Hepatitis-B-Reaktivierung durch Rituximab

Zentralapotheke
Hepatitis-B-Reaktivierung durch Rituximab
J. Gunia1, F. Metzler2, M. P. Manns2, H. Wedemeyer2, K. Wursthorn2, H. Alz1
1Zentralapotheke,
2Klinik
Medizinische Hochschule Hannover
für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Medizinische Hochschule Hannover
Hintergrund und Fragestellung
Rituximab (Handelsname: MabThera®) ist ein monoklonaler Anti-CD20-Antikörper,
der als Monotherapie oder in Kombination mit einer Chemotherapie zur
Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL), Chronischer lymphatischer
Leukämie (CLL) sowie Rheumatoider Arthritis (RA) eingesetzt wird.
Als Hepatitis B (Hep. B) wird die Erkrankung bezeichnet, die durch das Hepatitis-BVirus (HBV) hervorgerufen wird und sich als akute oder chronische
Leberentzündung manifestiert. Obwohl die Mehrzahl der HBV-Infektionen zu einer
lebenslangen Immunität ohne Krankheitsaktivität führt, kann das Virus in der Leber
persistieren. Es wird dort durch den humoralen Arm des Immunsystems in Schach
gehalten.
Bei Patienten mit ausgeheilter Hepatitis B kann die Gabe von immunsuppressiven
Medikamenten, insbesondere dem gegen B-Zellen gerichteten Anti-CD20Antikörper Rituximab, zu einer Hepatitis B-(HBV-)Reaktivierung führen, die in eine
fulminante Hepatitis mit tödlichem Ausgang übergehen kann.
Wie oft erfolgt eine Reaktivierung? Und was bedeuteten diese Zahlen für die
Therapie mit Rituximab?
Methoden
Es wurde eine retrospektive Betrachtung von Patienten durchgeführt, die zwischen
2005-2008 an der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) Rituximab als
Monotherapie oder in Kombination mit einer Chemotherapie erhalten haben. Die
Daten wurden auf das Auftreten einer Hepatitis B in der Vorgeschichte bzw.
während und nach der Therapie untersucht.
Serologische Parameter waren HBV-Antigene (HBsAg), HBV-Antikörper (Anti-HBc –
zeigt stattgehabten Kontakt mit HBV an bzw. Anti-HBs – zeigt Immunität durch
Impfung oder durch Kontakt mit HBV und Ausheilung an) sowie das Auftreten von
HBV-DNA.
Die Patienten wurden im Zentrum für Innere Medizin (Klinik für Hämatologie,
Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation, Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Klinik für Immunologie und
Rheumatologie, bzw. der Klinik für Nieren- und Hochdruckerkrankungen), im
Zentrum für Neurologische Medizin bzw. dem Zentrum für Kinderheilkunde und
Jugendmedizin der MHH behandelt.
Ergebnisse
Im Beobachtungszeitraum erhielten 320 Patienten (153 ♀, 167 ♂) an der MHH
über insgesamt 902 Zyklen Rituximab. Der jüngste Patient war 2 Jahre alt, der
älteste 87.
320 Patienten mit RituximabTherapie
Testung auf Hepatitis B
Von den 320 Patienten wurden 89 Patienten nicht auf Hepatitis B getestet.
Von den 231 getesteten Patienten waren bei 103 Patienten keine Hepatitis BAntigene oder -Antikörper nachweisbar. 103 Patienten waren bei Aufnahme der
Therapie geimpft oder erhielten während der Therapie mit Rituximab eine Impfung.
25 Patienten hatten eine Hepatitis B-Infektion in der Vorgeschichte; bei 24 dieser
Patienten war die Infektion ausgeheilt, 1 Patient hatte eine chronische Hepatitis-BInfektion (Abb. 1).
3 Patienten mit ausgeheilter Infektion wurden 92, 146 bzw. 320 Tage nach der
letzten Rituximab-Gabe HBV-DNA-positiv. Bei 2 dieser Patienten waren Anstiege
der Transaminasen zu verzeichnen. Keiner der Patienten verstarb an einer
fulminanten Hepatitis.
Anti-HBs-Titer
Die Anti-HBs-Titer der geimpften Patienten, bei denen serologische Daten zur
Hepatitis B sowohl prä- als auch posttherapeutisch vorlagen, sanken während der
Therapie mit Rituximab von 223 I.E./l auf 135 I.E./l (Durchschnittswerte).
Von den 3 Patienten, bei denen es zu einer HBV-Reaktivierung kam, hatten zu
Beginn der Therapie mit Rituximab 2 Patienten protektive Anti-HBs-Titer (32 bzw.
357 I.E./l; als protektiv gelten Werte ≥ 10 I.E./l, wenn HBsAg negativ ist).
Allerdings sanken die Spiegel während der Rituximab-Therapie bis auf 9 I.E./l bzw.
bis unter die Nachweisgrenze. Beim dritten Patienten lag zu Beginn der RituximabTherapie die Anti-HBs-Konzentration bei 7 I.E./l. Er erhielt deswegen eine antivirale
Therapie mit Lamivudin. Trotzdem kam es zu einem HBV-DNA-Anstieg. Es wurde
festgestellt, dass er Träger eines Lamivudin-resistenten Stamms war. Daraufhin
wurde eine Therapie mit Adefovir eingeleitet. Die HBV-DNA-Titer sanken,
verschwanden aber bis zum Ende des Follow Ups nicht wieder vollständig.
Zusammenfassung
Eine Hepatitis-B-(HBV-)Reaktivierung nach Rituximab-Gabe ist möglich.
Es sollte vor Beginn der Behandlung mit Rituximab daher immer eine Testung auf
Hepatitis B durchgeführt werden.
Eine rechtzeitige Schutzimpfung bzw. antivirale Prophylaxe/Therapie bei einer
Hepatitis-Infektion in der Vorgeschichte ist angezeigt.
Eine HBV-Infektion in der Vorgeschichte ist alleinig keine Kontraindikation für eine
Therapie mit Rituximab.
89 Patienten (27,8 %)
nicht auf Hep. B getestet
231 Patienten (72,2 %)
auf Hep. B getestet
103 Patienten (32,2 %)
Hep. B-naiv
103 Patienten (32,2 %)
geimpft
Anti-HBc ⊖
Anti-HBs ⊖
HBsAg ⊖
Anti-HBc ⊖
Anti-HBs ⊕
HBsAg ⊖
25 Patienten (7,8 %)
Hep. B-Infektion in Vorgeschichte
Anti-HBc ⊕
24 Patienten (7,5 %)
ausgeheilte Infektion
1 Patient (0,3 %)
chronische Infektion
Anti-HBc ⊕
Anti-HBs ⊕
HBsAg ⊖
Anti-HBc ⊕
Anti-HBs ⊖
HBsAg ⊕
HBV-DNA ⊕
Abb. 1 – Testung auf Hepatitis B
Diskussion
Entgegen der Empfehlungen von Fachgesellschaften wurden > 25 % der Patienten
(n=89, 27,8 %), die Rituximab erhielten, vor Aufnahme der Therapie nicht auf
Hepatitis B getestet. Auch die Fachinformation zu MabThera® enthält erst seit
September 2009 den Hinweis auf eine prätherapeutisch durchzuführende HBVDiagnostik.
Das Sinken der Anti-HBs-Titer im Verlauf der Rituximab-Therapie war signifikant
(p < 0,05). Auffällig ist, dass das Absinken weder mit der kumulativen RituximabDosis, der Anzahl an Zyklen, dem Alter der Patienten oder den initialen Anti-HBsTitern korrelierte. Die Anti-HBs-Titer sollten daher regelmäßig überprüft werden.
Bei Absinken unter 10 I.E./l sollte eine Auffrischimpfung erfolgen.
Von den 24 Patienten mit ausgeheilter Infektion kam es bei 3 Patienten
(entsprechend 12,5 %) zu einer HBV-Reaktivierung. HBsAg kann noch lange nach
der letzten Rituximab-Gabe wieder auftreten, also sollte eine langfristige
Überwachung der Laborwerte bei Anti-HBc-positiven Patienten erfolgen.
Bei HBsAg-positiven Patienten sollte -unabhängig vom Auftreten von HBV-DNAeine antivirale Prophylaxe mit HBV-Polymerasehemmern eingeleitet werden. Diese
sollte über den Zeitraum der Therapie mit Rituximab hinausgehen.
Bei HBV-DNA-positiven Patienten muss eine antivirale Therapie erfolgen.
Die Herstellung von Rituximab-Infusionen erfolgt i.d.R. nicht auf den Stationen/in
den Ambulanzen sondern in der Apotheke.
Die Krankenhausapotheke kann daher einen wichtigen Beitrag zur Information bei
einer Rituximab-Erstgabe leisten.
37. Wissenschaftlicher Kongress Bundesverband Deutscher Krankenhausapotheker (ADKA) e.V. – Mainz, 10. – 13. Mai 2012
Medizinische Hochschule Hannover
1) Zentralapotheke
2) Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie
Carl-Neuberg-Straße 1, 30625 Hannover
[email protected]
www.mh-hannover.de