Patient with good risk and indolent disease

11.06.2013
Epidemiologie
• Häufigster bösartiger Tumor der Niere (85%)
• Männer > Frauen1
Nierenzellkarzinoms
• Häufigstes Alter bei Diagnose: 642
• Inzidenz: 8.5/100 000 (Österreich 2008)3
• Mortalität: 2.2/100 000 (Österreich 2008)3
Manuela Schmidinger
Medizinische Universität Wien
1. Jemal et al. CA Cancer J Clin 2011;61:69-90;
2. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2008, National Cancer Institute;
3. GLOBOCAN 2008.
Selten im Vergleich zu anderen Tumoren…1
Cancer
Incidence/100 000
Mortality /100 000
Prostate
39.0
12.5
Breast
28.0
7.5
Lung
23.0
19.4
Colorectal
17.3
8.2
Cervix uteri
15.3
7.8
Stomach
14.1
10.3
HCC
10.8
10
RCC
8.4
2.2
Ovary
6.3
3.8
NHL
5.1
2.7
Risikofaktoren für sporadische Form
Adipositas
End Stage Nierenerkrankung1
Erhöhter Kaffeekonsum4
Erworbenes renal cystic disease Risiko variabel von 1.9 bis 5.92,3
20–30% der RCC durch Rauchen,
relatives Risiko von 1.2 bis 2.32,3
1.
2.
3.
4.
Denton MD et al. Kidney Int 2002;61:2201-9;
Hammond EC et al. Natl Cancer Inst Monograph 19 (1996)127-204;
Martel CL et al. Crit Rev Oncol Hematol 2003;45:177-90;
Yu MC et al. J Natl Cancer Inst 1986;77:351-6.
1
11.06.2013
Diagnose und klinische Präsentation
Protektive Faktoren
 > 50% zufällige Diagnosen1
Alkohol: inverses Risiko in
manchen Populationen1
• Risiko für RCC nimmt ab mit
Konsum von:
• > 2 Gläsern Wein
(OR 0.6, 95% CI 0.4–0.9),
• Bier (OR 0.6, 95% CI 0.4–1.0)
 Triade Flankenschmerz, Hämaturie, abdominelle
Schmerzen ist selten1
– Häufigstes zur Diagnose führendes Symptom: Hämaturie1
 Später: paraneoplastische Syndrome wie
Hyperkalziämie, Anämie, Leukozytose, Thrombozytose2,
Nachtschweiss
 Nieren/Abdomenultraschall: sichere Methode für NeuDiagnose! Besser einmal öfter
 Ad Urologe, präoperativ: CT
1. Cohen HAT et al. N Engl J Med 2005;353:2477-90;
2. Blay JY et al. Int J Cancer 1997;72:424-30.
Greving JP et al. Br J Cancer 2007 Aug6;97(3)429-33.
Die Therapie der Wahl im lokalisierten
Stadium des RCC ist





Interferon-alpha
Interleukin-2
Chemotherapie
Operation
Strahlentherapie
?
Prognose Stadium-abhängig
T1a
T1b
T2
T3a
< 4cm, limited to the kidney
> 4 < 7cm, limited to the kidney
> 7cm, limited to the kidney
Adrenal gland or perirenal
and/or renal sinus, not beyond Gerota
T3b Extends into renal vein or
its segmental branches or vena cava
below diaphragm or invades wall of vena cava
T4 Invades beyond Gerota fascia
N0
N1
N2
no lymph node involvement
in a single regional lymph node
in more than one regional lymph node
M0
M1
no distant metastases
distant metastases
STAGES and 5-year survival
Stage 1 N1N0M0M1
Stage 2 T2N0M0
Stage 3 T1-2/N1 or T3/N0-1
Stage 4 T4 (any N or M) or N2 (any T or M) or M1
91-100%
74-96%
59-70%
16-32%
2
11.06.2013
Langzeit-Outcome
Metastasen…
 Lokalisiertes RCC mit OP oft heilbar
 Lunge
 OP= Nephrektomie oder Nephronsparende OP
 Knochen
 Auch Patienten mit Cavathromben haben oft gutes
Langzeitergebnis
 Leber
 30-40% entwickeln nach OP Metastasen
 30% haben bereits zum Diagnose-Zeitpunkt Metastasen
Prognose im Metastasenstadium
 Median 32 Monate
 Immer öfter Langzeitüberlebende: >10 Jahre
 Gelegentlich Heilung
 Lymphknoten
 ZNS
 Typisch für RCC: Untypische Metastasenlokalisationen:
Pankreas, Schilddrüse, Nase, Orbita, Vaginalwand…
Prognose im Metastasenstadium von
zahlreichen Prognosefaktoren abhängig
 PFS (60 or 70)
 Zeit vom Primum bis Auftreten der Metastasen < 1a
 Hämoglobin (< Normwert)
 Hohes korrigiertes Kalzium
 Neutrophilie
 > 1 Metastasenlokalisation
 Spezielle Lokalisationen: Leber, Knochen, ZNS
 Keine Nephrektomie im Metastasenstadium
 Erhöhte LDH (> 1.5x oberer Normwert)
 Entzündung-Inflammationszeichen (ESR, CRP)
MSKCC criteria, Motzer RJ et al. J Clin Oncol 20:289-296 2002.
3
11.06.2013
Prognose und Therapie metastasiertes
Nierenzellkarzinom vor 2006
Die medikamentöse Therapie der Wahl im
Metastasenstadium des RCC besteht aus:









Nach OP des Primärtumors:
Immuntherapie: IFN-alpha, Interleukin-2
Ansprechraten median 15%
Medianes Überleben: 15 Monate
Interferon-alpha
Angiogenese-Inhibitoren
Interleukin-2
Chemo-Immuntherapie
Chemotherapie alleine
?
 Bessere Erkenntnis über den zugrundeliegenden
Pathomechanismus hat zur Entwicklung neuer
Therapiestrategien geführt
Rationale für den Einsatz AntiAngiogenetischer Therapie beim mRCC
Molekularer Hintergrund von Hippel-Lindau (VHL)
Gen Produkt: Normale Funktion
• RCC: Tumore unterschiedlichen epithelialen Ursprungs
intact VHL
Function
or normoxia
• Ergebnis verschiedener genetischer Abnormalitäten
• Bestimmte morphologische Merkmale
• Häufigster Typ: klarzelliges RCC, Verlust des VHL-Gens
HIF-alpha:
Intrazelluläres Protein
Sorgt für kontinuierliche O2-Zufuhr
Bei Hypoxie: Transkription von
Hypoxie-induzierbaren Genen
• Transkription von Genen die für Tumorwachstum essentiell sind
Bei Normoxie: unnötig
Eugen von
Arvid Lindau
Hippel
(1926)
Zambrano NR et al., J Urol 1999;162:1246-58
(1904)
Latif et al. (1993)
identify VHL gene
mutation and link to
clear-cell RCC
Rini BI et al. J Clin Oncol 23:1028-1043 2005.
4
11.06.2013
von Hippel-Lindau (VHL) Gen Produkt:
Aberrante Funktion
intact VHL
Function
or normoxia
Intrazellulärer Anstieg von HIF-alpha:
Transkription von Hypoxie-induzierbaren
Genen
VHL loss
mimics hypoxia
Gene kodieren für Proteine, die essentiell für TumorZell-Funktion sind:
VEGF
Angiogenese
PDGF 
Perizyten für Endothel-Zell-Stabilität
CAIX 
pH Regulation
CXCR-4  Entstehung von Metastasen
EGFR  Tumorwachstum
TGFα/IGF Tumorwachstum
GLUT-1  Glucosekontrolle
_______________________________________
Signaltransduktion über Oberflächenrezeptoren auf
Tumorzellen
HIF is not destroyed
and accumulates
Rini BI et al. J Clin Oncol 23:1028-1043 2005.
Neue RCC-Therapien inhibieren HIFinduzierte Expression von WF an
unterschiedlichen Stellen
2006-2013: Ein Paradigmenwechsel in der
Therapie des mRCC
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Sunitinib
Sorafenib
Temsirolimus
Bevacizumab+IFN-alpha
Pazopanib
Everolimus
Axitinib
5
11.06.2013
Ergebnisse Erstlinien-Studien
ESMO 2012 Therapie-Algorithmus für
mRCC
Therapie
ORR (%) vs PFS (Monate)
Vergleich
OS (Monate)
(cross-over*)
Setting
Treatment group
Standard recommendation
Sunitinib1,2
47 vs 12
11 vs 5
26.4 vs 21.8*
First-line
Favourable or
intermediate risk
Bev + IFN3
31 vs 12
10.2 vs 5.4
23.3 vs 21.3
Sunitinib
Bevacizumab + IFN-α
Pazopanib
Bev + IFN4
26 vs 13
8.5 vs 5.2
18.3 vs 17.4
Poor risk
Temsirolimus
Sorafenib5
5.2 vs 8.4
5.7 vs 5.6
Na
Pazopanib6
32 vs 4a
11.1 vs 2.8a
22.9*b
Temsirolimus7c 8.6 vs 4.8
3.8 vs 1.9
10.9 vs 7.3
Pazopanib vs
Sunitinib8
8.4 vs
9.5
28.4 vs
29.3
31 vs
25
1.Motzer et al. NEJM 2007; 356: 115–124; 2. Motzer et al. J Clin Oncol 2009; 27: 3584–3590; 3. Escudier et al. Lancet 2007;
370: 2103–2111; 4. Rini et al. J Clin Oncol 2008; 26: 5422–5428; 5. Escudier et al. J Clin Oncol 2009; 27: 1280–1289; 6.
Sternberg et al. J Clin Oncol 2010; 28: 1061–1068; 7. Hudes et al. NEJM 2007; 356: 2271–2281; 8. Motzer et al. ESMO 2012;
Abstract LBA8_PR (Oral presentation)
afirst-line patients only; btotal population; ctemsirolimus monotherapy group; na: not applicable
Was muss der nicht-onkologische Internist
über das mRCC wissen (1)
Second-line Post-cytokines
Third-line
Post-TKI
Axitinib
Everolimus
Post two TKIs
Everolimus
Adapted from Escudier B et al. Ann Oncol 2012; 23(suppl
7):vii65-vii71
Metastasektomie
CCS: CR vs ICR vs no resection
 Erkennung: meist Zufall, Abdomen-Ulraschall!
 Bei Vorliegen eines Tumors: ad Urologie zur Operation
–
–
–
–
Axitinib
Sorafenib
Pazopanib
4.8 vs 2.6 vs 1.1 years
Im lokalisierten Stadium: OP
Im Metastasenstadium: auch OP des Primärtumors
Keine adjuvante Therapie!
Die Resektion von Metastasen kann beim individuellen
Patienten sehr sinnvoll sein
A.L. Alt et al., Cancer 2011
6
11.06.2013
Was muss der nicht-onkologische Internist
über das mRCC wissen (2)
Häufige NW moderner RCC-Therapien
umfassen
 Überweisung zu wem?Die Auswahl und
Durchführung der medikamentösen Therapie sollte von
einem auf RCC-spezialisierten Onkologen entschieden
werden
 Wo wird der Internist danach evtl. noch involviert sein?
 Neue Therapien: neue Nebenwirkungen
 Management der Nebenwirkungen?
 Reversibilität der Nebenwirkungen





Übelkeit/Erbrechen
Haarausfall
Hypertonie
Allergischer Schock
Pilzinfektionen
?
 Dosisreduktionen reduzieren beides: NW und Wirkung
Häufigste Toxizitäten und Management
KARDIOVASKULÄRE NW: HYPERTONIE
 Kardiovaskulär: Hypertonie, Proteinurie, kardiale NW,
selten: Embolien und Thrombosen
 Gastrointestinal: Diarrhoe, Perforation, Stomatitis,
Anorexie
 Allgemein: Müdigkeit
 Haut: HFS, Rash, Wundheilungsstörungen,
Depigmentierung
 Metabolisch: Hypothyreose, Hyperlipidämien,
Hypophosphatämien, Hyper- oder Hypoglykämien
 Alle modernen RCC-Therapien induzieren Hypertonie
 Keine definierten Risikofaktoren, wer eine Hypertonie
entwickelt
 Biomarker: alle, die auf die Therapie ansprechen?
 Ursache: VEGF-Inhibitoren
– hemmen NO durch Inhibierung der NO-Synthase auf
Endothelzellen
– hemmen Prostacyclin I2
– führen zu einer Regression von BlutgefäßenAnstieg der
Nachlast
– steigern Endothelin-1 Spiegel
7
11.06.2013
Bei Auftreten von Hypertonie unter
Angiogenese-Inhibitoren sollte:
Hypertonie-Management bei Patienten unter
VEGF-Inhibitoren





 Engmaschiges Blutdruckmonitoring (Selbstmessung 3x
täglich)
 Wie bei allen anderen Patienten entsprechend der ESC
Guidelines und basierend auf individuellem
kardiovaskulären Zustand
 Antihypertensive Therapien sind evtl. onkologisch von
Vorteil:
 ARB inhibieren Wachstum und Migration von
Tumorzellen
 Beta-Blocker sind anti-angiogenetisch…
 Entwicklung von Hypertonie ist ein wichtiger Biomarker
Eine antihypertensive Therapie initiiert werden
Die Tumortherapie abgebrochen werden
Die Tumortherapie Dosis-reduziert werden
Ein Wechsel der Tumortherapie erfolgen
Der Patient sofort stationär aufgenommen werden
?
Probability of OS
Hypertension as a potential biomarker
of sunitinib-related efficacy

1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
Dose reduction only
Median OS 32.3 months (95% CI: 28.1 to NR)
Anti-hypertensive drug only
Median OS 26.8 months (95% CI: 18.9 to NR)
Both
Median OS 33.0 months (95% CI: 27.9 to NR)
Neither
Median OS 25.8 months (95% CI: 19.0 to 30.2)
No HTN
Median OS 6.4 months (95% CI: 5.0 to 9.5)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Time (months)
PFS was longer in patients with HTN, independent of use of
anti-hypertensive drugs and HTN-induced dose reduction
HTN status post cycle 1, day 1
Sollen wir bei Patienten ohne
Hypertonie die Dosis der
Tumortherapie steigern?
50
Rini B, et al. J Natl Cancer Inst 2011;103:763‒73
8
11.06.2013
Weibliche Patientin unter Axitinib-Therapie, kein
Ansprechen, keine Hypertonie
Dosiseskalation von 5 auf 7 mg 2xtgl
Kardiale NW bei RCC-Patienten…
 Sind nahezu bei jedem Patienten zu erwarten
 Bedürfen einer endgültigen Beendigung der
Tumortherapie
 Sind nie zu erwarten
 Ergeben sich aus dem Wirkmechanismus der
Tumortherapie
 Treten nur bei Patienten mit kardialen Co-Morbiditäten
auf
?
Jänner 2012
April 2012
Patient 1: männlich, 50 Jahre, Tag 28
Sunitinib
Kardiale NW
SUN
TEMS
EV
all
3+4
all
3+4
all
3+4
all
3+4
all
3+4
all
3+4
all
3+4
CHF
13
nr
nr
nr
<1
<1
nr
nr
nr
nr
nr
nr
nr
nr
Ischemia
nr
nr
nr
3
<1
<1
nr
nr
nr
nr
nr
nr
nr
nr


SOR
BEV
PAZ
AX
Unvollkommen erfasst11
74 Patienten mit Sunitinib oder Sorafenib:
– 33.8% kardiale Events definiert als: cTNT, symptomatische Arrhythmie,
Herzinsuffizienz, akutes Koronarsyndrom
– 40.5% EKG Veränderungen
– 18% typische klinische Symptome
– 9.4% schwer beeinträchtigt
– Alle konnten Tumortherapie nach Erholung wieder aufnehmen
1.Motzer RJ et al., J Clin Oncol 2009; 2. Rini B et al., Lancet 2011; 3.Motzer RJ ESMO 2012 COMPARZ; 4.Rini B et al., J Clin Oncol 2010;
5. Rini B et al., Lancet 2011; 6.Nosov DA et al., J Clin Oncol 2012; 7. Motzer et al. J Clin Oncol 2012; 30(Suppl): Abstract 4501 (Oral
presentation) ; 8 Hudes G et al., New Engl J Med 2007; 9. Motzer RJ et al., Lancet 2008; 10. Robinson E et al., Clin J Am Soc Nephrol 2010;
11.Schmidinger M et al., J Clin Oncol 2008
Typische Angina
Dyspnoe
TNT: 0.72 ng/ml
HK: OB
9
11.06.2013
Patient 2, männlich, 60 Jahre, Tag 15
Sorafenib
Vor Sorafenib
Tag 15 Sorafenib
AV-Block II
Wenckebach
Kardiale Toxizität: Pathomechanismen?
Patienten mit präexistierender Hypertonie
brauchen VEGF für
kardiale Kompensationsmechanismen
(Hypertrophie)
T3-Hypothyreose ist mit
diastolischer Dysfunktion
assoziiert
Co-Morbiditäten
des Patienten
Inhibition von HIF, cKIT,
PDGF, VEGF hemmt
kardiale Kompensationsmechanismen
WM der Therapie
Konkomitante Med mit QTverlängernder Wirkung
(Amiodarone) oder CYP3A4
Inhibitoren (Verapamil,
Nifedipin, Diltiazem)
Risiko durch
Co-Medikation
Management
KARDIOVASKULÄRE TOXIZITÄT: Niere
 Basis Echo und EKG
 Keine routinemäßige Kontrolle von NT-pro-BNP, cTNT
usw: sind bei ca 50% der Patienten erhöht und
veranlassen zu unnötigen Untersuchungen
 Bei Symptomen, pathologischen Befunden: wie bei
nicht-onkologischen Patienten
 Keine KI für T-Ass, Clopidogrel, usw aber höheres
Blutungsrisiko bedenken
 Kardiale NW sind zumeist völlig reversibel:
Tumortherapie muss weitergehen: engmaschige
Kooperation Kardiologie/Onkologie!
 Klassische Folge einer VEGF-Inhibition
 Inhibition von VEGF auf Podozyten: Verlust der
endothelialen Fenestrierung in Glomerula-Kapillaren,
Podozytenverlust, Proteinurie
 Lückenhaft dokumentiert, vermutlich häufger
 Betrifft oft Langzeit-Patienten: plötzliches Kippen der
zuvor kompensierten, moderaten Niereninsuffizienz
 Engmaschige Mitbetreuung durch Nephrologen
10
11.06.2013
Endokrine und Metabolische NW
SUN
SOR
PAZ
BEV
AX
METABOLISCHE NW: Hypothyreose
TIV
all
3/4
65*
2*
TEM
 Meist Grad 2 oder 3, sehr häufig
 Mit-Ursache für Müdigkeit
EV
all
3/4
all
3/4
all
3/4
all
3/4
all
3/4
all
3/4
all
3/4
Hyper
glycemia
57
nr
nr
nr
54
5
nr
nr
nr
nr
Hypo
glycemia
nr
nr
nr
nr
17
<1
nr
nr
nr
nr
26
11
50
12
nr
nr
nr
nr
Hypo
thyroidism
14
2
8
0
nr
nr
<1
<1
19
<1
24
nr
nr
nr
nr
nr
Hypo
phophatemia
52
6
50
15
36
4
nr
nr
13
2
31
5
nr
nr
32
4
Triglyceride 
nr
nr
nr
nr
nr
nr
nr
nr
nr
nr
53
<1
27
3
71
<1
Cholesterol 
nr
nr
nr
nr
nr
nr
nr
nr
nr
nr
72
<1
24
1
76
3
Grade
Description
1
Asymptomatic, intervention not indicated
2
Symptomatic, not interfering with activities of daily living, thyroid replacement
indicated
3
4
Symptoms interfering with activities of daily living, hospitalisation indicated
Life-threatening myxoedema coma
 Ein Vorteil?
*Glucose disorders, not otherwise specified; Highest reported incidence shown
1.Motzer RJ J Clin Oncol 2009; 2. Rini B Lancet 2011; 3.Motzer RJ ESMO 2012 COMPARZ;
4.Rini B J Clin Oncol 2010; 5. Rini B Lancet 2011; 6.Nosov DA J Clin Oncol 2012;
7. Motzer et al. J Clin Oncol 2012; 30(Suppl): Abstract 4501 (Oral presentation) ;
8 Hudes G New Engl J Med 2007; 9. Motzer RJ Lancet 2008; 10. Robinson E Clin J Am Soc Nephrol 2010; 11. Hudes G et al.,
New Engl J Med 2007; 12. Motzer RJ et al., Lancet 2008
Schilddrüse und Krebs
Die erste Beobachtung 1984, Dr. Aleck Hercbergs
Hypothyreose als Vorteil ???
 NSCLC, Stadium IV
 Multiple Metastasen
Hypothyreose inhibiert
 Tumorzell-Proliferation bei verschiedenen TumorzellModellen und im Tiermodell1-4
•
wegen kardialer Arrhythmie mit Amiodaron behandelt
 Neoangiogenese
•
 Verbessert Überleben bei Patienten mit HNO-Tumoren5-8
• Diagnose: Myxödem Koma
1. Theodossiou et al. Cancer. 1999;86:1596; 2. Goodman et al. Cancer Res. 1980;40:2336;
3. Mishkin et al. Cancer Res. 1981;41:340; 4. Nelson et al. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2006;132:1041-6
5 Hercbergs et al. Anticancer Res. 2003;23:617; 6. Hercbergs et al. ASCO, 988;
7. Trentin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001;281:E1088. 8.Hercbergs AA et al., Anticancer Res 2003
Hospitalisierung wegen Bewusstseinsverlust
Test
Result
Normal range
T4
0.5
5-15 mg/100mL
Free T4
0.3
6.4-10.7 mg/100mL
TSH
> 40
0.4-5.5 mU/mL
11
11.06.2013
Schilddrüse und Krebs
Die erste Beobachtung 1984
Benefits von Hypothyreose bei Glioblastom
und RCC
2 Monate später:
Komplette Remission de NSCLC Metastasen
9
TSH-Anstieg innerhalb der ersten 2 Monate
Therapie=unabhängiger Prognosefaktor für
Überleben; HR: 0.35, p=0.016
Medianes Überleben:
TSH >3.77: n.e. TSH ≤3.77: 19.3 months
1.0
• Ohne Tumortherapie weiterhin Tumor-frei
• 5-Jahres-Überleben üblicherweise-1%
Hercbergs et al. Anticancer Res. 2003;23:617;
Hercbergs et al. ASCO, 1988;
Proportion survivng
0.8
Nach 5 weiteren Jahren:
0.6
0.4
TSHmax2 >3.77
TSHmax2 ≤3.77
0.2
P=0.016
0
Verstirbt weitere 5 Jahre später an einem MCI im Alter von 74 Jahren
0
5
10
15
20
25
30
Months
.
Schmidinger et al. Cancer. 2010.
Vorteile/Nachteile
Soll man die Therapie-induzierte
Hypothyreose dann überhaupt
behandeln?
 T4-Hypothyreose vorteilhaft für Outcome1-6, aber T3Depletion kann kardiale NW machen7
– Gestörte Relaxation und Ventrikelfüllung
– Anstieg peripherer Widerstand und dRR
– Reduzierte EF bei Belastung
 Substitution daher notwendig:
 Bei Substitution bedenken: T3 ist das relevante Hormon
– T3 ist ausserdem 50x weniger proliferativ und pro-angiogen und
reduziert T4
– Kombination von T3 and T4 (Combithyrex) bevorzugen
1. Bergh et al. Endocrinology. 2005;146:2864; 2. Trentin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001;281:E1088; 3. Hercbergs et al. Anticancer Res.
2003;23:617; 4. Cristofanilli et al. Cancer. 2005;103:1122; 5. Tang et al. Endocrinology. 2004;145:3265; 6. Schmidinger et al. Cancer. In press;
7. Biondi et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:2064.
12
11.06.2013
Haut- und Weichteilveränderungen
SUN
SOR
PAZ
BEV
AX
3/
4
TIV
all
3/4
all
3/4
all
3/4
all
3/4 all
all
HFS
50
11
51
16
29
6
nr
nr
27 5
Rash
24
2
40
4
nr
nr
nr
nr
13 <1 nr
nr
Wound
healing
nr
nr
nr
nr
nr
nr
1
<1
nr
nr
nr
Depigmentation
27
<1
nr
nr
38
<1
nr
nr
nr
nr
nr
Wundheilungsstörungen
TEM
3/4 all
EV
3/4 all
3/4
nr
nr
nr
nr
47
4
25
<1
nr
nr
nr
nr
nr
nr
nr
nr
nr
nr
13 2
Highest reported incidence shown
1.Motzer RJ J Clin Oncol 2009; 2. Rini B Lancet 2011; 3.Motzer RJ ESMO 2012 COMPARZ;
4.Rini B J Clin Oncol 2010; 5. Rini B Lancet 2011; 6.Nosov DA J Clin Oncol 2012;
7. Motzer et al. J Clin Oncol 2012; 30(Suppl): Abstract 4501 (Oral presentation) ;
8 Hudes G New Engl J Med 2007; 9. Motzer RJ Lancet 2008; 10. Robinson E Clin J Am Soc Nephrol 2010; 11. Hudes G et al.,
New Engl J Med 2007; 12. Motzer RJ et al, Lancet 2008
Pneumonitis





Typische NW von mTOR-Inhibitoren
Alle Grade und Grade 3+4 Inzidenz Everolimus: 17% and 3%1
Temsirolimus alle Grade 29%2
Pathogenese: T-Zell-mediierte Typ 4 allergische Reaktion3,4
Histologie: granulomatöse Inflammation mit lymphozytärer
Infiltration und Vasculitis 5
 Auftreten nach ca 2-6 Wochen, kein kumulatives Risiko5
 Heilt bei 60% der Patienten aus
 Risikofaktoren: Patienten mit Lungenerkrankungen sollten eher
keine mTOR-Inhibitoren erhalten
 Männlicher Patient, 49
Jahre
 PR unter 2-Linien Axitinib,
Metastasektomie
abdomineller LNMetastasen
 Axitinib-Stop eine Woche
vor Therapie
 24. Oktober 2012:
(inkomplette)
Metastasektomie
 Postoperativ
Wiederaufnahme Axitinib 4
Wochen nach OP
7 Wochen postoperativ
Event predictable? BMI 40
Klinisches Management und Symptome
Symptome: Dyspnoe, Husten, Pleuraerguss1
Röntgen: zwei Muster2,3
• Diffus interstitelle Veränderungen
• Parenchymkonsolidierungen
Management abhängig vom Ausmaß
Grad 1: asymptomatisch: Beobachtung
LPC
GGO/DID
Grad 2: symptomatisch
Wenn Infekt ausgeschlossen
Steroide, evtl. vorübergehende Dosisreduktion
Grad 3: O2-Bedarf: Steroide +AB
Therapie-Unterbrechung, Wiederbeginn in reduzierter Dosis, Therapieende
bei nochmaligem Auftreten
1.Motzer RJ Cancer 2010; 2. Maroto JP J Clin Oncol 2011; 3. Morelon E Transplantation 2001;
4. Pham P-TT Transplantation 2004; 5. Porta C Eur J Cancer 2011
1.Porta C Eur J Cancer 2011; 2.Duran et al. Eur J Cancer. 2006;42:1875-1880.
3.Rodriguez-Pascual et al. Anti-Cancer Drugs 2010;21:478-486; 4. Gruenwald V et al, Onkologie 2013
13
11.06.2013
Fatigue und Asthenie
Fatigue
Asthenia
Ursachen: was ist beeinflussbar?
SUN
SOR
PAZ
BEV+IFN
AX
TIVO TEMS EVE
All grades
63
37
55
93
39
18
nr
20
Grade 3
17
5
10
37
11
5
nr
3
All grades
20
14
14
32
21
10
51
18
Grade 3
7
3
3
10
5
3
11
1
 Patient1-5: Genom, wenig physische Aktivität
 Tumor6-10: Inflammatorische Zytokine (IL-6, TNF…),
neuroimmunologische AchseMüdigkeit, Anämie
 Therapie11,12: Hypothyreose, Hypophosphatämie,
Muskelverbrauch (CK, CK-MB), Hypoglykämien,
Elekrolytverlust und Dehydrierung durch Diarrhoe
1. Cella D Oncology 1998; 2. http://www.cancer.gov/; 3. Scialla SJ Journal of Pall Med 2006; 4. Dantzer R et al.,
Brain Behav Immun 2007
1.J Pain Symptom Manage 2010; 2.Aouizerat BE Biol Res Nurs 2009; 3. Rausch SM Cancer 2010;
4.Jacobsen PB Semin Clin Neuropsychatry ; 5.Donovan KA Health Psychol 2007; 6.Whiteside TL Cancer Treat Res 2006; 7.Whiteside TL
Oncogene 2008; 8.Hart BL Neurosci Biobehav Res 1988; 9.Dantzer R Life Sci 1989;
10. Dantzer R Brain Behav Immun 2001; 11.Ma Y Semin Immunol 2010; 12.Wang BS Brain Behav Immun 2010
Zusammenfassung
 Moderne Nierenzellkarzinom-Therapien haben das
Überleben der Patienten erheblich verändert
 Neue Therapien=neue Nebenwirkungen
 Kenntnis der Nebenwirkungen und deren Management
sind von großer Bedeutung, um das Potential der
Therapien vollständig auszuschöpfen
 Art der Nebenwirkungen umfassen das gesamte
internistische Spektrum
 Nebenwirkungs-Management bedarf eines
multidisziplinären Vorgehens und der engmaschigen
Kooperation von Internisten und Chirurgen
 Dosisreduktionen und Therapieabbrüche sollten nach
Möglichkeit vermieden werden
14