pilze sind zunehmend haeufiger und besonders therapieresistent • Endemische Pilzerreger sind eine wichtige Ursache von Morbiditaet und auch Mortalitaet suszeptibler Patienten in aussereuropaeischen Laendern Wie werden Pilzinfektionen klassifiziert ? Morphologische Erscheinungsformen Unizellulaerer Pilz (ovale Hefen u. Pseudohyphen; Candida albicans) Filamentoeser Pilz (septierte, verzweigte Hyphen; Fusarium spp.) Einteilung der Pilzerreger Einteilung der Pilzinfektionen • Oberflaechlich – keine Entzuendung, kosmetisch • Mukokutan – entzuendl. Reaktion, jedoch kein invasives Wachstum in tiefe Gewebsstrukturen • Subkutan – lokalisierte Infektionen nach Trauma • Tief Pilzinfektionen– lebensbedrohlich – Opportunistisch – verursacht durch ubiquitaere Pilze im Rahmen einer Abwehrschwaeche – Pathogen (endemisch) – verursacht durch virulente aussereuropaeische Pilzarten Wie werden Pilzinfektionen diagnostiziert ? Prinzipien der Diagnose – Differentialdiagnostische Beruecksichtigung – Klinik und ggf. bildgebende Verfahren – Erregernachweis aus entspr. Materialien » Kulturell • Identifikation filamentoeser Pilze: – Makroskop./mikroskop. Morphologie / MALDI • Identifikation von Hefepilzen: – Morphologie u. biochem. Tests / MALDI » Histologisch – Antigennachweise – Nachweis von Nukleinsaeuresequenzen – Serologie * Matrix-assisted laser sesorption/ionization - time of flight Mikrobiologische Diagnostik • Diagnostik zur Erregersicherung • Identifikation auf Spezies-Level • Resistenztestung in vitro – Invasive Candida- u. Aspergillus-Isolate – non-Aspergillus Hyalohyphomyzeten und Phaeohyphomyzeten Welche Faktoren praedisponieren fuer Pilzinfektionen ? Gast-Wirt-Beziehungen Pathogenitaetsfaktoren Erworbene Immunitaet Angeborene Immunitaet Temperatur, Redoxpotential • Pathogenitaet von Pilzen eher zufaelliges Phaenomen als Versuch der Anpassung an menschliche Gewebe Defekte der Infektionsabwehr Invasive Infektionen durch Defekte der Phagocytosis • Candida spp. • Aspergillus spp. • seltene opport. Hefeund Schimmelpilze Invasive Infektionen durch • Cr. neoformans • dimorphic Pilze Mukokut. Candidiasis Defekte der T-Zell Funktion Invasive Candida Infektionen Invasive Candidiasis: Risikofaktoren • • • • • • • • • • Prolongierte Granulozytopenie Corticosteroid-Therapie Graft-vs.-Host Disease Akute Transplantatabstossung Komplizierte intraabdominelle Eingriffe Prolongierte Hospitalisation Prolongierte Gabe von Breitspektrum-Antibiotika Anwesenheit zentralvenöser Katheter Zerstoerung mukokutaner Barrieren Kolonisation mit Candida spp. Nicht alle Formen invasiver Candida Infektionen sind gleich • Candidaemie: – Positive Blutkultur bei Fieber oder anderen Befunden • Akute disseminierte Candidiasis: – Positive Blutkultur mit Invasion tiefer Gewebe und haemodynamischer Instabilitaet • Chronische disseminierte Candidiasis (‘hepatosplenic candidiasis’): – Chronische granulomatoese Infektion tiefer Gewebe aber negativen Blutkulturen bei einem klinisch stabilen Patienten Invasive Candidiasis: Haeufigkeit • Candidaemie Unselektierte Patienten 6-10% der BK-Isolate • Invasive Candidiasis – Akute Leukaemien – HSCT – Leber Transplantation – Haematol. Erkrankungen – AIDS ≤ 30 % * 11-16 % 10-20 % 7%* 4%* * Autopsie Daten Invasive Candidiasis: Mortalitaet • Candidaemie – Nicht-neutropenische Patienten 25-35 % • Invasive Candidiasis – Krebskranke Patienten » Disseminierte Infektionen » Persistierende Neutropenie 20-50% 85-92 % ≤ 100% Inv. Candidiasis: Predictors of Poor Prognosis • Severity of illness: – High scores, older age ≥ 65 years, septic shock at dx, disseminated infection, endotracheal intubation, renal failure, hemodialysis, ICU admission, TPN • Immunosuppression: – Granulocytopenia, corticosteroid therapy, hematologic malignancy, allogeneic HSCT • Inadequate or delay in initial therapy Bassetti M et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2007; 58:325–31; Rodruguez D et al. Clin Microbiol Infect 2007;13:788–93; Garey KW et al. Clin Infect Dis 2006;43:25–31; Munoz P et al. Int J Antimicrob Agents 2000;15:83–90; Anaissie et al. Am J Med 1998; 104:238; Nucci M et al. Clin Infect Dis 2010;51:295–303 Candidemia and Sepsis •Septic shock occurred in 27%, and severe sepsis in an additional 8%. Overall mortality was 42% No. in bars are no. of SIRS criteria met Systemic inflammatory response syndrome (SIRS) over time in pts. with Candida bloodstream infection Wisplinghoff et al. CMI 06 Nicht alle Candida spp. sind gleich • Candida albicans: Haeufigster Erreger invasiver Candida Infektionen • Candida tropicalis: Wichtiges Agens bei akuter disseminierter Candidiasis • Candida parapsilosis: Infektionen von Kathetern und anderen Implantaten • Candida glabrata: Resistent gegenueber Azolen und weniger suszeptibel fuer Amphotericin B • Candida krusei: Resistent gegenueber Azolen Invasive Kryptokokken Infektionen Cryptococcus and Cryptococcal Disease © doctorfungus corporation Cryptococcus and Cryptococcal Disease • Associated with defects in T-cell number and -function – advanced HIV infection ( ! Subsaharan Africa, Southeast Asia) » global burden of HIV-associated cryptococcosis approximates 1 million cases/year – immunosuppressive treatment post transplant – treatment with glucocorticosteroids / antibodies • More rarely in subjects without apparent immunodeficiency » C. gattii outbreak of cryptococcosis in apparently immunocompetent humans • Cryptococcal diseases, risk groups IDSA 1 – HIV–infected individuals – Organ transplant recipients – Non–HIV infected and non-transplant hosts Perfect et al. CID 2010 Epidemiology of Cryptococcosis, Germany 2004-2010 Cryptococcosis not a reportable infectious disease Data from Germany accrued by the reference laboratory of the Robert Koch-Institut (RKI) from multiple sources – Hospital discharge data, Statistisches Bundesamt – Cases of HIV-associated CC reported on a voluntary basis to the RKI – Cases submitted by individual laboratories/physicians for identification and or counselling Mortality: 9 (HIV) to 20% (all other) Rickerts & Tintelnot Epidem Bull 2012 Key Management Principles of Cryptococcal Meningoencephalitis • Induction therapy for meningoencephalitis using fungicidal regimens of a polyene and flucytosine, followed by suppressive regimens using fluconazole • Early recognition and treatment of increased intracranial pressure and/or the Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome (IRIS) • Lipid formulations of AmB in patients with renal impairment • Correcting and controlling host immunodeficiency and immune reconstitution Perfect et al. CID 2010 Invasive Aspergillus Infektionen 17 Aspergillus u. invasive Aspergillose • Aspergillus spp. ubiquitaer in der Umwelt • Invasive Infektionen nur bei Abwehrschwaeche – Ausgepraegte u. prolongierte Neutropenie – Qualitative Defekte der Phagozytosefunktion » Glukokortikosteroid-Therapie » Graft-vs.-host disease » Chronische Granulomatoese Erkrankung » Fortgeschrittene HIV-Infektion IA: Eintrittspforten IA: Klinische Manifestationen • Invasive Pulmonale Aspergillose – Bronchialsystem – Parenchym • Aspergillose d. Nasennebenhoehlen • Primaer kutane Aspergillose • Aspergillose des GI-Traktes • Disseminierte Aspergillose – ZNS – Andere Organe IA: Haeufigkeit Range [%] -------------------------------------------------------------------------• Akute Leukaemien 5-24 • Allogene KMT 4-12 • Autologe KMT <1-6 • Solide Tumoren << 1 • AIDS 0-12 • Organ-Tx – Leber 1-8 – Lunge 3-14 – Herz (±Lunge) 1-15 • Chr. Granulomat. Erkrankung 25-40* -------------------------------------------------------------------------[Denning 98; Singh 00] Invasive Aspergillosis: Current Mortality Rates ‘overall mortality’ at 3 months » First line, randomised clinical trials • 29 - 42 % [Herbrecht et al. NEJM 02] • 28 - 41 % [Cornely et al. CID 05] » Cohort studies / registries • 34 – 57 % in SOT/HSCT [Baddley CID 10] • 42 % in hem. malignancies [Pagano 06] Nicht alle Aspergillus spp. sind gleich • Aspergillus fumigatus: Haeufigster Erreger invasiver Aspergillus Infektionen • Aspergillus flavus: Dysproportional haeufiges Agens bei Aspergillus-Sinusitis und Endemien • Aspergillus terreus: Dysproportional hohe Mortalitaet, reduzierte Empfindlichkeit gegenueber AmB • Aspergillus niger: Dysproportional haeufiger Erreger bei saprophytaeren Manifestationen • Aspergillus nidulans: Haufige Ursache invasiver Aspergillus Infektionen bei chron.granulomatoeser Erkrankung Emergence of Azole Resistance in Aspergillus fumigatus 250 6.0 200 5.0 150 4.0 3.0 100 2.0 50 1.0 0 0.0 Percentage of patients with an ITZ-positive isolate (red line) Number of patients with positive A. fumigatus culture (grey bars) • ITZ-resistant isolates were found in 32 / 1,219 patients • All cases were observed after 1999 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 Snelders E et al. PLOS Medicine 2008 Was sind die sog. “emerging pathogens? Fadenpilze - Klinik • Aehnlich der von Aspergillus-Arten – (Sino)pulmonale und disseminierte Infektionen bei Abwehrschwaeche (Granulozytopenie, Kortikosteroid-Therapie) – Lokalisierte Weichteilinfektionen nach traumatischer Inokulation (! auch bei nichtabwehrgeschwaechten Patienten) Besonderheiten: Hyalohyphomyzeten Adventitielle ‘Sporen’ Fungaemie Sept. Dissemination • Fusarium • Paecilomyces • Acremonium … A. terreus Besonderheiten: Mucoraceen Kurze Replikationszeit Aggressives Wachstum Fulminanter Verlauf Extensive Nekrosen • Rhizopus • Mucor • Rhizomucor u.a. Besonderheiten: Phaeohyphomyzeten Ausbildung von Melanin Praedilektion fuer das ZNS • Chladophialophora • Wangiella u.a. IFI following HSCT: PATH Alliance 2001-2006 12 weeks mortality rate in patients with one IFI (199 evaluable patients) Invasive aspergillosis Mucormycosis Other molds 38/107 9/14 12/15 36 % 64 % 80 % Invasive candidiasis 22/45 49 % Neophytos et al. CID 09 Fadenpilze: Aktivitaet in vitro AMB CAS VCZ ITC PCZ S S S S S A.flavus S-I S S S S A.niger S S S S S I-R S S S S S R R S-I S-I Hyalohyphomyc I-R R I-R I-R I-R Phaeohyphomyc S-I I-R S-I S-I S-I A.fumigatus A.terreus Mucoraceen Pfaller 02; Johnson & Kauffman 03; Lass-Floerl ICAAC 07
