Arzneimittelmetabolismus und Pharmakogenetik

Arzneimittelmetabolismus
Ziele des Kurses:
Arzneimittelmetabolismus
und Pharmakogenetik
•
Arzneimittelmetabolismus
 Phase I und II Reaktionen
Vorlesung WS 2016/17:
Pharmakologie und Toxikologie
für Studierende der Medizin
•
Arzneimittelinteraktionen – Unerwünschte Wirkungen
•
Pharmakogenetik - Polymorphismen
Prof. Dr. Urs Christen
pharmazentrum frankfurt
Klinikum der Goethe Universität
http://www.urschristen.de/
1
Arzneimittelmetabolismus
Arzneimittelmetabolismus
Dosis
Pharmakokinetik
2
Bioverfügbarkeit
•
•
•
•
Resorption
Verteilung
Biotransformation
Ausscheidung /
Elimination
Konzentration
Pharmakodynamik
Renale
Ausscheidung
Sonstige
Ausscheidung
Metabolisierung
Effekt
(Aktivierung, Inaktivierung)
Pharmakogenetik
3
4
Arzneimittelmetabolismus
Arzneimittelmetabolismus – First-Pass Effekt
First-Pass Effekt
Beispiel: Budosenid
• Arzneimittelmetabolisierung während des ersten Durchgangs durch die Leber
•Endogene Glucocorticoide (Cortisol, Cortison) haben einen sehr stark
ausgeprägten First-Pass Effekt  ungeeignet für perorale Applikation
•Orale Glucocorticoide (Dexamethason) sind abgewandelt  langsame
• Inaktivierung / Aktivierung des Arzneimittels
Metabolisierung in der Leber
• Perorale Anwendungsform  Darm  Pfortader  Leber  Blut  Wirkort
• Ausgeprägter First-Pass Effekt: Metabolisierung / Ausscheidung des grössten
Teils des Arzneimittels vor dem Erreichen des Wirkorts
•Inhalative
20%
• Bei Enzyminduktion kann der First-Pass Effekt bei wiederholter Anwendung
verstärkt sein
Budosenid
• Umgehung des First-Pass Effekt durch andere Applikationswege (intravenöse
/ intramuskuläre Injektion, Suppositorium, transdermale Pflaster, etc.)
Glucocorticoide
(z.B.
Budosenid)
wurden
wiederum
„Inhalation“
Lunge
Bronchien
80%
Magen
Darm
Lokale Wirkung
First Pass Effekt
Inaktivierung
Ausscheidung
5
Arzneimittelmetabolismus
so
abgewandelt, dass sie einen ausgeprägtem First-Pass Effekt besitzen
6
Arzneimittelmetabolismus
Biotransformation: Lipophil  Hydrophil
Ziele des Kurses:
•
Oxidation
Reduktion
Hydrolyse
Arzneimittelmetabolismus
Arzneimittel
Xenobiotika
 Phase I und II Reaktionen
•
Arzneimittelinteraktionen – Unerwünschte Wirkungen
•
Pharmakogenetik - Polymorphismen
Konjugation:
akt. Glucuronsäure
akt. Schwefelsäure
Essigsäure
Aminosäuren
Phase I
Metabolit
Inaktiv oder aktiv
7
Phase II
Metabolit
Meist inaktiv
8
Arzneimittelmetabolismus
Arzneimittelmetabolismus – Phase I
Phase I  Funktionalisierungsphase
•
•
•
•
Einführung oder Freilegung von funktionellen Gruppen
Vorbereitung der Phase II
Inaktivierung oder Aktivierung (‚Prodrug‘) des Arzneimittels
Enzyme der Oxidation / Reduktion:
- Cytochrom P450-abhängige Monooxygenasen (CYP)
- Oxidoreduktasen
- Dehydrogenasen (z.B. Alkohol- / Aldehyd-Dehydrogenasen)
• Enzyme der Hydrolyse:
- Esterasen
- Amidhydrolasen
- Epoxidhydrolasen
9
10
Science 286: 487-491 (1999)
Arzneimittelmetabolismus
Arzneimittelmetabolismus – Phase I
Biotransformation: Lipophil  Hydrophil
Cytochrom P450-abhängige Monooxygenasen (CYP)
Arzneimittel
Xenobiotika
Oxidation
Reduktion
Hydrolyse
+ O2 + NADPH + H+
Arzneimittel
Xenobiotika
CYP
Konjugation:
akt. Glucuronsäure
akt. Schwefelsäure
Essigsäure
Aminosäuren
Phase I
Metabolit
Phase II
Metabolit
Bei bereits bestehender
funktioneller Gruppe
Arzneimittel
-OH + NADP+ + H2O
Xenobiotika
11
12
Arzneimittelmetabolismus
Arzneimittelmetabolismus – Phase II
Phase II  Konjugationsphase
• Konjugation an endogenes Substrat
• Resultierende Arzeimittelkonjugate sind meist inaktiv
• Enzyme der Konjugation:
- UDP-Glucuronosyl-Transferasen (UGT-Enzyme)  Glucuronsäure
- Sulfotransferasen (SULT-Enyzme)  Schwefelsäure
- N-Acetyltransferasen (NAT-Enyzme)  Essigsäure
- Glutathion-S-Transferase (GST-Enzyme)  Glutathion
- Methyltransferasen  Methylgruppen
13
14
Science 286: 487-491 (1999)
Arzneimittelmetabolismus – Phase II
Arzneimittelmetabolismus
Beispiel – Paracetamol (Acetaminophen)
Phase I
Phase II
Biotransformation ist beeinflussbar durch:
• Arzneimittelwechselwirkungen
• Genetische Prädisposition
• Alter, Geschlecht
Phase II
• Erkrankungen (Leberschädigungen)
• Rauchen, Alkohol (Enzyminduktion)
15
16
Arzneimittelmetabolismus: Alter
Arzneimittelmetabolismus: Alter
Altersbedingte Veränderungen: Ausscheidung
Altersbedingte Veränderungen: Biotranformation
•
•
•
•
• Lebergrösse (bis 40%)
• Leberdurchblutung (bis 30%)
• Abnahme der Enzymaktivität vor allem CYP-abhängige
Phase I Reaktionen
• Phase II Reaktionen meist nicht beeinflusst
Renale Durchblutung
Anzahl der Nephrone
Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) um ca. 1 ml/min pro Jahr
Tubulusfunktion um ca. 1 % pro Jahr
Klinische Konsequenzen:
Klinische Konsequenzen:
Verzögerte Elimination vorwiegend renal ausgeschiedener Arzeimittel
• Amphotericin
• Aminoglykoside
• Gyrase-Hemmstoffe
• Atenolol
• Digoxin
Höhere Serumkonzentrationen von Arzneimitteln mit einem starken ‚firstpass
effect‘
und/oder
einer
‚high
clearance‘
durch
bessere
Bioverfügbarkeit und langsamere Elimination
• Propanolol
• Metoprolol
17
Arzneimittelmetabolismus
18
Arzneimittelinteraktionen
Arzneimittelinteraktionen
Ziele des Kurses:
•
 Pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Wirkung
auf Grund der inhärenten Eigenschaften der beteiligten
Arzneimittel
Arzneimittelmetabolismus
 Phase I und II Reaktionen
•
Arzneimittelinteraktionen – Unerwünschte Wirkungen
•
Pharmakogenetik - Polymorphismen
Pharmakogenetik
 Interindividuelle, genetische Unterschiede
(unerwünschte) Wirkung der Arzneimittel
bestimmen
die
• Polymorphismen  häufig (>1%)
• Mutationen  selten (<1%)
19
20
Arzneimittelinteraktionen
Arzneimittelinteraktionen
Dosis
•
•
•
•
Pharmakokinetik
Resorption
Verteilung
Biotransformation
Ausscheidung /
Elimination
Konzentration
Renale
Ausscheidung
Pharmakodynamik
Sonstige
Ausscheidung
Blutspiegel
Bioverfügbarkeit
Therapeutisches Fenster;
Erforderlicher Wirkspiegel
Metabolisierung
(Aktivierung, Inaktivierung)
Effekt
Zeit
Pharmakogenetik 21
Arzneimittelinteraktionen
22
Arzneimittelinteraktionen
Therapeutisches Fenster;
Erforderlicher Wirkspiegel
Blutspiegel
Blutspiegel
Toxisch
Einnahme eines
Zweitpharmakons
Therapeutisches Fenster;
Erforderlicher Wirkspiegel
Einnahme eines
Zweitpharmakons
Unwirksam
Zeit
Zeit
23
24
Arzneimittelinteraktionen
Arzneimittelinteraktionen
Pharmakokinetische Interaktionen II
Pharmakokinetische Interaktionen I
1) Resorption:
• Veränderung des pH-Wertes durch das Erstpharmakon 
Veränderung der Resorptionsrate des Zweitpharmakons in der
Magen-Darm Passage
• Erhöhte Resorptionsrate lipophiler Substanzen (z.B durch
Milch, Fette)
• Verlängerung oder Verkürzung der Magen-Darm Passage
• Komplexbildung (z.B. Tetracycline mit Mg-, Ca-, Fe-Salzen –
Milch)
• Schädigung der Darmflora (Antibiotika)
2) Verteilung / Distribution:
• Veränderung des Verteilungsgleichgewichts
• Kompetition um Rezeptorbindungsstellen
• Verdrängung bei höherer Bindungsaffinität
25
Arzneimittelinteraktionen
3) Biotransformation:
• Kompetition um Bindungstellen an Enzyme, die zur
Biotransformation / Aktivierung benötigt werden (Zytochrom
P450 (CYP450) Superfamilie)  Verzögerter Effekt, toxische
Nebenprodukte, schnellere Elimination
• Kompetition um Bindungsstellen an Enzyme, die zur
Biotransformation / Eliminierung benötigt werden (CYP450
Superfamilie)  Verlängerter Effekt, erhöhte Konzentration bis
in den toxischen Bereich
• Enzyminduktion
durch
Barbiturate

schnellere
Biotransformation (Aktivierung und Elimination)
4) Ausscheidung / Elimination:
• Veränderung des pH-Wertes im Urin  Veränderte
Sekretionsrate und/oder Rückresporption
• Erhöhte Elimination durch Gabe von Schleifendiuretika (z.B.
26
Furosemid)
Arzneimittelinteraktionen: Beispiel – CYP3A4
• Metabolismus einiger besonders lipophiler Substanzen
Pharmakodynamische Interaktionen
• CYP3A4-Substrate:
Synergistische oder antagonsitische Wirkung der interferierenden
Substanzen
• Rezeptorregulation  oder 
• Beinflussung eines Feedback-Loops (Regelkreis)
• Induzierung eines „Toleranz“- oder „Sucht“-Effekts durch ein
Zweitpharmakon
 Zytostatika: Cyclophosphamid, Etoposid, Doxorubicin, Tamoxifen, Vinblastin,
Paclitaxel (Taxol)
 Immunsuppressiva: Cyclosporin, Tacrolimus, Sirolimus
 Benzodiazepine: Diazepam, Midazolam
 Antidepressiva: Imipramin
 Proteaseinhibitoren: Indinavir, Sequinavir
 Statine: Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin
 Verschiedene: Lidocain, Warfarin, Phenytoin, Loratadin, Amiodaron etc.
• CYP3A4-Hemmstoffe: Clarithromycin, Grapefruitsaft, Ketoconazol,
Cimetidin, Erythromycin, Verapamil  Abbau verlangsamt 
Wirkungen und Nebenwirkungen verstärkt
• CYP3A4-Induktoren:
Carbamazepin
Phenytocin,
Rifampicin,
Barbiturate und Johanniskraut 
beschleunigen
Abbau 
Verminderung/Verlust der Wirkung (empfängnisverhütende Wirkung
von Kontrazeptiva)
27
28
Arzneimittelinteraktionen: Enzyminhibition
•
Hemmung metabolisierender Enzyme  Inhibition des Pharmakon-Abbaus
•
Arzneimittelinteraktionen  ein Pharmakon hemmt den Abbau eines anderen
Arzneimittelinteraktionen: CYP3A4
Grapefruitsaft
Mechanismen:
• Kompetitive Hemmung
 Substrat und Inhibitor konkurrieren um Bindung an aktives Zentrum
 Verdrängung möglich
 Suizid-Inhibitoren: Kovalente Bindung im aktiven Zentrum  Keine Verdrängung möglich
• Wirksubstanzen:
Furanocoumarine
(Furocoumarine)
–
Bergamottin und Dihydoxybergamottin (Furanocoumarinfreier
Grapefruitsaft hat keinen Einfluss auf CYP3A4)
• Nichtkompetitive Hemmung
 Inhibitor bindet nicht an aktives Zentrum, sondern an entfernte Stelle
• Irreversible Hemmung von CYP3A4 in der Darmwand 
Perorale Gabe des Medikaments betroffen
 Konformationsänderungen, die aktives Zentrum betreffen (allosterische WW)
 Substratbindung / -umsatz beeinträchtigt
Inhibition des Abbaus von
Anwendung
durch Inhibitor
Wirkung
Warfarin
(Cumarin-Derivat)
Antikoagolanz
(Vitamin K Antagonist)
Chloramphenicol,
Cimetidin, Omeprazol
Blutungsgefahr
Tolbutamid
(Sulfonylharnstoff)
Typ 2 Diabetes
(Insulinsekretion )
Chloramphenicol,
Cumarin-Derivate
Hypoglykaemie
Diphenylhydantoin
(Phenytoin)
Antikonvulsivum/Epilepsie
(Na-Kanal Antagonist)
Chloramphenicol,
Cumarin-Derivate
Ataxie, Verwirrtheit
Diazepam
(Benzodiazepin)
Beruhigungsmittel
(GABAA-Rez. Agonist)
Cimetidin
verstärkter, verlängerter
Effekt
Propanolol, Metoprolol
(Beta-Blocker)
Hypertonie, Herzinsuff. etc.
(β-Adrenozeptor Antag.)
Cimetidin
verstärkter, verlängerter
29
Effekt
Arzneimittelinteraktionen: Enzyminduktion
Abbau
der
induzierenden
Substanz
und
• Effekt ca. 4h nach Einnahme >24 h aktiv
30
Arzneimittelinteraktionen: CYP3A4
• Aktivitätserhöhung des metabolisierenden Enzymsystems durch
wiederholte Pharmakazufuhr
• Gesteigerter
Pharmaka
• Abbau des Medikaments wird verzögert und gleichzeitig wird
der intestinale ‚first pass‘ Effekt verringert  Bioverfügbarkeit
nimmt zu
anderer
Johanniskraut (St. John‘s Wort)
•
Wirksubstanzen: Hyperforin und Hypericin
•
Geringe bis mittelstarke cerebrale Wiederaufnahmehemmung von Serotonin,
Noradrenalin und Dopamin  Antidepressivum
•
Induziert CYP3A4 (und weniger stark CYP2C9) in der Leber  Abbaurate von
Arzneimitteln steigt  Wirkung erniedrigt
•
Metabolisiert u.a. Hormone  Wirkung der
hormoneller Verhütungsmittel beeinträchtigt
•
Wechselwirkung mit AIDS-Medikamenten
Antidepressiva  Therapieversagen
•
Immunsuppressiva abgeschwächt  Transplantations-Abstoßung möglich,
Therapie
von
Autoimmunkrankheiten
oder
chronischer
Entzündungen
beeinträchtigt
• Rascher Anstieg der Metabolisierungskapazität innerhalb weniger
Tage
• Langsamer Abfall auf Ursprungsniveau nach Absetzen des Induktors
Beschleunigung des Abbaus von
durch Enzyminduktion mit
Bilirubin
Phenobarbital
Kortisol
Phenytoin
Vitamin D
Phenytoin, Phenobarbital
Östrogenen, Gestagenen
Rifampicin, Phenytoin
Digitoxin
Phenobarbital,
Phenylbutazon
Antikoagulantien
(Cumarintyp)
Phenobarbital
31
Anti-Baby-Pille und anderer
(Proteaseshemmer),
Antibiotika,
32
Arzneimittelmetabolismus
Arzneimittelinteraktionen
Arzneimittelinteraktionen
Ziele des Kurses:
•
 Pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Wirkung
auf Grund der inhärenten Eigenschaften der beteiligten
Arzneimittel
Arzneimittelmetabolismus
 Phase I und II Reaktionen
•
Arzneimittelinteraktionen – Unerwünschte Wirkungen
•
Pharmakogenetik - Polymorphismen
Pharmakogenetik
 Interindividuelle, genetische Unterschiede
(unerwünschte) Wirkung der Arzneimittel
bestimmen
die
• Polymorphismen  häufig (>1%)
• Mutationen  selten (<1%)
33
Pharmakogenetik
Pharmakogenetik
Dosis
Pharmakokinetik
34
Bioverfügbarkeit
•
•
•
•
Resorption
Verteilung
Biotransformation
Ausscheidung /
Elimination
Wirkdifferenzen durch genetische Polymorphismen
 Mindestens zwei Genotypen
 Allelhäufigkeit von mindestens 1%
Expression eines Genotyps (Phänotyp)
Konzentration
Pharmakodynamik
Renale
Ausscheidung
Sonstige
Ausscheidung
langsame
(poor metabolizer)
Metabolisierer
schnelle
(rapid metabolizer)
Metabolisierung
Effekt
(Aktivierung, Inaktivierung)
Pharmakogenetik 35
Langsamere Aktivierung
Langsamere Elimination
Schnellere Aktivierung
Schnellere Elimination
Dosierung
36
Pharmakogenetik
Pharmakogenetik: Polymorphismen
Toxisch
Poor / slow metabolizer
Blutspiegel
Therapeutisches Fenster;
Erforderlicher Wirkspiegel
Rapid / fast metabolizer
Unwirksam
Zeit
37
Pharmakogenetik
Pharmakogenetik: Beispiele – CYP2D6
Biotransformation: Lipophil  Hydrophil
CYP2D6
(Spartein-Debrisoquin)
Polymorphismus
Zytochrom P450
Enzymfamilie
(Spartein-Debrisoquin)
Polymorphismus
Phase I
Phase II
Metabolit
Metabolit
Enzyme
Enzyme
(genetische Variabilität)
Arzneimittel
~10% der Bevölkerung
Phase I
Metabolit
Codein (3-Methylmorphin)
~10% CYP2D6
(genetische Variabilität)
Morphin
70-75%
Beispiele:
CYP2C19
(Mephenytoin)
Polymorhismus
Oxidation
Reduktion
Hydrolyse
CYP2D6
Konjugation:
akt. Glucuronsäure
akt. Schwefelsäure
Essigsäure
Aminosäuren
Oxidation
Reduktion
Hydrolyse
Arzneimittel
Xenobiotika
38
N-AcetylTransferasePolymorphismus
39
BV: 25%
CYP2D6
UGT2B7
~10% poor
metabolizer
~90% rapid
metabolizer
Morphin-6-Glucuronid
40
Analgetischer Effekt
Pharmakogenetik: Beispiele – CYP2D6
Oxidation
Reduktion
Hydrolyse
CYP2D6
Analgetischer Effekt
„Ultrarapid“ CYP2D6
Metabolismus
+
CYP3A4 Inhibition
+
Akutes Nierenversagen
Morphin / Opioid
Vergiftung
(Spartein-Debrisoquin)
Polymorphismus
Phase I
Metabolit
~10% der Bevölkerung
70-75%
BV: 25%
CYP2D6
•
•
•
•
•
-Blocker (Propanolol; Debrisoquin)
Antiarrhythmika (Spartein)
Antidepressiva
Neuroleptika
Opioide (Codein)
~10% poor
metabolizer
~90% rapid
metabolizer
41
Pharmakogenetik: Beispiele – CYP2D6
Arzneimittel
42
Pharmakogenetik: Beispiele – CYP2D6
Homozygot PM
Heterozygot EM
Homozygot PM
Heterozygot EM
Homozygot EM
43
Homozygot EM
44
Pharmakogenetik: Beispiele – CYP2D6
Empfohlene Dosierung
für CYP2D6 metabolisierte
Antidepessiva
45
Pharmakogenetik
46
Pharmakogenetik: Beispiele – CYP2C19
Microarrays:
•
•
•
•
•
Demethylierung
CYP2C19
>15‘000 versch. Sonden
25 bp Oligonukleotide
107 Kopien pro Sonde
Hybridisierung mit Proben-DNA
Fluoreszenzmikroscanner
(Mephenytoin)
Polymorhismus
3-6% Europa
bis 23% Asien
Diazepam
(Benzodiazepin - Beruhigungsmittel)
CYP2C19
(demethylierung)
Desmethyldiazepam
*****
Jede 20-µm2-Zelle auf dem Array kann 107
DNA-Fragmente oder “Sonden” enthalten
(starke Wirkung)
Analyse von
Genexpressionsmustern
BV: 80%
47
>80%
Phase I
Metabolit
Arzneimittel
CYP2C19
CYP3A4
(hydroxylierung)
Temazepam
(schwache Wirkung)
poor
metabolizer
rapid
metabolizer
48
Pharmakogenetik: Beispiele – NAT
N-AcetylTransferasePolymorphismus
50% Europa
70-90% Asien
Pharmakogenetik: Beispiele – NAT
Acetylierung
Phase I
Metabolit
Phase II
Metabolit
(Antituberculotikum)
BV: 90%
90%
NAT
poor
metabolizer
 Überdosierung!
Zytotoxischer Effekt
in der Leber durch
Oxidationsprodukte!
Phase I
Metabolit
Polymorphismus
50% Europa
70-90% Asien
Isoniazid
Acetylierung
N-AcetylTransferase-
•
•
•
•
•
•
BV: 90%
Phase II
Metabolit
Isoniazid (anti-tuberkulotikum)
Hydralazin (anti-hypertonikum)
Clonazepam (anti-epileptikum)
Koffein
Metamizol (analgetikum)
Sulfonamide (bacteriostatika)
NAT
90%
49
Pharmakogenetik: Weitere Beispiele I
50
Pharmakogenetik: Weitere Beispiele II
Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase Mangel
Methämoglobin-Reduktase-Mangel
• Antimalariamittel: Primaquin, Dapson  schwere Hämolysen bei
~10% aller Afrikanern, Griechen, Sarden und Indern
• Methämoglobin kann Sauerstoff nicht binden / transportieren
• G-6PD: NADPH-Synthese durch Oxidation von Glucose-6-phosphat
• Methämoglobin-Reduktase reduziert Fe3+ des Methämoglobins wieder zu
Fe2+ (Hämoglobin)  Bindung von Sauerstoff wird wieder möglich
• NADPH: Regeneration von GSH
• Methämoglobin-Reduktase-Mangel  Erhöhter Methämoglobinspiegel
• GSH-Mangel: Erhöhte Disulfidbrückenbildung
membranen  Membraninstabilität
in
Erythrozyten-
• Primaquin und Dapson werden durch Konjugation an GSH eliminiert 
erniedrigen den GSH-Spiegel weiter
• Paracetamol wird auch durch GSH-Konjugation
acetylcystein Gabe bei Paracetamolvergiftung)
eliminiert
(N51
• Methämoglobin-Reduktase-Mangel
Methämoglobinbildner gefährlicher
Nitrate, aromatische Amine)

Vergiftungen
(Chlorate, Perchlorate,
durch
Nitrite,
• Redoxfarbstoffe
(Toloniumchlorid/Toluidinblau)
können
die
Methämoglobin-Reduktase unterstützen und die Reduktion zu Fe2+
beschleunigen  Antidot bei Vergiftungen
52
Pharmakogenetik: Weitere Beispiele III
Arzneimittelmetabolismus
Maligne Hyperthermie:
Ziele des Kurses:
• Seltener genetischer Defekt eines autosomal-dominanten
Genes, das den sarkoplasmatischen Ca2+-Transport regelt
•
Arzneimittelmetabolismus
•
Phase I und II Reaktionen
•
Arzneimittelinteraktionen – Unerwünschte Wirkungen
•
Pharmakogenetik – Polymorphismen
• Auslöser: Inhalationsnarkotika, Muskelrelaxantien  Plötzliche
Freisetzung von Ca2+ aus dem sarkoplasmatischen Retikulums
der Skelettmuskulatur
• Symptome: Unkontrollierte Muskelzuckungen während der
Relaxationsphase mit sehr hohem O2-Verbrauch und grosser
Wärmebildung

Azidose,
Hyperkaliämie,
Tachykardie,
Arrhymien, Hyperthermie
• Therapie: Absetzen des Narkotikums/Muskelrelaxans, Gabe von
Freisetzungshemmern (Dantrolen) (=Hemmung der Muskelrelaxantien), Kühlung
53
– Lipophil  Hydrophil
– Pharmakokinetsche / pharmakodynamische Interaktionen
– Toleranz
– Gegenseitige Inhibition / Induktion
– Polymorphismen sind häufig
– CYP450 Superfamilie, NAT, etc
– Seltene Mutationen (G6P-dehydrogenase, Methamoglobin
Reduktase, Maligne Hyperthermie)
54