Sympathikus

Sympathikus
S. Herrmann
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
München
ACh
nACh
Skelettmuskel
nACh
somatomotorisches System
NA
Adrenozeptor
mACh
nACh
sympathisches System
nACh
ZentralesNervenSystem
Aufbau des peripheren Nervensystems
parasympathisches System
mACh
Herz etc.
Schweißdrüsen
Nebennierenmark
Adrenalinausschüttung
Herz etc.
Sympathikusaktivierung
„fight or flight“
Noradrenerge Synapse
Transmittersynthese
1.
2.
3.
Tyrosinhydroxylase
Decarboxylase
Dopamin-β-Hydroxylase
(im noradrenergen& adrenergen Vesikel)
MAO
Inaktivierung
Ø Reuptake über spezif. NA-Transporter
Ø Metabolisierung:
MAO (Mitochondrien der Nervenzelle)
COMT (Cytosol von Effektorzelle)
Adrenozeptoren
Ø G-Protein-gekoppelte Rezeptoren
Ø Aktivierung durch NA, A, (Dopamin)
Ø Rezeptorsubtypen: α1, α2, β1, β2
(i.d.R. postsynaptisch auf Effektorzelle)
Ø NA wirkt auf alle Rezeptorsubtypen stark,
à nur auf β2 schwach.
Adrenozeptoren
α- Rezeptoren
Ø α1:
GqàPLCàDAG +IP3 àCa2+
Ø α2:
Gi à Gαi
AC à cAMP
Gβγ à K+-Kanal à Hyperpolarisation
Gβγ
Ca2+-Kanal
β- Rezeptoren
Ø β1, β2, β3 : Gs à AC à cAMP (je nach Gewebe unterschiedliche Effekte)
Physiologische Effekte einer Sympathikusaktivierung
Ø Herz
β 1:
cAMP , Ca2+ à Herzfunktion
positiv inotrop
positiv chronotrop
Ø glatter Muskel (Blutgefäße, Bronchien, GI-Trakt)
α1:
β2:
Ca2+
cAMP
à Kontraktion
à Relaxation
Ø Stoffwechsel (Leber, Skelettmuskel, Fettgewebe)
β2, (β3):
cAMP
à Glykogenolyse (Gluc ), Lipolyse (FS )
Ø Noradrenerge Neurone (peripher und zentral)
präsynaptisch (α2):
Ca2+ , Hyperpolarisation à Sympathikotonus
Pharmakologische Beeinflussung des Sympathikus
Pharmakon
Wirkmechanismus
Sympathomimetika
Nachahmung der sympathischen
Wirkung (peripher & zentral)
Ø
Adrenorezeptor-Agonisten
(direkte Sympathomimetika)
direkte Adrenozeptor Aktivierung
à Subtyp-Selektivität
Ø
(indirekte Sympathomimetika)
Erhöhung der synaptischen NAKonzentration
Sympatholytika
Ø
Adrenozeptor-Antagonisten
Antisympathotonika
direkte Adrenozeptor Blockade
à Subtyp-Selektivität
Erniedrigung der präsynaptischen NAFreisetzung à Sympathikotonus
Sympathomimetika
Struktur-Wirkungs-Beziehung
β-Phenylethylamin-Derivat
Pharmakodynamik
1. Adrenozeptoraffinität steigt mit Anzahl der
OH-Gruppen
2. desto größer der Substituent am Stickstoff,
umso höher die Affinität zu β-Rezeptoren
Pharmakokinetik
1. mit abnehmender Lipophilie sinken Resorption aus GI-Trakt und ZNS-Gängigkeit
(desto mehr OH-Gruppen umso hydrophiler)
2. vor MAO-Abbau schützt,
…ein großer Substituenten am Stickstoff
…eine α-Methylgruppe
3. vor COMT-Abbau schützt eine veränderte
Stellung der OH-Gruppen am Ring
Struktur
Wirkung
Amphetamin
Noradrenalin
Adrenalin
Isoprenalin
Terbutalin
• indirekt wirkendes Sympathomimetikum
• ZNS-gängig
• Schutz vor MAO
• Adrenozeptor-Agonist
(mind. 2 OH-Gruppen)
à α1, α2, β1 > β2
à α1, α2, β1, β2
• β-Adrenozeptor-Agonist
à β1, β2
• höhere Affinität zu β2-Rezeptoren
à β2 > β1
• Schutz vor COMT
Adrenozeptor-Agonisten
Nicht-selektive Adrenozeptor-Agonisten
Ø Adrenalin
lokal:
systemisch:
§ Zusatz zu Lokalanästhetika à lokale Vasokonstriktion
Nicht an Akren (Zehen, Finger) à Nekrosegefahr
§ Notfallmedizin bei anaphylaktischem Schock (i.v.)
gegen Vasodilatation, Schleimhautschwellung, Bronchospasmus
UAW: Tachykardie, Arrhythmie, evtl. Auslösung Angina Pectoris
Ø Etilefrin
§ bei zu niedrigem Blutdruck (p.o.); keine Krankheit
à Vasokonstriktion der peripheren Widerstandsgefäße (α1)
à Steigerung des Herzzeitvolumens
α-Adrenozeptor-Agonist
Imidazol-Derivate
Ø Naphazolin, Oxymetazolin
Anwendung lokal:
Abschwellung der Nasenschleimhaut (α1)
UAW: nach Absetzen reaktive Hyperämie (Vasodilatation)à Missbrauch!
à andauernde Vasokonstriktion à Nasenschleimhaut-Atrophie
è nicht länger als 1 Woche anwenden!!!
β- Adrenozeptor- Agonist
Pharmaka mit bevorzugter β2 –Aktivität (therapeutisch wichtig!!)
à Relaxation der glatten Muskulatur
Ø Salbutamol, Fenoterol, Formoterol, Salmeterol
Anwendung:
Therapie bei Asthma bronchiale
à β2- Agonisten: stärksten Bronchodilatatoren
• kurz wirksam (4-6h):
• lang wirksam (12h):
Fenoterol, Salbutamol
Formoterol, Salmeterol
UAW:
à Tachykardie, Angina Pectoris
Herz (β1)
Skelettmuskel (β2) à Tremor
Ø Fenoterol
Anwendung:
Tokolyse (Wehenhemmung)
Mißbrauch:
Clenbuterol (anabole Wirkung auf Skelettmuskulatur) Doping, Kälbermast
Desensitisierung von (β-) Adrenozeptoren
Ø längere Aktivierung à Rezeptorantwort , Toleranzentwicklung
bei chron. Herzinsuffizienz à Sympathikus à Down-Regulation von β1- R.
1. Phosphorilierung des
Rezeptors durch die
Effektor-Kinase
2. Phosphorilierung durch eine
spezifische G-Protein-gekoppelte
Rezeptor-Kinase (GRK)
(β-Adreno-Rezeptor-Kinase)
3. Internalisierung des Rezeptors
kurzfristige Regulation (Sekunden bis Minuten)
Indirekte Sympathomimetika
à haben keine Affinität zu Adrenozeptoren
à erhöhen NA-Konzentrationen im synaptischen Spalt
Ø Naturstoffe:
• Tyramin (Käse, Wein)
• Ephidirin (chin. Heilpflanzen)
• Cocain (Coca-Strauch, Anden)
Ø synthetische Stoffe:
• Amphetamin
• Metamphetamin
• Methylphenidat
Ø Wirkung
§ peripher :
§ zentral :
Vasokonstriktion (α1), Tachykardie (β1)
Freisetzung von NA und Dopamin
à psychomotorische Aktivierung, Müdigkeit , Apetithemmung (NA)
à Euphorie, stereotype Bewegung (Dopamin)
1. Substrat des präsynaptischen
NA-Transporters
2. Substrat des vesikulären
MA-Transporters
à kompetitive Hemmung
à verdrängt NA aus Vesikel
NAAxopl
3. Hemmung der MAO à NAAxopl
4. Nicht-exocytotische Freisetzung
à NA synapt. Spalt
5. Kompetitive Hemmung des
NA-Transporters
à NA synapt. Spalt
Cocain ist kein Substrat des NA-Transporters!!!
Cocain blockiert den NA-Transporter à NA synapt.Saplt
Anwendung:
Ø Amphetamin, Methylphenidat:
• Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom (ADS)
• Anorektika (wg. zu starken NW vom Markt)
Wirkverlust nach wiederholter Einnahme (Tachyphylaxie)
à Entleerung der Speicher
Adrenozeptor-Antagonisten
α- Adrenozeptor-Antagonisten
Anwendung: bei Hypertonie, falls andere Arzneimittel nicht erfolgreich
Ø Phentolamin: α1, α2
außer Handel!
• Gefäß-Vasodilatation (α1)
• zusätzliche präsynaptische α2-Blockade:
• neg. feedback wird unterbrochen à NA
à β1- Rezeptor vermittelte Tachykardie, Arrhythmie
Ø Prazosin, Doxazosin: selektive α1- Blocker
• Vasodilatation à Blutdruck
• kein α2- Block à weniger NW
UAW:
• orthostatische Beschwerden (Kollaps)
• Reflextachykardie
Ø Tamsulosin: selektiver α1A- Blocker
Relaxation der glatten Muskulatur des Blasenhals, prox. Urethra, Prostata
Anwendung:
• bei benigner Prostatahyperplasie
à Blasenhals- Auslasswiderstand sinkt à steigert die Harnflussrate und senkt die Restharnmenge
à verbessert Miktion
kaum Kreislaufnebenwirkung!!
β- Adrenozeptor- Antagonisten
Phenoxypropanolamin- Derivate
Herz (β1)
neg. chronotrop
senkt den O2- Begarf
neg. inotrop
senkt den O2- Bedarf
Belastbarkeit sinkt
à Herzinsuffizienz!!!
neg. dromotrop
gegen Tachyarrhythmien
AV- Block
Kreislauf
• verhindern Vasodilatation (β2) à Vasokonstriktion (α1) bleibt erhalten
kalte Füße, Hände
• trotzdem Einsatz bei Hypertonie (Mechanismus unklar)
Blutdrucksenkung erst nach Wochen
Bronchien (β2)
• keine bis wenig Bronchokonstriktion bei gesunden Probanden
• Bronchokonstriktion! bei Patienten mit Neigung zu Bronchialspasmen
Kohlenhydratstoffwechsel (β2)
• Glykogenolyse (v.a. Skelettmuskel und Leber)
à allg. Belastbarkeit sinkt
Vorsicht bei Diabetikern:
• Hypoglykämie kann verstärkt werden
• Hypoglykämie-Symptome werden verschleiert
(Tachykardie, Tremor)
Anwendung:
• Antiarrhythmika (Klasse II)
• nach Herzinfarkt (Senkung der Mortalität)
• Angina pectoris Prophylaxe (O2- Bedarf sinkt)
• chron. Herzinsuffizienz (Paradox!!)
• Antihypertensivum
• Glaukom (lokal, vermindern Kammerwasserproduktion)
• Migräneprophylaxe (Machanismus unklar)
Nebenwirkungen:
• Verschlechterung von Bradykardie, AV- Block, Herzinsuffizienz (β1)
• Vasokonstriktion (kalte Füße, kalte Hände, erektile Dysfunktion)
• Bronchokonstriktion (Asthma Patienten!!!)
• Hypoglykämie
β− Blocker dürfen nicht abrupt abgesetzt werden à Rebound- Phänomen
Rezeptorselektivität:
Ø Propranolol: β1 = β2
Ø Metoprolol, Atenolol: β1 > β2
vermindert extrakardiale NW, aber keine völlige Rezeptorselektivität!!
Ø Carvediol: β1, β2, α1
günstige Eigenschaften bei Therapie der Herzinsuffizienz
anscheinend wg. zusätzlicher Antioxidativer Wirkungen
Ø Sotalol (Racemat) : Antiarrhythmika (Klasse III)
D-Sotalol: Blockade von K+- Kanälen à verlängert Repolarisation
L- Sotalol: Blockade von β- Rezeptoren
Ø Timolol: Glaukombehandlung (lokal)
Verminderung der Kammerwasserproduktion, senkt Augeninnendruck
Antisympathotonika
…senken den Sympathikotonus an den sympathisch innervierten Effektorzellen
Reserpin, Guanethidin, Clonidin, α- Methyldopa
Reserpin blockiert den vesikulären
Monoamin-Transporter
Clonidin
Reserpin
Guanethidin
Guanethidin
= Substrat des NA-Transporter.
Blockiert in hohen Konzentrationen
spannungsabhänige Na+-Kanäle
Clonidin aktiviert selektiv zentrale
und periphere α2- Rezeptoren
Wirkung:
UAW:
• HZV
• Gefäßerweiterung
starke Blutdrucksenkung!!!
• orthostatische Hypotonie
• Bradykardie
• verstopfte Nase
• ZNS: Müdigkeit, Sedierung, Depression
Anwendung:
• Antihypertensivum (2. Wahl, hohe NW)
Ø Clonidin (α2- Agonist)
Aktivierung des negativen feed- backs
zentral
à Verminderung des Sympathikotonus
peripher
à Verminderung der NA- Freisetzung
Anwendung:
• Antihypertensivum
• Glaukom (Verminderung der Kammerwasserproduktion)
• Milderung des Alkohol- und Opiatentzugs
Ø α- Methyldopa
… wird metabolisiert und als α- Methylnoradrenalin vesikulär gespeichert
α- Methylnoradrenalin (α2- Agonist)
à Wirkung und wie Clonidin