Teriflunomid (Aubagio®)

Pharmazeutische Chemie - Teriflunomid
Teriflunomid (Aubagio
)
Teriflunomid (Aubagio) ist ein neuer, peroral bioverfügbarer Immunmodulator, der
zur Behandlung einer schubförmig-remittierenden Multiplen Sklerose bei
Erwachsenen zugelassen ist. Es wird eine Filmtablette pro Tag unzerkaut mit etwas
Wasser unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen (Strukturformel s. Abbildung
1) (Fachinformation Aubagio 2013).
N
H
N
F
F
O
OH
F
Teriflunomid
Abbildung 1
Teriflunomid ist als chemische Substanz schon seit längerer Zeit bekannt. Es ist die
Wirkform des als Basistherapeutikums zugelassenen Prodrugs Leflunomid (Arava),
das u.a. bei rheumatoider Arthritis eingesetzt wird (Fachinformation Arava 2013,
Thöne und Ellrichmann 2013). Das inaktive Leflunomid wird in Darm und Leber
innerhalb eines First-pass-Metabolismus schnell und vollständig durch Öffnung des
Isoxazol-Ringes zu seinem aktiven Metaboliten Teriflunomid (A771726)
umgewandelt (s. Abbildung 2).
N
N
H
N
F
F
O
H
N
First-pass-Metabolisierung
Leber, Darmwand
O
F
F
F
O
OH
F
Leflunomid (Prodrug)
Teriflunomid,
A771726 (Wirkform)
H
H
N
O
Ringöffnung
Abbildung 2:
Bioaktivierung des Leflunomids zu seiner aktiven Wirkform Teriflunomid
1
CA 5.10.2013
Pharmazeutische Chemie - Teriflunomid
Prinzipiell existieren beim Teriflunomid aufgrund der vier verschiedenen Reste an der
Doppelbindung ein E- und ein Z-Isomer ( E-Enol- und Z-Enol-Form). Zusätzlich
besteht noch die Möglichkeit einer Keto-Enol-Tautomerie zwischen Enol- und
Ketoamid-Form. Diese Strukturen können sich in Lösung ineinander umwandeln,
wobei die Z-Enol-Form die weitaus stabilste und damit auch vorherrschende Struktur
ist (s. Abbildung 3).
N
N
H
N
F
F
H
N
E/Z-Isomerie
O
F
F
OH
OH
O
F
F
(Z)-Enol-Isomer
Abbildung 3
Teriflunomid
(E)-Enol-Isomer
E/Z-Isomerie des Teriflunomids
Teriflunomid ist ein Immunmodulator, der zusätzlich entzündungshemmende
Wirkungen besitzt. Der genaue Mechanismus, über den Teriflunomid seine Wirkung
bei Multipler Sklerose entfaltet, ist noch nicht aufgeklärt, allerdings inhibiert
Teriflunomid die Produktion insbesondere von sich schnell teilenden, aktivierten TZellen. Die T-Zellen scheinen für den Fortschritt der Multiplen Sklerose eine wichtige
Rolle einzunehmen (Warnke et al. 2009).
Aspartat + Carbamoylphosphat
O
O
HN
O
HN
Dihydroorotatdehydrogenase
N
H
O
O
O
N
H
O
O
Dihydroorotat
NAD
NADH + H
Orotat
Teriflunomid
Uridylat
Cytidintriphosphat
Abbildung 4: Hemmung der Dihydroorotatdehydrogenase und damit der de novo-PyrimidinSynthese als Hauptwirkmechanismus des Teriflunomids
2
CA 5.10.2013
Pharmazeutische Chemie - Teriflunomid
Der Hauptwirkungsmechanismus des Teriflunomids scheint in der Hemmung der
Biosynthese von Pyrimidinbasen (Cytosin und Uracil) zu bestehen. Im Unterschied
zu anderen Zellen erweitern aktivierte Lymphozyten ihren Pyrimidin-Pool etwa
achtfach während der Proliferation (ihren Purin-Pool nur etwa zweifach!).
Dementsprechend führt eine Hemmung der Pyrimidin-de novo-Synthese zu einer
Verarmung der T-Lymphozyten an Pyrimidinen, einer Hemmung der DNSBiosynthese und schlussendlich zu einer effizienten Reduktion der T-ZellProliferation.
Teriflunomid ist ein nichtkompetitiver, reversibler Inhibitor der DihydroorotatDehydrogenase. Dieses Enzym katalysiert den geschwindigkeitsbestimmenden
Schritt innerhalb der Pyrimidin-Biosynthese. Nachdem der Sechs-Ring durch
Ringschluss-Reaktion zwischen Carbamoylphosphat und Aspartat gebildet worden
ist, wird das so gebildete Dihydroorotat durch die Dihydroorotat-Dehydrogenase zum
Orotat reduziert/ dehydriert, d.h. die ∆5-Doppelbindung wird eingefügt (s. Abbildung
4) (Breedfeld und Dayer 2000, Claussen und Korn 2012).´
Die Tyrosinkinase-Hemmung, die für Teriflunomid auch belegt ist, scheint für die
Wirkung nicht maßgeblich zu sein, da hierfür weitaus höhere als die therapeutisch
üblichen Dosen nötig sind (Breedveld und Dayer 2000).
Neben einer antiproliferativen Wirkung über die Pyrimidin-Synthese-Hemmung
besitzt Teriflunomid auch antiinflammatorische Wirkungen, die insbesondere durch
eine Beeinflussung des NF-κB-Signalweges zustande zu kommen scheinen (Warnke
et al. 2009, Thöne und Ellrichmann 2013).
.
Literatur:
Breedfeld, F.C. und Dayer, J.M. Ann Rheum Dis 2000, 59, 841
Claussen, M.C. und Korn, T. Clin Immunol 2012, 142, 49
Fachinformation Arava 2013 Sanofi-Aventis Deutschlang GmbH
Fachinformation Aubagio 2013 sanofi-aventis groupe
Thöne, J. und Ellrichmann, G. Drug Healthc Patient Saf 2013, 5, 37
Warnke, C. et al. Neuropsychiatr Dis Treat 2009, 5, 333
3
CA 5.10.2013