5. Das laufende Projekt zu sekundären malignen Neoplasien nach

40
5. Das laufende Projekt zu sekundären
malignen Neoplasien nach Krebs im
Kindesalter
5. The Ongoing Project on Second
Malignant Neoplasms after Childhood
Cancer
- gefördert durch das Bundesministerium für
Bildung und Forschung im Rahmen des
Kompetenznetzes Pädiatrische Onkologie und
Hämatologie -
- supported by the Federal Ministry for
Education and Health in the framework of the
Competence Network in Paediatric Oncology
and Haematology -
Seitdem krebskranke Kinder länger überleben,
kann vermehrt das Auftreten von sekundären
malignen Neoplasien (SMN) beobachtet werden.
Bisher ist nicht klar abzugrenzen, welche Zweiterkrankungen als Spätfolge der Primärbehandlung angesehen werden müssen und welche als Ausdruck eines erhöhten genetischen
Erkrankungsrisikos zu betrachten sind. Im Bereich
dieser Abgrenzung besteht ein erheblicher
Forschungsbedarf, weil sich hieraus Folgerungen
für eine gezielte Veränderung der Primärtherapie
sowie für die Erstellung angemessener und praktikabler Nach- und Vorsorgeprogramme ergeben.
Survival among children with malignant disease
has increased considerably in the last decades. As
a consequence of this, more secondary malignant
neoplasms (SMN) have been observed. So far it is
not clear, which of these are late effects of the
primary treatment, and which are an expression
of an increased genetic risk. For this differentiation
considerable research is needed, as it may have
consequences for changes in therapy and in the
planning of tertiary prevention.
Am Deutschen Kinderkrebsregister läuft derzeit
ein insgesamt auf 5 Jahren ausgerichtetes, bis Ende
2004 konzipiertes Forschungsvorhaben zur systematischen Bearbeitung von Fragestellungen, die
in Zusammenhang mit Sekundärmalignomen
nach Krebs im Kindesalter stehen. Ziele sind unter anderem die möglichst vollzählige Erfassung
aller SMN, die realistische Abschätzung des Risikos, eine SMN zu entwickeln, sowie die Durchführung einer Fall-Kontrollstudie. In dieser epidemiologischen Studie soll unter anderem die
Therapie des Erstmalignoms als Risikofaktor für
eine SMN untersucht werden, indem die
Therapiedaten aus der Erstbehandlung der Fälle
(Patienten, die nach einer Krebserkrankung im
Kindesalter eine SMN entwickelten) und der Behandlung der Kontrollpatienten (krebskranke
Kinder, die im gleichen Zeitraum keine SMN entwickelten) einander gegenübergestellt werden.
The German Childhood Cancer Registry is
currently involved in a 5-year project (until 2004),
systematically evaluating the issue of secondary
malignancies after childhood cancer. It intends to
register systematically the occurrence of all second
malignancies at the German Childhood Cancer
Registry, to estimate the general risk of SMN, and
to conduct a case-control study. This epidemiologic study investigates mainly the primary
therapy as apotential risk factor for SMN by
comparing therapy data of the first malignancy
from cases (patients, who developed an SMN) and
controls (children with a malignancy, who did not
develop an SMN within the same time period).
Die diagnostische Validierung aller dem Kinderkrebsregister gemeldeten SMN ist durch eine enge
Kooperation mit den Therapieoptimierungsstudien gegeben: Jede neu gemeldete Erkrankung
wird mit den beiden jeweils zuständigen Studienleitungen, sofern existent, abgeklärt, um sicher zu
gehen, dass es sich nicht um ein Rezidiv oder eine
maligne Entartung der Primärerkrankung handelt. Auf diese Weise ist eine Referenzbegutachtung etabliert worden, die eine hohe Datenqualität gewährleistet. Um eine nahezu vollzählige Erfassung aller SMN, insbesondere auch der
erst im Erwachsenenalter auftretenden Erkrankungen, zu erzielen, ist das am Kinderkrebsregister seit vielen Jahren etablierte Follow-up
noch weiter ausgebaut worden (s. Kap. 3).
All SMN known to the registry are validated in
close cooperation with the clinical trial centers:
each new case is referred to the trial centers of both
diagnoses involved and is there assessed to make
sure it is not a relapse or a malignant extension of
the primary. By this we established an expert
reference procedure ensuring high data quality.
In order to ensure high completeness of SMN,
including those occurring after a patient’s 15th
birthday, the long-term follow-up is extended and
intensified further (see Chapter 3).
Deskription und Risikoschätzungen
Description and Risk Estimates
Mit dem Stichtag 31.12.2001 sind dem Kinderkrebsregister 345 Patienten bekannt, bei denen
nach einer vor dem 15. Geburtstag aufgetretenen
Krebserkrankung irgendwann eine weitere maligne Neoplasie diagnostiziert wurde. Das Zeitintervall zwischen Erst- und Zweitmalignom lag
im Median für alle SMN bei 5 4/12 Jahren, es war
für sekundäre Leukämien (n=102) mit im Median
2 9/12 Jahren deutlich kürzer als für sekundäre
solide Tumoren (n=233; 6 11/12 Jahre). Tabelle 15
zeigt die häufigsten Erstmalignome, nach denen
SMN auftraten, sowie die am häufigsten auftretenden SMN und die häufigsten Diagnose-Kombinationen. Als Erstneoplasie mit nachfolgender
SMN treten akute lymphoblastische Leukämien
und als Zweitneoplasie MDS und AML (beide allein oder in Kombination) am häufigsten auf. Tumoren des zentralen Nervensystems sind sowohl
als Erst- wie auch als Zweitneoplasie ebenfalls
besonders häufig.
As of Dec 31st 2001, the registry knows 345
patients, who had a malignant disease before their
15th birthday and developed an SMN at any date.
The median time period from primary to second
malignancy was 5 4/12 years for all SMN, the
period for secondary leukaemias (n=102) was
much shorter at 2 9/12 years than for second solid
tumours (n=233; 6 11/12 years). Table 15 shows
the most frequent primary malignancies, which
were followed by SMN, the most frequent SMN,
and the most frequent diagnosis combinations.
The most frequent primary neoplasms followed
by SMN are lymphoid leukaemias; the most
frequent second malignancies are MDS and AML
(separately or in combination). CNS tumours are
frequent primary and second neoplasms.
Die kumulative Inzidenz (Wahrscheinlichkeit, innerhalb einer bestimmten Zeitspanne nach dem
Erstmalignom eine SMN zu entwickeln) wurde
mit Hilfe des Aalen-Johansen-Schätzers (20) bestimmt (Tab. 15). Für die gesamte Population
The cumulative incidence (probability of
developing an SMN within a defined period after
the primary malignancy) is estimated using the
Aalen-Johansen estimator (20). All childhood
cancer patients have a risk of 0.8% of developing
Tabelle 15:
Anzahl von Fällen mit Zweittumor (SMN; n = 345) und Schätzer für das Zweittumorrisiko nach Krebs
im Kindesalter
Number of cases with second malignant neoplasms (SMN; n=345) and risk estimates to develop
an SMN after childhood cancer
Most common first malignancy followed by an SMN
ALL
cerebral PNET
Hodgkin´s disease
Rhabdomyosarcoma
n = 123
n = 31
n = 23
n = 23
(35.7%)
( 9.0%)
( 6.7%)
( 6.7%)
n = 90
n = 50
n = 33
(22.6%)
(14.5%)
( 9.6%)
n = 33
n = 19
n = 17
( 9.6%)
( 5.5%)
( 4.9%)
Most common SMN
MDS / AML
CNS tumours (except astrocytomas)
Astrocytomas
Most common combinations
ALL followed by MDS / AML
ALL followed by astrocytomas
ALL followed by other CNS tumours
Risk of developing an SMN compared to risk of developing a primary malignancy
(SIR, CI: 95%-Confidence interval)
until the age of 15 years (n=240)
until the age of 30 years (n=344)
17.8 (CI: 15.6-20.2)
15.6 (CI: 14.0-17.4)
Cumulative incidence rate (Aalen-Johansen estimate)
within 5 years after first cancer:
within 10 years after first cancer:
within 15 years after first cancer:
0.8%
1.8%
2.7%
41
42
krebskranker Kinder ergibt sich hierbei eine
Wahrscheinlichkeit von 0,8 %, innerhalb von 5
Jahren nach der ersten Erkrankung erneut an
Krebs zu erkranken. Das heißt, jedes 125. krebskranke Kind entwickelt innerhalb von 5 Jahren
nach Erstdiagnose eine sekundäre maligne
Neoplasie. Innerhalb von 10 Jahren beträgt die
Wahrscheinlichkeit 1,8 %, somit erleidet etwa jedes 60. Kind in dieser Zeitspanne eine SMN. Am
höchsten ist diese Wahrscheinlichkeit nach einem
cerebralen PNET: Hier ist bei etwa jedem 25. erkrankten Kind mit dem Auftreten einer SMN zu
rechnen.
another malignancy within 5 years after the
primary malignancy (Table 15). This means,
within 5 years after diagnosis one out of 125
childhood cancer patients develops a second
neoplasm. In 10 years, the risk is 1.8 %, so one out
of 60 children is affected. The highest risk is seen
after cerebral PNET: One out of 25 patients
develops an SMN.
Zur Ermittlung des Risikos, eine SMN zu entwikkeln, im Vergleich zum Primärtumorrisiko der
Allgemeinbevölkerung wird eine SIR (Standardisiertes Inzidenzverhältnis) bestimmt. Für die
Krebsinz-idenz in der Bevölkerung bis zum 15. Lebensjahr können die Daten des Kinderkrebsregisters
herangezogen werden. Für die Population der über
15-Jährigen sind solche Daten in Ermangelung noch
nicht genügend vieler, vollzähliger allgemeiner
Krebsregister in Deutschland nicht ohne weiteres
verfügbar. Für die Ermittlung der erwarteten
Erkrankungszahlen in der Altersgruppe der 15- bis
30-Jährigen wurden daher gewichtete und geglättete Mittelwerte der Inzidenzen aus dem Epidemiologischen Krebsregister des Saarlandes (Frau Ch.
Stegmaier) und dem Gemeinsamen Krebsregister
der Länder Berlin, Brandenburg, Mecklenburg-Vorpommern, Sachsen-Anhalt und der Freistaaten Sachsen und Thüringen (Herr R. Stabenow) zur Verfügung gestellt; beiden Genannten sei an dieser Stelle
Dank für die Bereitstellung der Daten gesagt.
The risk of developing an SMN compared to the
general population risk of developing a
malignancy until a certain age at all is estimated
by a Standardized Incidence Ratio (SIR). The
German Childhood Cancer Registry itself
provides the reference data until age 15. As there
is no complete registration in Germany yet, data
for persons aged 15 or older is not so easily come
by. We used a weighted, smoothed mean of data
from the Saarland Cancer Registry (Mrs. Ch.
Stegmaier) and the Common Cancer Registry of
the Federal States Berlin, Brandenburg,
Mecklenburg - Vorpommern, Sachsen - Anhalt,
Sachsen, and Thüringen (Mr. R. Stabenow). We
would like to thank for providing the data.
Das Risiko, bis zum 15. Lebensjahr eine SMN zu
entwickeln, ist knapp 18-fach erhöht, verglichen
mit Kindern, die nicht vorher eine maligne Erkrankung entwickelt haben. Bis zum 30. Lebensjahr ist das Risiko, Krebs zu entwickeln, 16-fach
erhöht gegenüber Personen, die im Kindesalter
keine maligne Neoplasie hatten. Auch hier fällt
das besonders hohe Risiko bei PNET-Patienten mit
einem 45-fach erhöhten Risiko für eine weitere
maligne Neoplasie (bis zum Alter von 15 Jahren)
auf, beim Rhabdomyosarkom liegt es ebenfalls
überdurchschnittlich hoch (37-fach).
Up until age 15, the risk of developing a further
malignant disease is 18-fold for persons, who
already had a previous malignant disease in
childhood compared to persons who have not. Until
age 30, the risk is 16-fold compared to the general
population. Separating by primaries, we find
especially high risk factors for PNET patients (45fold until age 15) and rhabdomyosarkoma (37-fold).
Fall-Kontrollstudie zur Ermittlung von Risikofaktoren
Case-control Study for Risk Factor Assessment
Für jede neu gemeldete sekundäre maligne
Neoplasie werden die Therapiemodalitäten (insbesondere Chemotherapie und Radiotherapie,
einschließlich Dauer- und Rezidivtherapie) der
Ersterkrankung, genetisch bedingte Vorerkrankungen, familiäre Belastungen und andere
mögliche Risikofaktoren für das Entstehen von
SMN erfasst. Dies erfolgt auf einem eigens dafür
entwickelten Erhebungsbogen, der jeweils von
For each newly reported SMN we obtain information on the therapy of the primary malignancy
(especially chemotherapy and radiation therapy,
including long-term therapy and relapse therapy)
as well as prior diseases with a genetic
background, familial factors and other possible
risk factors for SMN. For this we use a specific
questionnaire, which is filled in by the clinical trial
centre associated with the primary therapy, which
derjenigen Studienleitung ausgefüllt wird, die im
Rahmen einer Therapieoptimierungsstudie für die
Behandlung der ersten malignen Erkrankung zuständig war und wo die Therapiedaten prinzipiell verfügbar sind. Für die Patienten mit SMN erfolgte diese Erhebung bereits, sie wird für jeden
neuen SMN-Patienten kontinuierlich fortgeführt.
should generally have the data available. This
information is now stored in our database for
almost all SMN patients.
Für jeden Patienten mit SMN wurden Patienten
aus dem Kinderkrebsregister als Kontrollen ausgewählt (im Verhältnis 1:2), bei denen bislang keine SMN diagnostiziert wurde und die mindestens
einen so langen Zeitraum in Beobachtung waren,
wie der korrespondierende Fall benötigte, seine
SMN zu entwickeln. Nach den weiteren MatchKriterien Alter bei Diagnosestellung, Geschlecht
und Erkrankungszeitraum wurden im Herbst 2002
insgesamt 700 Patienten als Kontrollen ausgewählt, von denen die entsprechenden Daten ebenfalls mit Hilfe der Studienleitungen erfasst werden. Insbesondere sollen mit dieser Studie Hypothesen beantwortet werden, die sich mit der Rolle von alkylierenden Substanzen und der Gabe
von Etoposid in seinen unterschiedlichen
Applikationsarten für die Entstehung einer SMN
befassen. Ebenso sollen weitere Hinweise über
den Zusammenhang zwischen verabreichter
Strahlendosis und dem Auftreten von SMN und
über die Bedeutung von Stammzelltransplantationen für die Entstehung einer SMN gewonnen werden. Diese Fall-Kontrollstudie baut
auf einer am Kinderkrebsregister bereits abgeschlossenen Studie dieser Art auf, die durch die
Boehringer-Ingelheim-Stiftung gefördert worden
war.
For each SMN patient, two controls were selected
from the registry. These are currently free of SMN
and have to have been under observation for at
least as long as the corresponding case took to
develop an SMN. Further match criteria are age
at first diagnosis, gender and period of diagnosis.
The data for these about 700 controls is being
acquired since fall 2002. The focus of the study
are possible elevated risks caused by alkylating
substances and etoposit in their various forms of
application. Additionally we would like to gain
information on the relationship between radiation
dose and the risk of SMN as well as the
contribution of stem cell transplantation. This
case-control study is an extension of a completed
study of the same type, which had been supported
by the Boehringer-Ingelheim-Stiftung.
Die Bearbeitung der in Zusammenhang mit dem
Auftreten von SMN stehenden Fragestellungen
stellt einen wichtigen aktuellen Schwerpunkt der
Registerarbeit dar. Dies manifestiert sich unter
anderem in der Zahl von 7 im Jahr 2002 auf wissenschaftlichen Tagungen erbrachten Vortragsund Posterpräsentationen (auch zu der in diesem
Vorhaben mit geförderten Intensivierung des
Langzeit-follow-up). Veröffentlichungen in wissenschaftlichen Zeitschriften sind vom Kinderkrebsregister bisher mit älteren Daten (21, 22) oder
aktuell als Abstracts (23, 24) erschienen. Das Manuskript mit den Ergebnissen der bereits abgeschlossenen Fall-Kontrollstudie ist mittlerweile
zur Publikation angenommen worden. Eine Publikation der aktuellen, in diesem Bericht in Ausschnitten präsentierten Ergebnisse ist in Vorbereitung.
The issues surrounding SMN and their causes are
currently an important focus of the registry work.
We have presented this aspect, including the longterm follow-up concept, on 7 scientific meetings
as oral or poster presentations in 2002. The earlier
results have been published (21, 22), the more
recent ones are available in published abstract
form (23, 24). The manuscript with the results of
the already finished case-control study has meanwhile been accepted for publication. We are
preparing to publish the newer results, of which
some have been presented here.
43