Regionale Tumortherapie - radiologie-uni

7.7
Regionale Tumortherapie
Thomas J. Vogl
Regionale Therapieverfahren müssen im Kontext der gesamten onkologischen Therapie
vorgestellt und bewertet werden. Mit zunehmender Ausweitung onkologischer Fragestellungen
und auch wachsenden Behandlungserfolgen haben regionale Therapieverfahren insbesondere im
Hinblick auf die Erhaltung der Lebensqualität und die geringere Nebenwirkungsrate im Gegensatz
zur systemischen Therapie ein breites Interesse gefunden.
7.7.1
Grundlagen
Voraussetzung zur Durchführung einer regionalen Tumortherapie sind die lokalisierte
Tumorerkrankung bzw. die sich klinisch zur Bedrohung für den Patienten entwickelnde regionale
Tumorsituation. Prinzipiell müssen die Therapieoptionen in kurative Therapieansätze, palliative
Ansätze und rein symptomatische Therapiemaßnahmen differenziert werden. Regionale
Therapieverfahren lassen sich für sämtliche Körperregione definieren. Die meisten Erfahrungen
beruhen dabei auf der Region des Abdomens mit Schwerpunkt Leber und kleinem Becken, weiterhin
bei thorakalen Fragestellungen sowie bei tumorösen Prozessen der Kopf/Halsregion.
Innerhalb der lokoregionalen Therapieverfahren werden die regionalen
Chemotherapieverfahren/Chemoembolisation von Gewebe zerstörenden bzw. ablativen
Therapieverfahren unterschieden.
Chemotherapieverfahren
Regionale Chemotherapie
Das Prinzip der regionalen Chemotherapie beruht auf der selektiven bzw. superselektiven
Einbringung der Chemotherapie über temporäre oder permanent implantierte Kathetersysteme in
die arteriellen Versorgungsstraßen zur jeweiligen Körperregion bzw. zum Tumor. Bei der
regionalen Chemotherapie werden z. B. an der Leber permanente Kathetersysteme chirurgisch
oder perkutan appliziert und über einen unterschiedlich definierten Zeitraum Chemotherapien über
das Applikationssystem verabreicht. Eine Alternative stellen kurzzeitig implantierte
Kathetersysteme wie z. B. die Truncus-Katheterapplikation dar, bei der ein Selektivkatheter
arteriell in den Truncus coeliacus appliziert wird und eine Chemotherapie erfolgt. Anschließend
wird das System komplett entfernt.
Transarterielle Chemoembolisation > 7.7.6
Ein weiteres effektives Therapieverfahren stellt die transarterielle Chemoembolisation dar. Durch
den Vorgang der Embolisation wird ein zu frühes Ausschwemmen des Chemotherapeutikums aus
der Tumorregion verhindert. Es kommt zu Konzentrationserhöhungen und Verstärkung des
therapeutischen Effektes. In klinischer Erprobung befinden sich derzeit Verfahren wie die
lokalisierte Chemotherapie, die intratumoral mittels interstitiell eingebrachter Nadelsysteme
appliziert wird.
Ablative Therapieverfahren
Die gewebezerstörenden Verfahren, die sogenannten Ablationsverfahren, beruhen auf der
Anwendung verschiedener physikalischer Techniken zur Gewebedestruktion. Dazu zahlen:
- Hochfrequenztherapie (Radiofrequenztherapie, RF) > 7.7.3
- Mikrowellentherapie > 7.7.3
- Kryotherapie > 7.7.4
- Laserinduzierte Thermotherapie (LITT) > 7.7.5
Sämtliche Verfahren haben dabei zum Ziel, lokal eine komplette Tumordestruktion zu erreichen.
Charakterisiert sind die verschiedenen Verfahren durch Unterschiede in der Einbringung der
Applikationssysteme, in der Therapiesteuerung (Monitoring), in der Therapienachkontrolle, der
Effizienz und den Langzeitergebnissen.
Chancen und Risiken
Unabhängig vom Primärtumor und der Biologie eines Tumors stellt vor allem die Leber, als erster Filter
des Blutes aus den Darmgefäßen ein Reservoir für Metastasen dar. Die relevanten Studien und
klinischen Projekte zum Thema Lebermetastasen fokussieren sich neben Mammakarzinomen,
Sarkomen, Nierenzellkarzinomen und neuroendokrine Tumoren vor allem auf kolorektale Primärtumoren
(CRC). Das Vorhandensein von Lebermetastasen bedeutet eine Verschlechterung der Prognose, eine
Heilung ist jedoch auch bei Vorliegen von Lebermetastasen prinzipiell noch möglich. Trotz der steten
Entwicklung neuer Chemotherapeutika zeigt die systemische Behandlung sekundärer Lebermalignome
wenig Erfolg, jedoch in jüngster Zeit vielversprechende Fortschritte. Die Ansprechrate beträgt zwischen
20 und 40%, die systemischen, unerwünschten toxischen Wirkungen sind dosislimitierend und wirken
beschränkend auf die Lebensqualität.
Prognosefaktoren
In der Literatur findet sich eine Studie von Nordlinger et al. 1996, die die Definition unterschiedlicher
Prognosefaktoren bezüglich der chirurgischen bzw. ablativen Therapie von Lebermetastasen eines CRC
erlaubt. Den Daten von Nordlinger zufolge ergibt sich kein Einfluss der Lokalisation des Primärtumors,
der intrahepatischen Verteilung der Metastasen oder der Operationstechnik auf die Überlebensraten.
Diese präoperativ zu bestimmenden Prognosefaktoren erlauben eine Abschätzung der zu erwartenden
Überlebensrate bzw. des möglichen Operationsgewinnes. Des Weiteren ermöglichen derartige
Prognosefaktoren eine sinnvolle Definition von Ein- und Ausschlusskriterien für eine rationale
Stratifizierung innerhalb von Studien. Somit können insbesondere für adjuvante und neoadjuvante
Therapiekonzepte exakte Studienplanungen erfolgen.
Nordlinger Prognosefaktoren
• Primärtumor
• Positiver Lymphknotenstatus
• Serosainfiltration des Primärtumors
• Zeitabstand Primärtumor-Lebermetastasen < 2 Jahre
• Sicherheitsabstand < 1 cm bei Leberresektion
• Anzahl der Lebermetastasen > 4
• Patientenalter > 60 Jahre
• Lebermetastasen > 5 cm im Durchmesser
• CEA-Wert < 30 µg/ml vs > 30µg/ml
Bezüglich der vergleichenden Wertigkeit von Leberresektion und interventioneller Verfahren bei
Lebermetastasen gelten folgende kontroverse Aussagen (Lorenz und Waldyer 1997):
• Nur jeder 3. Patient profitiert langfristig von einer Leberresektion aufgrund von häufigen
Rezidiven innerhalb von 12 Monaten.
• Patienten mit unbehandelten resektablen und solitären Lebermetastasen zeigen im Mittel
eine mediane Überlebenszeit von 24 Monaten.
Die aktuelle therapeutische Strategie bei Lebermetastasen umfasst aus kurativer Intention im
Wesentlichen die chirurgischen Therapieverfahren, wie die Leberresektion, die intraoperative
Ablation von Tumoren und unter experimentell-klinischen Bedingungen, auch die
Lebertransplantationen. Die Leberresektion als kurativer Goldstandard geht in der Regel mit
einem großen Leberparenchymverlust und einer möglichen Stimulation des Tumorwachstums
aufgrund der induzierten Leberregeneration einher.
Die tumorablativen Verfahren, sei es intraoperativ oder perkutan, sind durch einen geringen
Leberparenchymverlust sowie eine daraus resultierende geringere Stimulation der
Leberregeneration charakterisiert.
Bei den interventioneilen Therapieverfahren steht die Tumorablation im Vordergrund. Zu ihnen
zählen:
• Thermische Techniken:
- Radiofrequenzablation > 7.7.3
- Kryotherapie > 7.7.4
- Laserablation > 7.7.5
- Fokussierter Ultraschall mit Gewebeablation
•
Chemische Techniken:
- Lokalisierte Zytostatikaapplikation
- Medikamenteninstallation (Ethanol, Essigsäure)
• Transarterielle Chemoembolisation (TACE) > 7.7.6
• Photodynamische Therapie > 7.11
Vergleich der verschiedenen interventionellen Therapieverfahren > Tab. 7.7-1 und 7.7-2.
Tab. 7.7-1: Vergleich der verschiedenen interventioneilen Therapieverfahren
Technik
Indikation
Kurativ
Aufwand
Toxizität
Multiple
Metastasen
≤5
Größe
≤5 cm
+++
+
Laser (LITT)
+/(--)
Hochfrequenz
≤5
≤5 cm
+
+
Chemoembolisation
Lokale Chemotherapie
+/(--)
---
++
++
++
Ø
++
+++
--
Alkohol
--(+)
+
≤3 cm
--
+
Radiofrequenz
+
≤5
≤5 cm
+
+
Kryotherapie
--
ja
≤5 cm
++
+
Tab. 7.7-2: Daten zur lokalen Ablation von Lebermetastasen
Laser
Monitoring
Lokale Tumorkontrolle
Fünfjahres«
überleben
Daten
vorhanden
Mikrowelle
+++
Radiofrequenz
US+
+
ja
Ø
MR/US
2%
Komplikations- 1,5%
raten
MR: MR Tomographie; US: Ultraschall
Alkohol
Zytostatika
US
Kryotherapie
US++
US++
US/CT
+
++
+
+
Ø
ja
Ø
Ø
2%
5-7%
1-2%
0-1%
7.7.3
Radiofrequenzablation
Technik: Die Applikation im Rahmen der Radiofrequenzablation von Lebermetastasen erfolgt
perkutan oder operativ. An Techniken werden monopolare von bipolaren
Radiofrequenzablationen differenziert. Die Frequenzen variieren dabei zwischen 400 und
12.500 MHz. Es stehen verschiedene Elektroden zur Verfügung.
Wirkung: Der Wirkungsmechanismus beruht auf Agitation ionischer Veränderungen,
resultierend in einer Hitzedestruktion und Austrocknung.
Indikation: Primäres Leberzellkarzinom und Lebermetastasen
Vorteile: Sowohl die Komplikationsrate als auch die Lokalrezidivrate ist wesentlich geringer
als beispielsweise bei der Kryoablation. Anhand von Studien konnten gute Ergebnisse bei
Tumoren unter 3 cm Durchmesser aufgezeigt werden.
Nachteile: Als Nachteil des Verfahrens muss eine Zunahme des technischen Parameters der
Impedanz, abhängig von den Gewebeeigenschaften, dokumentiert werden. Damit ist nur ein
limitierter lokaler Therapieerfolg zu erzielen.
Sonderform: Eine Sonderform im Bereich der Frequenztherapien stellt die
Mikrowellentherapie dar. Auch diese Applikation kann perkutan oder operativ erfolgen. Die
Mikrowellentherapie erfolgt dabei in der Regel in einer Frequenz von 2.450 MHz, bei einer
Zeitdauer von 60 s. Der Wirkungsmechanismus ist beruht auf einer Koagulation mit lokaler
Hitzeerzeugung. Nachteile der Mikrowellentherapie sind das insgesamt kleine
Abtragungsvolumen, so dass bei Tumoren > 2 cm multiple Applikationen notwendig sind. Für
die Anwendung bei Lebermetastasen liegen derzeit keine größeren klinischen bzw.
randomisierten Studien vor.
7.7.4
Kryoablation
Technik: Die Kryoablation von Lebermetastasen wird derzeit im Wesentlichen intraoperativ
durchgeführt. Perkutane Applikationsformen sind in der Entwicklungsphase und im Beginn
der klinischen Evaluation.
Wirkung: Der Wirkungsmechanismus beruht auf eine Schockgefrierung der zu
behandelnden Tumorstrukturen mit Membranschädigung.
Indikation: Intraoperativer Einsatz ergänzend zur Leberresektion.
Vorteile: Gute Steuerbarkeit und das Fehlen von Schmerzen während der Prozedur.
Nachteile: Die Nachteile des Verfahrens sind eine beispielsweise gegenüber der
Hochfrequenztherapie wesentlich höhere Nebenwirkungs- und Rezidivrate, wie z.B. schwere
Blutungen.
7.7.5
Laserinduzierte Thermotherapie (LITT)
Derzeit stellt die LITT die am breitesten evaluierte Therapieform für die palliative, aber
prinzipiell auch kurative Therapie von Lebermetastasen dar.
Technik: Technisch wird bei der LITT Interventionen ein Kathetersystem in den
Lebertumoren positioniert und eine thermische Nekrose induziert.
Wirkung: Die LITT als minimal-invasive onkologische Therapiestrategie unterscheidet sich
prinzipiell von der klassischen Hyperthermie dadurch, dass im Rahmen des
Lasertherapieverfahrens wesentlich höhere Temperaturen induziert werden, die über
Prozesse der Proteindenaturierung und Koagulation zu einer Tumorzerstörung führen.
Indikation: Indikationsstellungen für den Einsatz der LITT bei Lebermetastasen:
• Lebermetastasenanzahl < 5
,
• Lebermetastasengröße ≤ 5 cm
• Fehlen extrahepatischer Metastasen
Vorteile: Die Vorzüge liegen in der enorm exakten Steuerbarkeit sowie der Möglichkeit, ein
Echtzeit-Monitoring mittels MRT durchzuführen. Die MRT erweist sich als optimales ,
Abbildungsverfahren durch die Möglichkeit, multiplanar, d.h. in mehreren Ebenen, die
räumliche Temperaturverteilung zu veranschaulichen und den Blutfluss angrenzender
Gefäße, wie Arterien, Venen oder auch Gallenwege, darzustellen. Aufgrund dessen ist es
möglich, die Therapie ambulant unter niedriger Komplikations- und Nebenwirkungsrate .
durchzuführen.
Erfolge: Im Langzeitverlauf zeigt sich bei hoher Ortskontrollrate eine niedrige Lokalrezidivrate
(1-2%). Selbst bei primär palliativer Zielsetzung können zum Teil Fünfjahresüberlebensraten
von 40% (Ergebnisse für den Einsatz der LITT bei Lebermetastasen kolerektaler Tumore)
erzielt werden. Ein klinischer Benefit wird auch bei hepatisch metastasierten
Mammakarzinomen bzw. hepatischem Befall anderer Primärtumore beschrieben. Ergebnisse
einer großen Studie der Autoren zu Überlebensraten nach LITT bei Lebermetastasen > Tab.
7.7.3 und Tab. 7.7.4 (Auswertung der Daten von 2100 Therapiesitzungen mit Behandlung von
insgesamt 2300 Lebermetastasen).
Komplikationen: Insgesamt liegt die Komplikationsrate bei ca. 1,5%, mit in der Regel nicht
schwerwiegenden Komplikationen. Beschrieben werden: Pleuraerguss, Pneumothorax,
intraabdominelle Blutungen, Leberabszesse, Verletzung der Gallenwege. Die 30-TageMortalität liegt bei ca. 0,1%.
Tab. 7.7.3: Uberlebensraten nach LITT bei erstmals aufgetretenen
Lebermetastasen (nicht randomisierte monozentrische Studien)
Mittlere Uberlebensrate
1-JÜR
2-JÜR
3-JÜR
5-JÜR
Maximale Uberlebenszeit
47,7 Monate
93%
74%
50%
30%
83,4 Monate
Tab. 7.7.4: Uberlebensraten nach LITT bei Rezidiv-Lebermetastasen
nach Chirurgie (nicht randomisierte monozentrische Studien)
Kollektiv
Insgesamt
Metastasen in beiden Leberlappen
Kontraindikationen gegen OP
Verweigerung der OP
Mittlere Uberlebensrate (Monate)
44,4
43,2
34,8
55,2
Abb. 7.7-1: Patient mit Lebermetastase eines kolorektalen Karzinoms.
a Die T1-gewichtete Aufnahme ohne Kontrastmittel zeigt eine Metastase im Lebersegment 8
(Pfeile) vor einer LITT-Behandlung, Signalarm im Vergleich zum umgebenden Lebergewebe.
b 28 min nach Beginn der LITT-Behandlung: im Bereich der Metastase und einem Anteil des
umgebenden Gewebes (Sicherheitssaum!) deutlicher Signalabfall, bedingt durch den Anstieg
der Temperatur im Gewebe (Pfeile).
c 24 Stunden nach der LITT-Behandlung: laserinduzierte Koagulationsnekrose (Pfeile) im
Bereich der Metastase, die mit einem 10 mm Sicherheitssaum koaguliert wurde.
7.7.6
Chemoembolisation
Neue Therapiekonzepte für lokal-ablative interventioneile Verfahren bei
Leber-, Lungen- oder Weichteilmetastasen beruhen auf
perfusionsmodulierten Tumorablationen. Dabei ergeben sich im Rahmen
der arteriellen perfusionsmodulierten Ablationen bei hepatischen
Metastasen mehrere Möglichkeiten:
• Ballonokklusion,
• Embolisation mit Partikeln, permanente oder temporäre Okklusion mittels Coils,
• Chemoembolisation.
Technik: Zu den Chemookklusionsverfahren eignen sich prinzipiell ölige Kontrastmittel oder
die parallele Applikation mit Zytostatika. Das Protokoll besteht dabei in der Regel aus zwei
oder mehr repetitiven Chemoembolisationssitzungen. Als therapeutische Agenzien werden
Adriablastin, Carboplatin, Mitomycin und Gemzitabine eingesetzt. Mittels transarterieller
Katheter wird die regionale Chemotherapie eingebracht. Mikrokatheter erlauben heute die
risikoarme Sondierung nahezu aller Gefäßprovinzen des menschlichen Körpers.
Wirkung: Der Effekt der Chemoembolisation beruht im Wesentlichen auf eine Reduktion der
Perfusion und in der Folge einer Größenreduktion des Tumors.
Indikation: Bei der Chemoembolisation handelt es sich um ein palliatives Therapiekonzept
für nicht mehr resektable Metastasen oder Metastasen, die auf lokale oder anderweitige
systemische Therapien nicht ansprechen. Wesentlich ist dabei die superselektive
Angiographie und die Wahl der Gefäße. Die Chemoembolisation kann bei primären und
sekundären Lebermalignomen, metastatischen Knochenerkrankungen sowie
Tumorneoformationen bei inoperablen Metastasen eingesetzt werden.
Vorteile: Aufgrund des lokalen Therapieverfahrens ist die Therapie mit einer geringen
Nebenwirkungsrate verbunden.
Nachteile: Geringe Immobilisierung nach Leistenpunktion. <
Abb 7.7-2: a Transarterielle Chemoembolisation (TACE) einer HCC Formation als
hypervaskularisierte Raumforderung, b Dokumentation des Therapieergebnisses mit
Embolisateinlagerung.
7.7.7
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