Neues zu Teriflunomid vom ENS 2012 Multiple - Neuro

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Multiple Sklerose
Moderne orale MS-Therapie mit Potential
Neues zu Teriflunomid vom ENS 2012
Für die MS-Therapie befinden sich einige neue Wirkstoffe in der
klinischen Prüfung. Die einmal täglich oral eingenommene 14-mgDosis von Teriflunomid senkte in der TEMSO-Studie die Schubrate und
bremste die Behinderungsprogression der Patienten jeweils signifikant. In TOWER, der zweiten großen Phase-III-Studie eines der umfassendsten Studienprogramme auf dem Feld der MS, wurden die
Wirkungen bestätigt. Die gesamte bisherige Studienlage zeigt bei allgemein guter Verträglichkeit weder ein erhöhtes Risiko für Malignome
noch für schwere (opportunistische) Infektionen, wie MS-Experten
jetzt beim ENS 2012 berichten. Sie unterstreichen das hohe Potential
von Teriflunomid als neue orale Therapie für viele MS-Patienten.
Beim Entwicklungsprogramm zu Teriflunomid (Abb. 1) handelt es sich, erläuterte Prof. Mathias Mäurer, Bad Mergentheim, um ein „beeindruckendes Studienprogramm", das viele klinische Fragestellungen, auch die des praktisch arbeitenden Neurologen beinhaltet.
tive Risikoreduktion für Gd-anreichernde
T1-Läsionen lag bei 80% (p < 0,001) und
für die Anzahl sichtbarer, weiterhin aktiver Einzelherde pro MRT-Scan bei 69% (p
< 0,001). Also „ein konsistentes Ergebnis,
was alle Parameter betrifft“, so Mäurer.
Verträglich und sicher
Therapieerfolg in TEMSO
anstiege (12,0 bzw. 14,2 vs. 6,7%) und
eine Verminderung der Haardichte (10,3
bzw. 13,1 vs. 3,3%) traten am häufigsten
auf. Zumeist waren die UE leicht bis mittelschwer, teils nur vorübergehend, konnten meist mit herkömmlichen Therapien
kontrolliert werden und führten nur selten zum Therapieabbruch. Bei 3- oder 5facher Erhöhung der Leberwerte bestand
kein Unterschied zu Plazebo, betonte
Mäurer, und attestierte Teriflunomid hinsichtlich der Leber und insgesamt ein
gutes Verträglichkeitsprofil.
Bei den mit Teriflunomid behandelten
Patienten traten keine schwerwiegenden
opportunistischen Infektionen auf, und es
ereignete sich kein Todesfall. Teriflunomid ist eine „intelligente Substanz“, sie
bewirkt keinen Zusammenbruch der Immunität, erläuterte der Experte. Die Rate
an Therapieabbrechern aufgrund deutlicher Krankheitsprogression war in der
14-mg-Gruppe signifikant niedriger als
unter Plazebo (p = 0,02), und auch Malignome traten mit einem Fall vs. drei Fällen seltener auf. Insgesamt also, so Mäurer, „keine Signale, die Anlass zur Besorgnis geben würden.“
Unerwünschte
Ereignisse
(UE),
In der zweijährigen Studie TEMSO an schwerwiegende UE (SUE) und zum The126 Zentren in 21 Ländern (O’Connor P et rapieabbruch führende UE waren unter
al., N Engl J Med 2011; 365: 1293-1303) 7 mg und 14 mg Teriflunomid ähnlich Positive Langzeiterfahrungen
wurden 1088 relativ lang erkrankte und häufig wie unter Plazebo. Durchfall (14,7
relativ stark behinderte (EDSS: 2,6) Pa- bzw. 17,9 vs. 8,9%) und Übelkeit (9,0 bzw.
Nach 108 Wochen wurden 742 Patientienten mit schubförmiger MS behandelt. 13,7 vs. 7,2%) sowie – in der Mehrzahl ten in der TEMSO-Extensionsstudie mit
Sowohl die 14-mg- als auch die 7-mg- leichte, asymptomatische – Leberenzym- einer der beiden Teriflunomid-Dosen weiDosis senkten das jährliche
terbehandelt. Dabei nahm die
Schubrisiko vs. Plazebo jeschon niedrige jährliche
Klinisches Entwicklungsprogramm
weils signifikant um 31,5% Teriflunomid bei schubförmiger MS (RMS) und klinisch isoliertem Syndrom (KIS) Schubrate über die folgenden
bzw. 31,2% (p < 0,005 bzw.
(bis zu) fünf Jahre weiter tendentiell ab (auf 0,234 unter
< 0,001) (Abb. 2, S. 2). AußerPhase II RMS / vs. Plazebo (PBO) gefolgt von Verlängerungsstudie
7 mg bzw. 0,206 unter 14 mg).
dem blieben mit 56,5% bzw.
TEMSO-Verlängerungsstudie
TEMSO: RMS/Teriflunomid vs. PBO
„Die Wirkung der Substanz
53,7% vs. 45,6% signifikant
TOWER-Verlängerungsstudie
TOWER: RMS/Teriflunomid vs. PBO
bleibt auch über den Nachbemehr Teilnehmer schubfrei
TENERE-Verlängerungsstudie
TENERE: RMS/Terifl. vs. IFN␤-1a
obachtungszeitraum erhal(p = 0,003 bzw. p = 0,01).
Monotherapie
TOPIC: KIS/Teriflunomid vs. Plazebo
ten“, konstatierte der Experte.
Das Risiko einer über 12
Die Sicherheitsdaten über vier
Wochen anhaltenden BehinJahre zeigen ebenfalls weder
derungsprogression
nach
Phase II RMS/+ IFN␤
Adjuvante
TERACLES:
RMS/IFN␤ + PBO vs. IFN␤
Therapie
eine Häufung schwerwiegenEDSS, „die Feuerprobe für
+ Teriflunomid
Phase II RMS /+ GA*
der oder schwerer opportuSubstanzen“, so Mäurer,
Phase II Verlängerung
nistischer Infektionen noch
wurde unter der Dosis von 14
*GA: Glatirameracetat
März 2012
ein Signal für ein erhöhtes
mg um ca. 30% gesenkt (p =
0,03) (Abb. 2, S. 2). Schließlich Abb. 1: Das Studienprogramm zu Teriflunomid (Aubagio®) ist mit über Malignom-Risiko, erläuterte
wurde unter 14 mg Terifluno- 4000 Teilnehmern in 36 Ländern eines der am breitesten angelegten,
Mäurer. Die zwei Todesfälle
umfangreichsten klinischen Programme, die mit einer in der Entwickmid auch die MS-Last in der lung begriffenen oralen Substanz gegen die MS durchgeführt werden. scheinen in keinem ZusamMRT signifikant (um 67,4%; Mit TEMSO, TOWER und TENERE sind drei der fünf klinischen Phase-III- menhang mit dem MS-Medikament zu stehen. Auch die
p < 0,001) reduziert. Die rela- Studien bereits abgeschlossen.
Neuro-Depesche 7-8 / 2012
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Multiple Sklerose
lungen“, fasste der
Neurologe zusammen, „die ErgebMS-Schübe
Behinderungsprogression
nisse von TEMSO
Plazebo
zu replizieren.“ Die
–
Teriflunomid 730mg/d
0,54
n = 363
Teriflunomid 14 mg/d
häufigsten, in den
Verum-Armen häuRRR:
20
–
7 mg/d
31,2%*
7 mg/d vs. PBO
0,37
figer als unter Plan = 365
HRR: 23,7%
p = 0,0835
zebo berichteten
RRR:
10 – 14 mg/d vs. PBO
14 mg/d
HRR: 29,8%
31,5%*
UE waren Kopf0,37
p = 0,0279
n = 358
* p < 0,001
schmerz, Anstiege
I
I
I
I
I
I
I
I I
I
I I
I
I
I
I
I
0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108
der AlanintransAdjustierte jährliche Schubrate
Studienwoche
aminase
(ALT),
(RRR: Relative Risk Reduction)
(HRR: Hazard Rate Ratio; PBO: Plazebo)
Haarverdünnung,
mod. nach O’Connor et al., N Engl J Med 2011; 365: 1293-1303; Miller et al., AAN 2011; 76 (9 Suppl 4): A563
Durchfall, Übelkeit
Abb. 2: Klinische Wirksamkeit: Neben der Schubrate wird auch die
und Neutropenie.
EDSS-Progression durch das neue Teriflunomid deutlich verringert.
Letztere – Folge
Langzeitbehandlung erscheint sicher, des „Mode of action“ von Teriflunomid –
ebenfalls ergab eine Phase-II-Studie mit war aber nur leicht ausgeprägt, betonte
einer Verlängerung über bis zu 8,5 Jahre Mäurer in Prag. Im Plazebo-Arm trat ein
keine neuen Sicherheitsbedenken.
Todesfall (Atemwegsinfektion) auf, in den
beiden Teriflunomid-Armen drei Todesfälle (Verkehrsunfall, Suizid und Sepsis).
Bestätigung in TOWER
Die vollständigen Daten der TOWER-StuDie Ergebnisse der ebenfalls randomi- die sollen beim ECTRIMS-Kongress im
sierten und plazebokontrollierten Dop- Oktober 2012 vorgestellt werden.
pelblindstudie TOWER mit 1169 MS-Patienten bestätigen die TEMSO-Ergeb- Vergleich in TENERE
nisse. So kam es zu einer signifikanten
Reduktion der jährlichen Schubrate um
In der zweijährigen randomisierten Ver36,3% unter 14 mg (p < 0,0001) und um gleichsstudie TENERE, berichte Prof. Pa22,3% unter 7 mg (p = 0,02). Erneut zeigte trick Vermesch, Lille/Frankreich, beim
die zulassungsrelevante Dosis von 14 mg ENS, wurde Teriflunomid (7 bzw. 14 mg)
gegenüber Plazebo eine signifikante Ver- gegen 3 x 44 µg/Woche IFN␤-1a s.c.
minderung des Risikos für eine über 12 (Rebif) bei 324 Patienten geprüft. Im RiWochen bestätigte EDSS-Zunahme (um siko für ein Therapieversagen (Schuber31,5%; p = 0,0442). „Es ist in TOWER ge- eignis oder Abbruch) wurde die vorteilhafteste Rate mit 37,8% für die 14-mgDosis festgestellt (7 mg: 48,6%; IFN␤:
IMPRESSUM
42,3%), doch es ergab sich keine statistiHerausgeber: ST Science Transmitter,
München
sche Überlegenheit. Die Effektivität anV. i. S. d. P.: Hans Spude
hand dieses zusammengesetzten EndRedaktion: GFI. Gesellschaft für
punkts „bewegt sich im selben Bereich
medizinische Information mbH,
wie Rebif“, sagte Mäurer. Darüber hinaus
München
war
auch der Prozentsatz an Patienten
Quelle u. a.: „MS aktuell: Neues vom ENS
mit therapieassoziierten UE in allen drei
und mehr“, Vortrag und Genzyme-Satellitensymposium „Adressing unmet needs in
Armen vergleichbar, wenngleich die Rate
rare diseases and multiple sclerosis – diadauerhafter Therapieabbrüche aufgrund
gnostic challenges and novel treatment
options“ am10/11.06.2012 im Rahmen des
behandlungsassoziierter UE unter Rebif
22. Treffens der European Neurological Somit 21,8% höher ausfiel als im 7-mg- bzw.
ciety (ENS) in Prag
14-mg-Arm mit 8,2% bzw. 10,9%.
Layout: vm-grafik, München
Beide Dosen waren im Allgemeinen
Druck: Vogel Druck, Höchberg
gut verträglich. Die meisten der unter TeMit freundlicher Unterstützung der
riflunomid (und häufiger als unter Rebif)
Genzyme GmbH, Neu Isenburg
verzeichneten UE wie Nasopharyngitis,
Progression (%)
Teriflunomid
Plazebo
Signifikante Reduktion von Schubrate und EDSS-Progression
unter Teriflunomid in der TEMSO-Studie über zwei Jahre
Herr
Professor
Mäurer, wo liegen
die Chancen, wo
mögliche Grenzen
einer zukünftigen
Therapie der MS
mit Teriflunomid?
Prof. Dr. med. Mathias
Teriflunomid ist Mäurer, Klinik für Neuroeine orale MS- logie am Caritas-KrankenTherapie und hat haus Bad Mergentheim
daher die Chance einer höheren Akzeptanz im
Vergleich zu parenteralen Therapien, insbesondere da es nur einmal tägl. eingenommen
werden muss und das Nebenwirkungsprofil
akzeptabel ist. Die Wirksamkeit ist vergleichbar mit den verfügbaren Basistherapeutika,
die für viele Patienten ausreichen, um die MS
zu kontrollieren – aber eben nicht für alle. Teriflunomid hat daher ähnliche Grenzen wie die
Interferone oder Glatirameracetat.
Und für welche Patienten dürfte Teriflunomid
am ehesten in Frage kommen?
Auch wenn man diese Frage natürlich erst
nach der Entscheidung der EMA endgültig beantworten kann, so denke ich doch, dass Teriflunomid für die Basistherapie der MS zugelassen wird. Die Studien haben eine Wirksamkeit auf die Schubrate und Behinderungsprogression gezeigt, die der der etablierten Basistherapeutika entspricht – und im
direkten Vergleich mit IFN-beta 1a (in der
TENERE-Studie) war es nicht unterlegen.
Durchfall, Haarverdünnung und Rückenschmerz waren nur leichter Art. Im RebifArm wurden (häufiger als unter Teriflunomid) erhöhte ALT-Werte, Kopfschmerz
und grippeähnliche Symptome dokumentiert. Die Patientenzufriedenheit nach
dem Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication (TSQM) fiel übrigens
zugunsten der oralen Therapie aus.
Fazit: Wertvolle orale Option
Mit der in TEMSO und TOWER belegten anhaltenden Wirksamkeit, den positiven (Langzeit-)Sicherheitsdaten und
dem insgesamt günstigen Verträglichkeitsprofil erscheint Teriflunomid als ein
Medikament mit einem guten Nutzen-/Risiko-Verhältnis, das das Therapiespektrum bei der MS um eine wertvolle orale
Option bereichern könnte. Die Zulassungsanträge von Teriflunomid zur Therapie der schubförmigen MS werden derzeit von der FDA und EMA geprüft.
Neuro-Depesche 7-8 / 2012