Die Parodontitis als Risikofaktor für Allgemeinerkrankungen

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Interdisziplinäre Parodontologie
Die Parodontitis als Risikofaktor für
Allgemeinerkrankungen
Dr. med. Rudolf Raßhofer, Facharzt für Mikrobiologie
LMU München, Max von Pettenkofer Institut
Universität Essen, Institut für Mikrobiologie
Seit 1993 niedergelassen in München
Gründer der Parident GmbH , Spezielle Orale Mikrobiologie
Seit 2012 MVZ Labor Bavariahaus, Bavaria Health Center;
Präventive und regenerative Medizin, München
Die marginale Parodontitis versetzt das Immunsystem in einen chronischen Alarmzustand und stellt dadurch einen
Risikofaktor für Systemerkrankungen wie Atherosklerose oder rheumatoide Arthritis dar. Sie erfordert deshalb oft
eine lebenslange Betreuung des Patienten. Dazu gehört auch der Nachweis von Markerbakterien mit molekular- und
immundiagnostischen Verfahren.
Entzündungen des Zahnhalteapparates (Parodontitis, PA) gehören
zu den häufigsten Infektionskrankheiten weltweit. In Deutschland
leiden etwa 60% (!) der Bevölkerung unter einer behandlungsbedürftigen Parodontitis, die wiederum ein erhebliches Risiko für
Folgeerkrankungen darstellt.
Der Parodontologe, dein Freund fürs Leben
Schon Thomas Mann beschreibt in „Die Buddenbrooks“, dass
der Senator Thomas Buddenbrook „an einem Zahne gestorben sei“,
und bereits lange Zeit davor wusste man, dass schlechte Zähne und
entzündetes Zahnfleisch ein erhebliches gesundheitliches Risiko
darstellen. Mittlerweile lassen sich tatsächlich pathogenetische
Verbindungen zwischen der Parodontitis und den Erkrankungen
des kardiovaskulären und des rheumatischen Formenkreises und
auch zu Diabetes herstellen.
Aus einem eher nebensächlichen Krankheitsbild, einer unvermeidlichen, mehr oder weniger vernachlässigbaren Befindlichkeitsstörung, hat sich das Bild einer chronisch rezidivierenden Infektionskrankheit mit einer infizierten Gewebsfläche von Handtellergröße
entwickelt, deren Erreger, bedingt durch die typischen Virulenzfaktoren gramnegativer Bakterien (z. B. Fimbrien, Adhäsine) eine
außergewöhnlich hohe Pathogenität aufweisen.
Die Behandlung der Parodontitis erfordert eine lebenslange
Betreuung der betroffenen Patienten. Lange Zeit stand eine rein
mechanistische Betrachtung des Krankheitsbildes und seiner Therapie im Vordergrund. Die Therapie bestand aus regelmäßiger, professioneller Zahnreinigung, und von Zeit zu Zeit in der Gabe eines
pauschalen Antibiotikacocktails. Mittlerweile setzt sich unter den
Fachleuten jedoch die Erkenntnis durch, dass die betroffenen Patienten eine differenzierte mikrobiologische Diagnostik und eine
ebenso differenzierte Behandlung benötigen. Die Diagnostik im
Rahmen der Infektions- und Inflammationskontrolle umfasst viele
Parameter; die Therapie beinhaltet, neben der schon erwähnten
professionellen Zahnreinigung, auch eine gezielte Steuerung der
Ernährung und alternative Methoden der lokalen Antisepsis.
Das Krankheitsgeschehen ist mittlerweile bis hinunter auf die
Zell- und Molekularebene bekannt. Entsprechend dieser Erkenntnisse lassen sich die Optionen für die zahnärztliche Prophylaxe
neu definieren und Maßnahmen entwickeln, die nicht nur für die
Zahngesundheit, sondern auch für die allgemeine Vorsorge von
fundamentaler Bedeutung sind. Denn der regelmäßige Besuch der
zahnärztlichen Prophylaxe-Sprechstunde setzt sich mehr und mehr
durch. Die Zahnärzte entwickeln sich zu der ärztlichen Berufsgruppe, die einen Gutteil der Bevölkerung regelmäßig betreut und damit
flächendeckend wirken kann.
Porphyromonas gingivalis und „Kollegen“
Der Einführungsvortrag zum weltweit größten RheumatologieKongress des Jahres 2010 (Amerikanische Rheumatologische
Gesellschaft), gehalten von Gerald Weissmann, behandelte den
Zusammenhang zwischen der Infektion mit Porphyromonas
gingivalis (P. g.), einem der wichtigsten parodontalpathogenen
Erreger, und der rheumatoiden Arthritis (rA).
Querschnittsstudien belegen, dass Patienten mit schwerer chronischer Parodontitis überdurchschnittlich häufig an einer rheumatoiden Arthritis leiden. Auch die umgekehrte Assoziation trifft
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zu. Patienten mit rA leiden häufiger an PA. Darüber hinaus zeigen
Interventionsstudien eine Verbesserung der rA nach Behandlung
einer gleichzeitigen bestehenden Parodontitis.
Porphyromonas gingivalis ist das einzige Bakterium, von dem
bekannt ist, dass es humane Zellen citrullinieren und damit zur Auslösung bzw. Beschleunigung autoimmuner Entzündungsprozesse,
wie der rheumatoiden Arthritis, beitragen kann.
Das Schlüsselenzym im Zusammenwirken von PA und rA ist
das von Porphyromonas gingivalis produzierte Enzym PeptidylArginin-Desaminase (PAD), das die Aminosäure Arginin zu
Citrullin umwandelt. Physiologisch ist die Reaktion im Rahmen
der natürlichen Apoptose zu sehen, wenn Zellen am Ende ihres
Lebenszyklus durch die Citrullinierung markiert und vom Immunsystem abgebaut werden.
P. g. macht sich die Citrullinierung von parodontalen Epithelzellen zunutze, um sich durch die wirtsseitige Gewebsdestruktion
leichter im Parodont etablieren zu können. Von dort aus gelangt
P. g. direkt in die Gelenke. Man konnte in der Synovialflüssigkeit
von rA-Patienten sowohl DNA von P. g. als auch Antikörper gegen
P. g. nachweisen. In-vitro-Experimente bestätigen die Infiltration
der Synovialzellen durch P. g.
Somit kann über den Eintrag von P. g. in den Blutstrom mit anschließender Besiedelung der Synovia und gleichzeitiger Invasion
der Synovialzellen ein direkter Zusammenhang zwischen PA und rA
bestehen. Die P. g.-eigene PAD markiert die Oberflächenpeptide der
Synovialzellen mit einem Citrullinrest und setzt sie dadurch den Angriffen des wirtseigenen Immunsystems aus. Generell kommt es zu
einer Aktivierung des Immunsystems, genauer des MakrophagenMonozyten-Systems, mit den proinflammatorischen Mediatoren
Interleukin 1β (IL1b) und Tumornekrosefaktor (TNF). Gleichzeitig
werden ACPA (Anti-Citrullinated-Peptide-Antibodies) gebildet,
was ebenfalls eine spezifische Destruktion von Synovialzellen zur
Folge hat. Dadurch werden bereits bestehende Arthritiden aktiviert.
Interleukin 1 beta (IL1b) und Parodontitis
Die proinflammatorischen Mediatoren und Schlüsselmoleküle
bilden das Bindeglied zwischen der Parodontitis und ihren Folgeerkrankungen.
Kornman et al. zeigten, dass genetische Variationen der Zytokinexpression den Schweregrad der chronischen Parodontitis
beeinflussen. Personen, die vermehrt IL1b auf infektiöse Reize hin
produzieren, sogenannte High-Responder, leiden unter schneller
fortschreitender Parodontitis mit höherem Risiko für Zahnverlust als Normoresponder mit dem IL1b Wildtyp-Gen. Hierin liegt
möglicherweise ein konkreter Anhaltspunkt für die seit langem
gehegte Vermutung, dass genetische Faktoren den Schweregrad
einer Parodontitis beeinflussen.
Daraus ergeben sich therapeutische Konsequenzen sowohl für
die Parodontitis als auch für die rA. So kann zum Beispiel die
Produktion des IL1b durch eine Ernährungssteuerung mit vermehrter Aufnahme von Omega-3-Fettsäuren gelenkt werden. In der
Rheumatologie ist die Ernährungssteuerung bereits seit langem ein
festverankerter Bestandteil der Therapie, der eine Dosisreduktion
der Medikamente ermöglicht.
Die bisher noch spärliche Literatur zum Thema Ernährungssteuerung in der Parodontologie zeigt deutlich die Verringerung der
Aktivitätsparameter. Möglicherweise lassen sich dadurch Parodontitis-Krankheitsverläufe positiv beeinflussen bzw. bei genetisch
prädisponierten Patienten eine Verringerung des Erkrankungsrisikos erzielen. Generell kann eine solche Ernährungsumstellung
nur von Vorteil sein, denn sie reduziert gleichzeitig das Risiko für
thromboembolische Ereignisse.
Parodontitis und das kardiovaskuläre Risiko
„Eine chronische Entzündung sensibilisiert die Gefäße für die
pathogene Wirkung von Lipiden“ (Prof. D. Seidel, München).
Diese Aussage fasst den seit langem aufgrund epidemiologischer
Daten vermuteten Zusammenhang zwischen Parodontitis und dem
thromboembolischen Risiko pointiert zusammen. Ein langer wissenschaftlicher Weg führte dorthin, beginnend mit Mattila et al., die
bereits 1989 einen Zusammenhang zwischen Parodontitis und kardiovaskulären Erkrankungen postulierten. Weitere umfangreiche
Studien erhärteten den Zusammenhang, der um andere Risikofaktoren (Rauchen) bereinigt wurde. Bekannt ist weiterhin, dass die
schwere chronische Parodontitis mit einer Verdickung der Intima
Media der Arteria carotis einhergeht. Interventionsstudien zeigten,
dass die Parodontitis-Therapie zu einer verringerten Vasokonstriktion und zu einer verringerten Intima-Dicke der A. carotis führt.
Kebschull und Jepsen (2011) wiesen eine moderat positive Assoziation zwischen parodontalen Infektionen und der Atherosklerose
nach. Die wichtigsten Parodontitis-Erreger sind in Tab. 1 aufgeführt.
Die Hypothese, dass es einen kausalen Zusammenhang zwischen
der Parodontitis und dem Vorhandensein der in Tab. 1 aufgeführten
Erreger und dem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gibt, wurde
durch neuere Arbeiten erhärtet. Renvert (2006), Desvarieux (2005)
und weitere Autoren zeigten Zusammenhänge zwischen den parodontalen Markerbakterien und kardiovaskulären Ereignissen.
Wie im Fall der rheumatoiden Arthritis werden auch bei der
Atherogenese durch die Parodontitis-Erreger Monozyten und andere Mediatoren aktiviert.
Als gramnegativer Erreger besitzt P. g. aufgrund seiner Oberflächenstruktur (Lipopolysaccharide, Fimbrien) eine sehr hohe
Immunogenität. Zellen von P. g. dringen in den Blutkreislauf ein und
können mit ihren Fimbrien an die Toll-like-Rezeptoren 2 (TLR2)
der Gefäßendothelzellen andocken, wodurch diese Zellen zur Produktion von Adhäsionsmolekülen, Chemokinen und Proteinasen
angeregt werden.
Diese Mediatorsubstanzen locken wiederum Monozyten an, die
sich an das Endothel anheften und einen weiteren Rezeptor, den
CC-Motiv-Chemokinrezeptor 5 (CCR5), aktivieren. Der CCR5Rezeptor ermöglicht es den Monozyten, die Endothelzellen zu passieren. Die Monozyten wandern in die Gefäßintima ein, gefolgt von
P. g.-Zellen, die sich intrazellulär in den Endothelzellen vermehren.
Daraus folgt wieder eine Citrullinierung von Oberflächenproteinen
und dann letztendlich die Apoptose von Endothelzellen.
Die nun gewebsständigen Monozyten wandeln sich in ebenfalls
gewebsständige Makrophagen um. Als solche nehmen sie in der
Intima befindliches oxidiertes Low-Density Lipoprotein (LDL)
auf und entwickeln sich zu Schaumzellen. Der durch die dauernde
bakterielle Belastung und die chronische Entzündung erhöhte
oxidative Stress beschleunigt die Oxidation von LDL, damit die
Schaumzellbildung und deren Apoptose, was insgesamt zu einer
beschleunigten Bildung von fatty streaks führt und in das Endstadium Atherom mündet.
Parodontale Infektionen stellen daher einen unabhängigen Risikofaktor für thromboembolische Ereignisse dar. Insbesondere der
Erreger Porphyromonas gingivalis verfügt über die Fähigkeit zur
Invasion von Gefäßendothelzellen. Unabhängig von einer direkten
Beeinflussung der Gefäße führt die chronische Entzündungsreaktion (silent inflammation) zu erhöhten Spiegeln von proinflammatorischen Immunmediatoren (IL1b, TNF) und damit zu Vasokonstriktion und Atherogenese.
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Keim
Besonderheiten
Aggregatibacter
actinomycetemcomitans
Gramnegative Stäbchen, (fakultativ)
anaerob
Porphyromonas gingivalis
Gramneg. Stäbchen, anaerob
Prevotella intermedia
Gramneg., anaerob
Tannerella forsythia
Gramneg., anaerob
Treponema denticola
Gramneg., anaerob, Spirochät
Tab. 1
Parodontitis und Diabetes
Diabetiker haben ein dreifach erhöhtes Risiko, an einer Parodontitis zu erkranken. Die parodontale Erkrankung bei Diabetikern
verläuft schneller und mit schlechterer Therapieantwort.
Die Parodontitis erhöht aufgrund systemisch erhöhter Mediatorenspiegel die Insulinresistenz und kann daher einen Diabetes
auslösen bzw. einen bestehenden Diabetes verschlechtern und dessen Einstellung erschweren. Diabetiker mit schwerer Parodontitis
tragen ein im Gegensatz zu solchen mit leichter Parodontitis 2,3fach
erhöhtes Risiko, an einer ischämischen Herzkrankheit zu sterben
und ein 8,5fach erhöhtes Risiko für eine diabetische Nephropathie.
Umgekehrt kann eine Parodontitis-Behandlung den Blutzuckerspiegel bei Diabetikern senken und die Einstellung von Typ-2–Diabetikern verbessern.
Wir kennen nun bis auf die molekulare Ebene herab den Zusammenhang zwischen beiden Erkrankungen.
Dieser wird vor allem durch die Endprodukte der fortgeschrittenen Glykierung (Advanced Glycation End Products =AGE) hergestellt. Diese treten bei dauerhaft erhöhten Blutzuckerspiegeln auf.
Es handelt sich dabei um nicht-enzymatische Glykosylierungen,
bei denen so genannte Amadori-Produkte (Schiff’sche Basen)
entstehen, das heißt, freie Glucose bindet an die Aminogruppen
von Proteinen. Die dabei entstehenden AGE wiederum binden an
Rezeptoren von Immunzellen (RAGE) und führen so zu einer proinflammatorischen Situation (silent inflammation). Daran beteiligt
sind sogenannte „Skewed T-Cell-Compartments“ und Monozyten,
die vermehrt Mediatoren produzieren. Insgesamt resultiert eine
chronische vaskuläre Inflammation, die durch Endothelbiopsien
nachgewiesen werden kann.
Der so sich etablierende Teufelskreis beginnt mit dem dauerhaft erhöhten Blutzuckerspiegel eines Diabetikers, dem Auftreten
von AGE, der Aktivierung von Monozyten und T-Zell-Linien, die
wiederum zur vermehrten Ausschüttung von Mediatoren führt.
Diese verstärken die Parodontitis, welche zu einem noch höheren
Zytokinspiegel beiträgt. Die Zytokine tragen zu einer erhöhten
Insulinresistenz der Zellen bei, wodurch wiederum der Blutzuckerspiegel erhöht wird. Damit schließt sich der Kreis.
Labordiagnostik für die
interdisziplinäre Parodontologie
Die Diagnostik im Rahmen der Betreuung von Patienten
mit Parodontitis basiert auf dem frühzeitigen Nachweis der
aggressiven Markerbakterien (Mikrobiologie), dem Nachweis
der Entzündungsreaktion (Immunologie) und weiterer Parameter zum Monitoring der Aktivität der chronischen Parodontitis
(Vitamine, Knochenstoffwechsel, Stresslevel).
Mikrobiologie:
• Nachweis von anaeroben Parodontitis-Markerbakterien mittels PCR
Aggregatibacter actinomycetemcomitans
Porphyromonas gingivalis
Tannerella forsythia
Prevotella intermedia
Parvimonas micra
Fusobacterium nucleatum
• Bakteriologische Kultur auf opportunistische Erreger
• Mykologische Kultur
Immunologie:
• Bestimmung des Interleukin-I-Beta-Polymorphismus
• Monozyten-Aktivität
Knochenstoffwechsel:
• Pyridinolin-Crosslinks
Vitamin- und Spurenelement-Stoffwechsel
• Vitamin D
• Selen
Stressdiagnostik
• Cortisol-Morgenwert
• Cortisol-Tagesprofil
Analytik wichtiger Basisparameter
• Glucose
• TSH
• Kreatinin
• CRP
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