(AGI) des Berufsverbandes der Frauenärzte (BVF)

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Stellungnahme der Arbeitsgemeinschaft Impfen (AGI) des Berufsverbandes der
Frauenärzte (BVF) zur TV-Berichterstattung in Bezug auf mögliche Nebenwirkungen
der HPV-Impfung.
In der Sendung Monitor (ARD) vom 21.2.2008 wurden unter Hinweis auf eine
vorangegangene „Gardasil-Impfung“ zwei junge Frauen vorgestellt, bei denen vermutet
wurde, dass die gezeigten neurologischen Krankheitssymptome mit der Impfung assoziiert
sind. Nach Recherchen der AGI können wir Ihnen folgende Informationen geben.
Fall 1. Bei der 16-jährigen Ronja Burkhardt wird nach der zweiten Impfung mit Gardasil eine
Polyneuritis diagnostiziert. Sie kann seit 3 Wochen die Schule nicht mehr besuchen. Der
behandelnde Neurologe, Prof. Gerhard Hamann schließt einen Zusammenhang mit der
Impfung nicht aus, da er auch einen zweiten Fall kennen würde. Das Paul-Ehrlich-Institut
(PEI) hat erst wenige Tage vor der Ausstrahlung eine Meldung erhalten, die jedoch wegen
fehlender Informationen derzeit für die Bundesoberbehörde nicht bewertbar ist. Das PEI hat
diesbezüglich bereits mit Herrn Prof. Hamann Kontakt aufgenommen. Gleiches gilt für den in
der Sendung erwähnten zweiten Fall einer Polyneuritis. Insofern gibt es auch keine
Stellungnahme des PEI zu diesen Fällen.
Fall 2. Bei der 18-jährigen Katharina Hamann wurde ein „Miller-Fischer-Syndrome“ (MFS)
diagnostiziert. Die Symptome – Doppelbilder, plötzliche Lähmung der Augenmuskeln –
traten 3 Tage nach der Gardasil-Impfung auf und wurden von den zuständigen Ärzten als
mögliche Nebenwirkung der Impfung gemeldet. Dieser Fall war dem PEI bereits vor der
Sendung bekannt. Darüber hinaus kennt man beim PEI auch einen zweiten Fall von einem
„Guillain Barré-Syndrom“ (GBS), der im Zusammenhang mit einer Gardasil-Impfung
gemeldet wurde.
Ob es einen kausalen Zusammenhang zwischen Impfungen und dem Guillain-Barré-Syndrom
gibt, ist unter Experten noch immer nicht eindeutig geklärt. Erstmals auffällig wurde eine
Häufung von GBS nach Grippeimpfungen gegen die so genannte Schweine-Influenza 1976
(siehe Kapitel Impfungen und GBS – Chronologie). Für die nachfolgenden, modernen
Grippeimpfstoffe - bei denen andere Influenzaviren zur Herstellung verwendet wurden konnte ein Zusammenhang zwischen Impfung und GBS nicht eindeutig nachgewiesen
werden. Neuere Studien gehen davon aus, dass das Risiko – wenn überhaupt - um etwa einen
Fall pro eine Million Impfungen erhöht ist. In den Fachinformationen der in Deutschland
zugelassenen Influenzaimpfstoffe ist das GBS daher unter den Nebenwirkungen auch
aufgeführt. Das PEI hat nun nach etwas mehr als 2 Millionen Impfungen von Gardasil zwei
Meldungen von MFS/GBS gemeldet bekommen, was dieser Häufigkeit in etwa entsprechen
würde. Ob das GBS als Nebenwirkung in die Fachinformation von Gardasil aufgenommen
wird, bleibt abzuwarten. Für Cervarix gab es in Bezug auf GBS keine Meldungen. Die
Arbeitsgemeinschaft Impfen rät daher allen Gynäkologen, die notwendigen HPV-Impfungen
nach den Empfehlungen der STIKO fortzuführen. Nach gründlicher Recherche der Fakten,
die Sie im Anhang finden, empfehlen wir Ihnen, die Patientinnen entsprechend aufzuklären.
Da GBS sehr selten auftritt, ist nicht davon auszugehen, dass die HPV-Impfung zu einer
Häufung dieser Fälle führen wird. Die Arbeitsgemeinschaft Impfen (AGI) wird Sie auch in
Zukunft - in enger Zusammenarbeit mit den zuständigen Fachbehörden - über Entwicklungen
in Bezug auf Impfungen zeitnah informieren.
Dr. Michael Wojcinski, Sprecher der AGI
Guillain-Barré-Syndrom / Miller-Fisher-Syndrom
Das seltene durch Paresen der Augenmuskeln, Ataxie und Areflexie charakterisierte MillerFisher-Syndrom (MFS) (Inzidenz ca. 0,1 pro 100.000 Einwohner) wird heute als eine
Variante des Guillain-Barré-Syndrom (GBS) gesehen. Man geht heute davon aus, dass es sich
bei dem GBS und dem MFS um eine Autoimmunerkrankung der Nerven handelt, ausgelöst
durch molekulare Mimikry zwischen Fremdantigen und neuralen Strukturen. So findet man in
über 90% der MFS-Fälle Autoantikörper gegen Ganglioside vom Typ GQ1b. MFS tritt
gehäuft nach respiratorischen oder gastrointestinalen Infekten auf, insbesondere nach
Campylobacter jejuni-Infektionen. Assoziationen wurden auch mit Mycoplasma pneumoniae,
HIV, EBV, Hämophilus Influenzae, ,Pasteurella multocida, Helicobacter pylori, Aspergillus,
CMV, VZV und Mumpsvirus beschrieben. MFS kann auch im Zusammenhang mit Tumoroder Autoimmunerkrankungen auftreten.
Die Inzidenz des MFS beträgt in Europa ca. 0,9/1.000.000 Einwohner. In epidemiologischen
Studien in Japan machte das Miller-Fisher-Syndrom 25% der Guillain-Barré-Syndrome aus,
in den Vereinigten Staaten ca. 1%.
Die Krankheit verläuft innerhalb bis zu vier Wochen progredient und erreicht dann eine
Plateauphase. Daraufhin wird eine graduelle Erholung beobachtet. Bei 20% der
Patienten werden nach einem Jahr noch Residuen festgestellt (Mortalität 2–4%). Das MillerFisher-Syndrom kann in ein Guillain-Barré-Syndrom übergehen.
Guillain-Barré-Syndrom
Das Guillain-Barré-Syndrom ist eine akute entzündliche Verlaufsform der Polyneuritis.
Charakteristisch sind aufsteigende, überwiegend symmetrische motorische Ausfälle, das
Nachlassen der Sehnenreflexe bei erhaltenen Hautreflexen sowie oft ein typischer
Liquorbefund. Klinisch wird am häufigsten die distale Form beobachtet mit Befall der
Spinalwurzeln und peripheren Nerven. Daneben gibt es auch eine gemischte spinale und
mesozephale Form sowie eine rein mesozephale Form mit isoliertem Befall der Hirnnerven.
Die Polyradikulitis ist die häufigste Ursache akut auftretender symmetrischer Lähmungen in
der westlichen Welt. Die jährliche Inzidenz liegt in den meisten Untersuchungen zwischen ein
bis zwei Fällen pro 100 000, wobei die Inzidenz bei Erwachsenen höher ist als bei Kindern
(Übersicht bei Immunization Safety Review: Influenza Vaccines and Neurological
Complications (2004), Insitute of Medicine, The National Academies Press).
Die Lähmungen steigen typischerweise von den Beinen über den Rumpf und die Arme zum
Kopf hin auf. Dabei sind die zuerst befallenen Muskeln in der Regel schwerer betroffen, als
die später befallenen. Üblicherweise sind die Muskeln symmetrisch geschwächt oder gelähmt.
Problematisch sind Lähmungen von Atem- und Schluckmuskulatur, welche eine
intensivmedizinische Therapie notwendig machen. Das Ausmaß der Lähmungserscheinungen
ist sehr variabel, d.h. das Spektrum reicht von kaum merkbaren Bewegungseinschränkungen
bis hin zu schweren Lähmungen großer Teile des Körpers. In bis zu 25% der Fälle kommt es
zu einer Atemlähmung und die Patienten müssen künstlich beatmet werden.
Neben motorischen Problemen treten auch regelmäßig sensible Reizerscheinungen auf. Sie
sind meist von deutlich leichterer Ausprägung. Häufig wird begleitend auch von Schmerzen
in der Muskulatur berichtet. Wesentlich ist auch die Beteiligung des vegetativen
Nervensystems mit Über- oder Unteraktivität des Sympathikus und Parasympathikus.
Die Erkrankung entwickelt sich zumeist über Tage und dauert Wochen bis Monate. Der
Höhepunkt der Symptome ist zumeist nach vier Wochen erreicht. Zwei bis vier Wochen nach
dem Höhepunkt der Erkrankung beginnt die Rückbildung der Symptome, welche sich dann
über Monate und Jahre hinziehen kann. Etwa 3-5 % der Patienten versterben am GuillainBarré-Syndrom, zumeist durch Komplikationen des Kreislaufsystems (reflektorischer
Herzstillstand oder fulminante Lungenembolie bei Beinvenenthrombosen) oder schwere
Infektionen (meist beatmungsbezogene Pneumonie. Bei der Mehrzahl der Patienten kommt
es zur Restitution mit normaler motorischer Funktionsfähigkeit (ca. 85 %). Allerdings
behalten bis zu 2/3 der Patienten leichte neurologische Defizite wie z.B. Hypästhesien, die
den Alltag nicht weiter beeinträchtigen. Ein Teil der Erkrankten behalten funktionell
beeinträchtigende Paresen oder Sensibilitätsstörungen zurück. Nach der ersten Woche kann
im Liquor eine Eiweißvermehrung bei normaler Zellzahl festgestellt werden (zytoalbuminäre
Dissoziation). Die Nervenleitgeschwindigkeit der peripheren Nerven ist deutlich verlangsamt.
Man kann noch weitere Parameter mittels transkranieller Magnetstimulation,
Elektromyografie und somatosensibler evozierter Potenziale bestimmen.
Die rechtzeitige Behandlung des GBS ist wichtig. Als Basistherapie für leichtere
Verlaufsformen kommen vor allem prophylaktische Maßnahmen in Frage. Verhinderung von
Infektionen und Thrombosen sowie Krankengymnastik zur Vorbeugung von Kontrakturen
stellen wesentliche Schritte dar. Bei akuten und schweren Fällen ist eine Immuntherapie
angezeigt. Dabei können entweder Immunglobuline in Kombination mit Kortikoiden gegeben,
oder eine Plasmapherese durchgeführt werden.
Die genaue Ursache des Guillain-Barré-Syndroms ist unbekannt. Die Erkrankung wird
höchstwahrscheinlich durch einen immunpathologischen Mechanismus hervorgerufen, indem
im Körper Autoantikörper (IgG oder IgM) gegen Ganglioside oder Myelin bzw. die
Zellmembranen der Axone des peripheren Nervensystems gebildet werden.
Man postuliert eine molekulare Ähnlichkeit, auch Mimikry genannt, zwischen Antigenen,
welche im Rahmen viraler bzw. bakterieller Infektionen in den Körper gelangen, und solchen,
die beim Guillain-Barré-Syndrom angegriffen werden. Bei zwei Drittel der Patienten lässt
sich eine wenige Tage bis wenige Wochen vorausgegangene virale oder bakterielle Infektion
nachweisen. Üblicherweise handelt es sich um Infektionen des Gastrointestinal- oder
Respirationstraktes. Häufig nachgewiesene Erreger sind Campylobacter jejuni, Mycoplasma
Pneumoniae, Epstein-Barr-Virus, Zytomegalievirus oder das Varizella-Zoster-Virus.
Zwischen 20-40 % aller GBS Erkrankungen sind mit einer Infektion mit Campylobacter
jejunii, das Gastroenteritiden verursacht, assoziiert. Im Serum dieser Patienten sind häufig
autoreaktive Antikörper gegen Ganglioside vorhanden. Ganglioside sind Glykolipide, die im
gesamten Körper, besonders aber im Nervensystem gefunden werden. Mehr als 100
verschiedene Formen von Gangliosiden sind bekannt. Bei einzelnen GBS Erkrankten werden
Antikörper gegen Ganglioside gefunden. Es wird vermutet, dass es bei diesen Patienten zur
Kreuzreaktionen zwischen Gangliosiden des peripheren Nerven und Antikörpern gegen
strukturell ähnlichen Lipopolysacchariden (LPS) des C. jejunii kommen kann (Godschalk PC
et al.: Structural characterization of Campylobacter jejuni lipooligosaccharide outer cores
associated with Guillain-Barre and Miller Fisher syndromes, Infect Immun. 2007
Mar;75(3):1245-54. Epub 2007 Jan 29; Endtz HP et al Molecular characterization of
Campylobacter jejuni from patients with Guillain-Barre and Miller Fisher syndromes, J Clin
Microbiol. 2000 Jun;38(6):2297-301).
Varianten eines GBS sind die die Landry-Paralyse, eine sehr rapide fortschreitende Form, bei
der innerhalb von wenigen Stunden eine künstliche Beatmung notwendig wird. Das Miller-
Fisher-Syndrom mit Augenmuskellähmungen
(Ataxie) sowie die Akute Motorische Axonale
Nervenhülle (Myelinscheide) sondern auch der
Die Prognose dieser sehr seltenen Varianten
insgesamt ungünstiger
und schwereren Koordinationsstörungen
Neuropathie AMAN, bei der nicht nur die
innere Nervenanteil (Axon) betroffen sind.
ist hinsichtlich einer kompletten Heilung
Impfungen und GBS - Chronologie
In der Literatur werden Impfungen immer wieder als Auslöser eines GBS beschrieben (z.B.
Tetanusimpfung, Tollwutimpfung, Hepatitis B-Impfung). Es handelt sich in der Regel um
Einzelfallkasuistiken. Das GBS wird insbesondere in Zusammenhang mit Grippeimpfungen
diskutiert. 1976 kam es nach Grippeimpfung gegen Schweine-Influenza in den USA in einem
Zeitraum von 6 bis 8 Wochen nach der Impfung zu einer signifikant höheren Inzidenz (59fach) eines GBS mit einem Peak in den ersten 2-3 Wochen. Das Institute of Medicine
schlussfolgerte in seinem Bericht (Immunization Safety Review: Influenza Vaccines and
Neurological Complications, Kathleen Stratton, Donna A. Alamario, Theresa Wizemann, and
Marie C. McCormick, Editors, Immunization Safety Review Committee, The National
Academies Press) „that the evidence favors acceptance of a causal relationship between 1976
swine influenza vaccination and Guillain-Barre syndrome in adults”.
Für die nachfolgenden, moderneren Grippeimpfstoffe, für deren Herstellung andere InfluenzaViren eingesetzt wurden, ist die Evidenz für einen kausalen Zusammenhang bis heute nicht
ganz klar. So wurde in den Jahren 1979-1980 und 1980-1981 in den USA keine signifikante
Risikoerhöhung eines GBS nach Grippeimpfung gefunden. In der Saison 1992-1993 und
1993-1994 fanden Lasky und Mitarbeiter ein leicht erhöhtes Risiko (Lasky T et al, NEJM,
1998, 339(25): 1797-1802). Kürzlich haben kanadische Autoren Daten der Provinz Ontario
analysiert und konnten ebenfalls einen kleinen, aber signifikanten Anstieg des Risikos für
GBS, das zur Krankenhausaufnahme führte, zeigen. Diese unterschiedlichen Ergebnisse
lassen sich u.a. mit der Seltenheit eines GBS erklären (10-20 Fälle/ 1 Million Erwachsene).
Sofern Influenzaimpfungen überhaupt ursächlich für die Auslösung eines GBS sind, so wird
das Risiko, dass eine Grippeimpfung ein GBS auslösen kann, als sehr gering angesehen. Nach
Lasky ist mit ca. einem zusätzlichen GBS Fall/ 1 Million Geimpfter zu rechnen (Lasky et al).
Eine neuere Studie aus Kanada bestätigte, dass die Influenza-Impfung mit einem zwar
signifikanten, aber sehr geringen Risiko für ein GBS assoziiert ist (Juurlink DN et al,
Guillain-Barre-syndrome after influenza vaccination in adults. A population based study.
Arch Intern Med 2006, 166 (20): 2217-21.
Hinsichtlich CIDP (chronische Form des GBS) und Impfungen finden sich keine spezifischen
Erwähnungen in PubMed.
Pathomechanismus
Der immunologische Mechanismus der Auslösung eines GBS durch die Schweine_InfluenzaImpfung ist nicht geklärt. Als mögliche Mechanismen für die Auslösung eines GBS nach
Grippeimpfung wurden sowohl die „Bystander Activation“ als auch das „molekulare
Mimikry“ angenommen. „Bystander Activation“ meint, dass autoreaktive T-Zellen Tzellrezeptorunabhängig stimuliert werden können, wenn andere Zellen sie durch Zytokine
aktivieren, die bei einer Infektion (oder einem ähnlichen Stimulus wie Impfung) freiwerden.
Nach dem Konzept des molekularen Mimikry ist es theoretisch denkbar, dass Antigene in
Impfstoffen strukturell ähnliche Epitopen körpereigenen Strukturen aufweisen und
autoreaktive T- oder B-Lymphozyten aktivieren. Von Interesse dabei ist, dass
bekanntermaßen C. jejuni ein Risikofaktor für die Entwicklung eines GBS ist. Diese wird
unterstützt durch Untersuchungen, in denen gezeigt werden konnte, dass die am häufigsten
isolierten Lipopolysaccharide/Lipooligosaccharide von GBS-assoziierten C. jejuni GM1- und
GM2-Strukturen ähneln. Anti-GM1 und GM2-Antikörper sind die am häufigsten gefunden
Antikörper bei GBS. Hühner sind häufig mit C. jejuni asymptomatisch infiziert. Gelegentlich
findet sich C. jejuni auch in den Eiern (vorwiegend im Faeces). Grippeimpfstoffe werden auf
Hühnereiern gezüchtet. In diesem Zusammenhang wurde hypothetisiert, ob eventuell in den
1976er Impfstoffen unerkannt LPS enthalten gewesen sein könnten, die im Rahmen eines
molekuleren Mimikry mit Gangliosiden des peripheren Nervensystems ein GBS ausgelöst
haben könnten.
Zeitlich Verlauf zwischen Impfung und Auftreten von ersten Symptomen eines GBS
Das Institute of Medicine hat für die Auslösung eines GBS nach Impfung in seinem Bericht
„Adverse Events Associated with Childhood Vaccines, Evidence Bearing on Causality
(Stratton Kr, Howe CJ, Johnston RB Editors, National Academy Press, Washington DC,
1994, page 47) ein Zeitintervall von fünf Tagen bis sechs Wochen als plausibel angenommen.
“ADEM and GBS in humans,…., generally occur after an interval of 5 days to 6 weeks
infection (not clinical disease) or injection of antigen.“
In den vielen Analysen, die in den USA in Zusammenhang mit GBS nach SchweineInfluenza-Impfung gemacht wurden, kristallisierte sich als Risikoperiode ebenfalls ein
Zeitraum von sechs Wochen nach Influenzaimpfung heraus (Übersicht bei Immunization
Safety Review: Influenza Vaccines and Neurological Complications (2004), Insitute of
Medicine, The National Academies Press). In den USA 1976 nach Grippeimpfung war
nämlich ab der Woche 7 das Risiko eines GBS bei geimpften genauso hoch wie bei
ungeimpften Personen.
Im Oktober 2005 wurden Berichte eines GBS bei Jugendlichen nach Impfung mit einem nicht
in der EU zugelassenen Meningokokken-Konjugatimpfstoff (Menactra, Menactra®, Sanofi
Pasteur, Inc., Swiftwater, Pennsylvania) bekannt. Als Risikoperiode wurde eine Zeit von
sechs Wochen nach Impfung vom Centers of Disease Controls angesehen. Im September
2006 waren 17 Fälle eines GBS nach Menactra im Zeitinterval von 2-33 Tagen nach der
Impfung berichtet worden (Update: Guillain-Barré Syndrome Among Recipients of
Menactra® Meningococcal Conjugate Vaccine --- United States, June 2005--September 2006,
MMWR, October 20, 20060/ 55(41);1120-1124).
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