WVG - Paul-Ehrlich

Abstracts
100 Jahre Chemotherapie
21. Jahrestagung der Paul-EhrlichGesellschaft für Chemotherapie e. V.
9. bis 11. Oktober 2008, Gustav-Stresemann-Institut, Bonn
Abstracts – Reihenfolge nach Programm
Tagungsprogramm: siehe PEG-Mitteilungen, Seite 244 ff.
Donnerstag,
9. Oktober 2008
Symposium I:
Antibiotikaverbrauch und
-resistenz
GERMAP-Ergebnisse:
Antibiotikaverbrauch und
Resistenzsituation im
Veterinärbereich
Stefan Schwarz, Institut für Nutztiergenetik, Friedrich­Loeffler-Institut (FLI), Höltystr. 10, 31535 Neustadt­Mariensee, E-Mail: [email protected]
Die GERMAP-Aktivitäten zur Bestimmung des Antibiotikaverbrauchs im
Veterinärbereich gehen auf eine Initiative des Bundesverbands für Tiergesundheit (BfT) zurück. Die hierbei ermittelten Daten für die Jahre 2003 und
2005 zeigen für veterinärmedizinisch
genutzte antimikrobielle Wirkstoffe
Verkaufszahlen von 724,2 t für das Jahr
2003 und 784,4 t für das Jahr 2005. In
beiden Jahren stellten Tetrazykline
(53,2 % bzw. 44,6 %), gefolgt von β-Laktamen (21,5 % bzw. 25,4 %) und Sulfonamiden inklusive Trimethoprim (9,9 %
bzw. 12,4 %) die am häufigsten eingesetzten antimikrobiellen Wirkstoffe
dar (www.bft-online.org).
Die GERMAP-Aktivitäten zur Bestimmung der Resistenzsituation im Veterinärbereich basieren im Wesentlichen
auf den Ergebnissen des Nationalen
Resistenzmonitorings GERM-Vet sowie
der in den Jahren 2004 bis 2006 durchgeführten BfT-GermVet-Studie, wobei
auch zusätzliche Daten aus wirkstoffspezifischen Monitoringstudien herangezogen wurden. Während in GERMVet ausschließlich Bakterien von
Lebensmittel liefernden Tieren untersucht wurden, lag der Fokus der komplementären BfT-GermVet-Studie auf
Bakterien der Tierarten Hund, Katze
und Pferd. In beiden Studien wurden
Isolate von akut erkrankten Tieren aus
definierten Krankheitsprozessen gegenüber einer Vielzahl veterinärmedizinisch zugelassener antimikrobieller
Wirkstoffe getestet. Die Durchführung
der Empfindlichkeitsprüfung mittels
Bouillon-Mikrodilution sowie die Auswertung der Ergebnisse folgte den
Richtlinien bzw. den klinischen Grenzwerten des Clinical and Laboratory
Standards Institute. Die Daten aus der
BfT-GermVet-Studie und ausgewählte
Daten aus GERM-Vet wurden 2007 in
einem Sonderheft der Berliner und
Münchener Tierärztlichen Wochenschrift publiziert.
© WVG
GERMAP-Ergebnisse:
Antibiotikaverbrauch und
Resistenzsituation im
Humanbereich
Michael Kresken, Antiinfectives Intelligence GmbH,
­Campus Fachhochschule Bonn-Rhein-Sieg, Von-LiebigStraße 20, 53359 Rheinbach,
E-Mail: [email protected]
Die GERMAP-Daten über den Antibiotikaverbrauch im ambulanten Bereich
beruhen im Wesentlichen auf den Untersuchungen des WidO, während die
Verbrauchsdaten für den stationären
Bereich durch das MABUSE-Netzwerk
und das SARI-Projekt erhoben worden
sind. Der totale Antibiotikaverbrauch
im Humanbereich wird auf 250 bis
300 t pro Jahr geschätzt. Dabei entfallen etwa 85 % der Verordnungen
auf den ambulanten Bereich. Die Verbrauchsdichte hat sich hier in den letzten 5 Jahren (13–15 DDD/1 000 Einwoh-
ner) kaum verändert. Allerdings nahm
der Verbrauch von Oralcephalosporinen und Fluorchinolonen um über
30 % zu. Die Verbrauchsdichte in Akutkrankenhäusern lag 2004 im Mittel bei
50 DDD/100 Pflegetage. Der Verbrauch
entspricht damit dem in anderen Ländern.
Das Datenmaterial zur Bestimmung
der Resistenzentwicklung stammt zum
Großteil aus den Resistenz-Surveillance-Studien, die in Deutschland (PEG
Resistenzstudie, GENARS, SARI u. a.)
durchgeführt werden. Darüber hinaus
wurden bei den nationalen Referenzzentren verfügbare Resistenzdaten herangezogen. Die Resistenzentwicklung
in den letzten 10 bis 20 Jahren wurde
bei zahlreichen Bakterienspezies analysiert. So stieg die Resistenz bei Pneumokokken gegen Makrolide von < 5 %
auf > 15 %. Der Anteil von MRSA an Staphylococcus aureus hatte zunächst von
< 5 % auf etwa 20 % zugenommen und
ist seitdem ungefähr gleich geblieben.
Die Resistenzhäufigkeit bei Enterococcus faecium gegen Vancomycin ist auf
> 10 % angestiegen. Escherichia coli
zeigte u. a. eine Zunahme der Resistenz gegen Fluorchinolone (von 5 % auf
etwa 25 %) sowie zahlreiche β-Laktam­
antibiotika. Dabei kann der Anstieg
der Resistenz gegen die Cephalosporine der Gruppen 3/4 z. T. mit einer Zunahme ESBL-bildender Stämme erklärt
werden. Bei Pseudomonas aeruginosa
war eine Zunahme der Resistenz gegen
einige Pseudomonas-wirksame Antibiotika festzustellen.
Zur Eindämmung von antimikrobiellen Resistenzen sind ein sachgerechter Einsatz von Antibiotika sowie
die konsequente Anwendung von notwendigen Hygienemaßnahmen erforderlich.
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Chemotherapie Journal 17. Jahrgang · Heft 5 · 2008 227
Abstracts
Verleihung des
Wissenschaftspreises und
der Promotionspreise
Gentherapie der
HIV-Infektion durch
Transduktion von autologen
T-Helferzellen mit einem
therapeutischen Gen,
welches die virale Fusion
hemmt
Jan van Lunzen1, Tobias Glaunsinger1, Alexander
Alexandrov2, Klaus Kühlke3, Ingrid Stahmer1, Felix Hermann4 und Dorothee von Laer4
1Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
2Fresenius BioTech AG, Bad Homburg
3EUFETS AG, Idar-Oberstein
4Georg-Speyer-Haus, Universität Frankfurt a.M.
Hintergrund: Trotz dramatischer Verbesserungen in der Behandlung der
HIV-Infektion durch antiretrovirale
Kombinationstherapien (HAART) werden auch weiter innovative alternative
Konzepte benötigt, da die klassische
HAART durch Resistenzentwicklung,
Adhärenzprobleme und Langzeittoxizität limitiert ist.
Zielsetzung: Ziel der Arbeit war die
klinische Entwicklung einer Gentherapie der HIV-Infektion mittels genmodifizierter autologer CD4+ T-Zellen.
Patienten und Methoden: Es wurden
autologe T-Lymphozytenpräparate von
10 HIV-Patienten mit weit fortgeschrittenem Immundefekt und multiresis­
tenten Viren durch Lymphapherese
und ex vivo Gentransfer in GMP-Qualität hergestellt. Das therapeutische Gen
(M87o) wurde in einen retroviralen
Vektor kloniert und kodiert für die stabile Expression eines fusionsinhibitorischen Peptids auf der Oberfläche der
transfizierten T-Zellen.
Resultate: Das therapeutische Gen
M87o inhibiert multiple HIV-Isolate
(inkl. multiresistente Viren) mit einer
Effizienz von 99 bis 100 %. Eine durchschnittliche Menge von 1,3 x 109 genmodifizierte Zellen wurden den Patienten autolog retransfundiert. Dies
führte zu einem signifikanten Anstieg
(43 % an Woche 12) der peripheren THelferzellen in 7/10 Fällen. Die Viruslast blieb in allen Fällen unbeeinflusst,
die Transfusionen wurden problemlos
toleriert. Schwere unerwünschte Nebenwirkungen traten nicht auf; die
transfizierten Zellen konnten bis zu
36 Monate im peripheren Blut, Knochenmark und Lymphknoten nachgewiesen werden.
Schlussfolgerung: Diese Phase-I-Studie belegt die Sicherheit und mögliche
Wirksamkeit dieses innovativen gentherapeutischen Ansatzes der HIV-Infektion. Weitere Vektoren werden für
den Einsatz in Stammzellen entwickelt.
Antibiotika-Multiresistenz
bei Pseudomonas aeruginosa
Beate Henrichfreise1*, Irith Wiegand1, Ingeborg LuhmerBecker1, W. Pfister2, Bernd Wiedemann1
1Universität Bonn, Institut für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Parasitologie (IMMIP), Abteilung
für Pharmazeutische Mikrobiologie
2 Universität Jena, Institut für Medizinische Mikrobiologie
*Universität Bonn, IMMIP, Abteilung für Pharmazeutische Mikrobiologie, Meckenheimer Allee 168,
53115 Bonn, E-Mail: [email protected]
In dieser Studie wurden auf molekularer Ebene die Resistenzmechanismen von 22 multiresistenten, klonal
nicht verwandten P.-aeruginosa-Stämmen untersucht, die im Zuge des GENARS-Projektes (German Network for
Antimicrobial Resistance Surveillance)
in deutschen Krankenhäusern isoliert
wurden. Zwölf multiresistente Stämme stammten von Patienten mit cystischer Fibrose (CF) und zehn von Patienten ohne diese Erbkrankheit.
Elf der Stämme von CF-Patienten wiesen einen Mutatorphänotyp auf. Zum
ersten Mal konnte ein Mutatorstamm
molekular charakterisiert werden,
der nicht im Kontext mit einer chronischen Infektion der Lunge stand. Der
hohe Anteil an Mutatorstämmen sollte
bei der Behandlung von Infektionen,
die durch multiresistente P.-aeruginosa-Stämme verursacht werden, berücksichtigt werden.
Die Überproduktion der Effluxsysteme
MexAB-OprM, MexCD-OprJ, MexEFOprN und MexXY-OprM, der Verlust
des Porins OprD, Modifikationen in
Typ-II-Topoisomerasen und die Überproduktion der AmpC-β-Laktamase
wurden untersucht. Zusätzlich wurde
die Präsenz von 25 erworbenen Resis­
tenzgenen geprüft.
Neben Modifikationen in GyrA (91 %),
waren die Überproduktion von MexXYOprM (82 %), der Verlust von OprD
(82 %) und die Überproduktion von
AmpC (73 %) die häufigsten Resistenzmechanismen.
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Es wurden deutliche Unterschiede zwischen den Stammkollektiven von CFund Nicht-CF-Patienten festgestellt.
Ausschließlich bei P.-aeruginosa-Stämmen von Nicht-CF-Patienten trugen
zahlreiche erworbene Resistenzgene
zur Multiresistenz bei. Auch Mehrfachmodifikationen in den Zielstrukturen
der Chinolone wurden ausschließlich
bei Stämmen von Nicht-CF-Patienten
detektiert.
Analysen der Phäno- und Genotypen
aller Stämme zeigten, dass die Überproduktion von Effluxsystemen einen
erheblichen Anteil an der Multiresis­
tenz bei P. aeruginosa hat. Im Einklang
mit anderen Studien wurde belegt,
dass weitere unbekannte mutationsbedingte Resistenzmechanismen einer
Aufklärung harren.
Der Erstnachweis einer VIM-Metalloβ-Laktamase in Deutschland ist ein
weiteres Indiz der globalen Ausbreitung dieser, die Therapieoptionen
stark einschränkenden, Enzyme und
untermauert die Notwendigkeit einer
kontinuierlichen Surveillance der in
Krankenhäusern auftretenden Multiresistenz bei P. aeruginosa auf molekularer Ebene.
Im Rahmen der Studie wurde zusätzlich die Entwicklung von mutationsvermittelter Resistenz unter der Therapie
untersucht. Dazu wurden ein Wildtypund ein Mutatorstamm von P. aeruginosa in In-vitro-Modellen eingesetzt,
welche die pharmakokinetischen Profile von Meropenem und Ceftazidim
bei Standarddosierungen simulieren.
Die Untersuchungen zeigten auf, dass
die Standarddosierungen von Meropenem und Ceftazidim eine Selektion
von Mutanten weder bei Wildtyp- noch
bei Mutatorstämmen verhindern können.
Für den therapeutischen Erfolg, inklusive der Vermeidung von Resistenzentwicklung, wären Konzentrationsprofile günstiger, bei denen die
Antibiotika-Konzentrationen
länger
oberhalb der MHK von Einschritt-Mutanten
(Mutanten-Präventionskonzentration) bleiben. Bei P.-aeruginosa-Stämmen von CF-Patienten ist der
Mutatorphänotyp sehr häufig und
Resistenz wird vorwiegend über Mutationen erworben. Hier ist die Akkumulation weiterer Muta­tionen unter
wiederkehrenden Therapiezyklen besonders problematisch.
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228 Chemotherapie Journal 17. Jahrgang · Heft 5 · 2008 Abstracts
Symposium II: Antivirale
Therapie und Prophylaxe der
Influenza
Aktuelle Aspekte der
Influenzaprophylaxe
und -therapie mit
Neuraminidasehemmern
Bernhard R. Ruf, II. Medizinische Klinik, Klinikum
St. Georg, Leipzig
Zwei Klassen antiviraler Substanzen
sind für die Therapie und Prophylaxe
der Influenza verfügbar. Influenzavirus
Typ A, jedoch nicht Typ B, besitzt ein
M2-Protein, das für die virale Replikation essenziell ist. Die M2-Inhibitoren
Amantadin und Rimantadin inhibieren dessen Aktivität. Alle Influenzaviren besitzen eine virale Neuraminidase, die die Abkoppelung des Virus
von infizierten Zellen ermöglicht. Die
beiden Neuraminidasehemmer (NH)
Oseltamivir und Zanamivir blockieren
diesen Schritt und unterbrechen damit
den Infektionszyklus. Zanamivir wird
via Inhalation und Oseltamivir oral
eingenommen.
Die M2-Inhibitoren wurden in früheren
Influenzaepidemien untersucht. Dabei
fand sich eine Effektivität von 71 % in
der Primärprophylaxe [Monto 1979]
und in der Postexpositionsprophylaxe
von bis zu 91 % [Dolin 1982]. In der Therapie reduzierten beide Substanzen die
Dauer und die Schwere der InfluenzaSymptome [Hayden 1986]. Bisher konnte nicht überzeugend gezeigt werden,
dass diese beiden Substanzen auch zu
einer Reduzierung der Influenza-assoziierten Komplikationen führen [Doyle
1989]. Beide Substanzen führen in der
klinischen Anwendung besonders zu
neurologischen Nebenwirkungen und
sind mit einer hohen Resistenzinduktion belastet.
Die NH reduzieren die Dauer der Erkrankung um 1 bis 3 Tage, wenn die
Therapie innerhalb der ersten zwei
Tage nach Beginn der Symptome eingeleitet wird [Treanor 2000, Monto
1999]. Für Oseltamivir konnte in einer
Metaanalyse gezeigt werden, dass es
die Häufigkeit von Komplikationen an
den unteren Atemwegen, den Antibiotika-Einsatz und die Hospitalisierungsrate senkt [Kaiser 2002]. An Nebenwirkungen (NW) sind bei Zanamivir das
Risiko von Bronchospasmen und bei
Oseltamivir gelegentlich gastrointestinale NW zu beachten. Die Resistenzinduktion beider Substanzen ist gering.
In letzter Zeit zeigen allerdings H1N1Isolate eine deutliche Zunahme der
Resistenz gegen Oseltamivir bei erhaltener Effektivität von Zanamivir.
In der ersten Welle einer Influenzapandemie sind bei Fehlen einer spezifischen Vakzine NH die einzige Option in der Prophylaxe und Therapie.
Klinische Studien hierzu fehlen, jedoch zeigen kasuistische Berichte eine
Wirksamkeit bei humanen H5N1-Erkrankungen. Die M2-Inhibitoren sind
wegen ihrer NW und ihrer Resistenzinduktion für die Kontrolle einer pandemischen Influenza nicht geeignet.
Antivirale Therapie und
Prophylaxe der Influenza im
Kindesalter
Heino Skopnik, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
am Klinikum Worms, Gabriel-von-Seidl-Str. 81, D-67550
Worms, E-Mail: [email protected]
© WVG
Während der jährlichen InfluenzaEpidemie erkranken Kinder häufiger
und früher als Erwachsene. Sie gelten
innerhalb der Familie als Infektionsquelle. Die Symptomatik der Influenza
weist bei Kindern eine große Überlappung mit der anderer Erreger mit saisonal synchroner Aktivität auf [6, 10].
Nur während der Spitze einer Epidemie ist auch im Kindesalter (> 1 Jahr)
eine klinische Diagnose möglich. Eine
sicherere Diagnose wird durch den
Einsatz von Influenza-Schnelltests
möglich, die sogar eine Unterscheidung zwischen Influenza A und B ermöglichen [1, 8]. Die Schnelltestung
auf Influenza ist kosteneffektiv, wenn
die Influenza-Wahrscheinlichkeit kleiner 60 % beträgt, was in der Regel der
Fall ist. Epidemiologische Studien zeigen, dass die Influenza-bedingte Hospitalisierungsrate bei Kleinkindern
vergleichbar hoch ist wie bei alten
Menschen. Die Influenza-assoziierte
Mortalität ist im Kindesalter besonders
hoch bei Säuglingen und Kleinkindern
[2]. Nur etwa 50 % der Verstorbenen hatten eine chronische Grundkrankheit.
In 30 % der Fälle trat der Tod innerhalb
von 3 Tagen nach Krankeitsbeginn auf.
Hieraus folgt, dass die Diagnose Influenza möglichst früh im Krankheitsverlauf gestellt werden muss. Die Frühdiagnose reduziert weitere diagnostische
Maßnahmen, Hospitalisierungen sowie
den unnötigen Einsatz von Antibiotika
und bietet die Option zur antiviralen
Behandlung [1, 7].
Für eine kausale Therapie und zur
Postexpositionsprophylaxe
stehen
Amantadin (Influenza A) und die Neuraminidase-Inhibitoren (Influenza A
und B) Zanamivir und Oseltamivir zur
Verfügung [3–5, 9]. Die Behandlung
muss innerhalb von 48 Stunden nach
Krankheitsbeginn eingeleitet werden.
Amantadin blockiert den M2-Ionenkanal, über den nur Influenza-A-Viren
verfügen. Der Einsatz von Amantadin
setzt deshalb die Kenntnis der Influenza-Epidemiologie voraus. Amantadin
ist für Kinder ab dem 6. Lebensjahr
zugelassen. In Deutschland ist keine
flüssige Darreichungsform verfügbar.
Die Dosis für Therapie und Postexposi­
tionsprophylaxe beträgt 100 mg/die bis
45 kg Körpergewicht. Bei höherem Körpergewicht werden 2-mal 100 mg/die
verabreicht. Die Therapiedauer beträgt
7 bis 10 Tage. Bezogen auf die Fieberdauer wird eine Krankheitsverkürzung
von etwa 30 % beobachtet. Bei Kindern
wird eine geringere Nebenwirkungsrate im Vergleich zu Erwachsenen
beschrieben. Häufig treten Schwindel, Schlafstörungen, motorische und
psychische Unruhe auf. Eine schnelle
Resistenzentwicklung wird unter der
Therapie beobachtet. Dies schränkt
den therapeutischen Nutzen ein und
verbietet eine prophylaktische Anwendung.
Oseltamivir ist für Kinder ab dem
2. Lebensjahr für die orale Behandlung zugelassen. Die Dosis beträgt für
die Therapie 2-mal 2 mg/kg Körpergewicht per os bis zu einem Gewicht von
40 kg. Bei höherem Körpergewicht beträgt die Dosis 2-mal 75 mg/die per os.
Die Therapiedauer beträgt 5 Tage. Zur
Postexpositionsprophylaxe wird die
halbe therapeutische Dosis 1-mal/die
für 10 Tage verabreicht. Oseltamivir reduziert gegenüber Plazebo signifikant
die Krankheitsdauer um etwa 35 % und
das Auftreten von Komplikationen der
Influenza um etwa 40 %. Die postexpositionelle Prophylaxe erreicht eine
Effektivität von bis zu 80 %. Gastrointes­
tinale Nebenwirkungen treten häufig
auf, vornehmlich wird über Übelkeit
und Erbrechen berichtet. Die Resistenz
von Influenza A (H1N1) gegen Oseltamivir ist 2008 sprunghaft angestiegen.
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Chemotherapie Journal 17. Jahrgang · Heft 5 · 2008 229
Abstracts
Sie betrug in Deutschland etwa 10 %.
Die Resistenzraten liegen bei Kindern
höher als bei Erwachsenen. Diese Entwicklung bedarf der Beobachtung in
der folgenden Influenza-Saison.
Zanamivir ist für Kinder ab dem 6. Lebensjahr für die inhalative Behandlung
zugelassen. Die Dosis beträgt für die
Therapie 2-mal 10 mg/die für 5 Tage
und für die Postexpositionsprophylaxe
1-mal 10 mg/die für 10 Tage. Die Krankheitsdauer ist gegenüber Plazebo um
etwa 30 % kürzer. Die systemische Verfügbarkeit ist vernachlässigbar. Deshalb werden Komplikationen der Influenza im Vergleich mit Plazebo nur
tendenziell seltener gesehen. Für die
Postexpositionsprophylaxe wird eine
Effektivität von über 70 % angegeben.
Nebenwirkungen treten mit Ausnahme von Irritationen des Respirationstraktes selten auf. Die Resistenz von
Influenzaviren gegen Zanamivir tritt
seltener auf als bei Oseltamivir.
Zusammenfassung und Schlussfolgerungen: Die Influenza wird maßgeblich von Kindern verbreitet. Frühdiagnose und Therapie können zur
Eindämmung von Epidemien beitragen. Die Neuraminidasehemmer erweisen sich als effektiv. Die einfache orale
Applikation von Oseltamivir sowie die
Reduktion der Influenza-assoziierten
Komplikationen hat zur breiten Anwendung dieser Substanz geführt. Die
rasche Zunahme der Resistenzrate bedarf der Surveillance.
Problematisch ist die Prävention und
die Behandlung der Influenza bei Kindern im ersten Lebensjahr. Bei ihnen
liegt die höchste Komplikationsrate
durch Influenza im Kindesalter vor. Für
diese Altersgruppe ist die Zulassung
von Oseltamivir dringend erforderlich,
zumal erst ab dem 7. Lebensmonat
eine Impfprophylaxe möglich ist.
Die
Resistenzentwicklung
unterstreicht die Bedeutung der Prävention
der Influenza durch Impfung im Kindes- und Jugendalter.
Literatur
1.Benito-Fernandez J, et al. Impact of rapid
viral testing for influenza A and B viruses
on management of febrile infants without
signs of focal infection. Pediatr Infect Dis J
2006;25:1153–7.
2.Bhat N, et al. Influenza-associated deaths
among children in the United States. New
Engl J Med 2005;353:2259–67.
3.Committee on Infectious Diseases. Antiviral therapy and prophylaxis for influenza in
children. Pediatrics 2007;119:852–60.
4.Hedrick JA, et al. Zanamivir for treatment of
symptomatic influenza A and B infection in
children five to twelve years of age: a randomized controlled trial. Pediatr Infect Dis J
2000;19:410–7.
5.Matheson NJ, et al. Neuraminidase inhibitors
for preventing and treating influenza in children. Cochrane database of systematic reviews
2007;(1):CD002744.
6.Neuzil KM, et al. Illness among schoolchildren
during influenza season. Arch Pediatr Adolesc
Med 2002;156:986–91.
7.Rothberg MB, et al. Management of influenza
symptoms in healthy children. Arch Pediatr
Adolesc Med 2005;159:1055–62.
8.Sharma V, et al. Effect of rapid diagnosis of influenza virus type A on the emergency Department management of febrile infants and toddlers. Arch Pediatr Adolesc Med 2002;156:41–3.
9. Whitley RJ, et al. Oral oseltamivir treatment
of influenza in children. Pediatr Infect Dis J
2001;20:127–33.
10. Zambon MC, et al. Contribution of influenza
and respiratory syncytial virus to community
cases of influenza-like illness: an observational study. Lancet 2001;358:1410–6.
Zur Resistenzlage von
Influenzaviren
© WVG
oder nahe der Enzymbindungsstelle.
Überraschenderweise wurden in der
Saison 2007/2008 zunächst in Europa,
später weltweit, von unbehandelten
Patienten vermehrt A(H1N1)-Viren isoliert, die gegen Oseltamivir resistent
waren [2]. Eine Kreuzresistenz zu Zanamivir besteht nicht. Da Viren mit
unterschiedlichem genetischem Background den Resistenzmarker (H274Y)
tragen, wird vermutet, dass sie durch
homologe Rekombination entstanden
sind.
Das Szenario einer Verbreitung resis­
tenter Influenzaviren wird möglicherweise Einfluss auf die bisherigen Konzepte zur antiviralen Therapie und
Prophylaxe haben.
Literatur
1. Bright RA, et al. Incidence of adamantane
resistance among influenza A(H3N2) viruses
isolated worldwide from 1994 to 2005: a cause
for concern. Lancet 2005;366:1175–8.
2. Lackenby A, et al. Emergence of resistance to
oseltamivir among influenza A(H1N1) viruses
in Europe. Euro Surveill 2008;13:8026.
Peter Wutzler, Institut für Virologie und Antivirale Therapie, Hans-Knöll-Strasse 2, D-07745 Jena,
E-Mail: [email protected]
Zur Behandlung und Prophylaxe der
Influenza A sind zwei Klassen von anti­
viralen Medikamenten verfügbar: die
Adamantane (Amantadin und Rimantadin) sowie die Neuraminidasehemmer Zanamivir und Oseltamivir. Adamantane hemmen die Replikation der
Influenza-A-Viren durch Blockierung
eines M2-Proteinenkanals in der Virusmembran. Einzelne Punktmuta­tionen
in diesem Bereich führen häufig innerhalb weniger Tage zum Auftreten
resistenter Viren, die genetisch stabil,
übertragbar und weiterhin virulent
sind. Seit 2001 wird weltweit ein Anstieg der Resistenzrate gegen Adamantane beobachtet [1]. In den USA betrug
sie 2004/2005 bei A(H3N2)-Viren über
90 %, so dass die CDC den Einsatz dieser
Präparate nicht mehr empfehlen.
Neuraminidasehemmer, die auch
gegen Influenza-B-Viren wirken, binden an das aktive Zentrum der viralen
Neuraminidase und verhindern, dass
sich die neu synthetisierten Virus­
partikel von der Zelloberfläche lösen.
Eine Resistenzentwicklung gegen
Oseltamivir wurde bis vor einem Jahr
nur in seltenen Fällen beobachtet. Sie
beruht auf einer verminderten Affinität für den Wirkstoff bedingt durch
Austausch einzelner Aminosäuren in
Retinal pigment epithelial
cells – a new cell culture
model for in vitro
investigations of antiinfluenza viral drugs
Hans Wilhelm Doerr, Johann Wolfgang Goethe-University
Hospital Frankfurt/M., Institute for Medical ­Virology,
Paul-Ehrlich-Straße 40, 60596 Frankfurt,
E-Mail: [email protected]
Human Influenza A viruses poses neurotropic properties as demonstrated by
findings of virus antigens and nucleic
acids in neuronal cells. Since activity
of most antiviral agents depends on
the cell type infected we established
primary cultures of human retinal pigment epithelial (RPE) cells to provide
a neuronal model for in vitro study of
antiviral agents against influenza A
­viruses. RPE cells exert low permissivity for H1N1 viruses while they were
highly permissive for human isolates
of H5N1 virus strains as demonstrated
by production of virus antigens, viral
titres and transmission electron microscopy. H5N1 viruses were sensitive to
treatment with type I an II ­interferons,
neuraminidase inhibitors as well as
ribavirin. Moreover, antiviral treatment was associated with a suppression of virus induced up-regulation of
© Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH 2009
230 Chemotherapie Journal 17. Jahrgang · Heft 5 · 2008 Abstracts
proinflammatory gene expression and
virus induced apoptosis. The results
demonstrated that RPE cells may be
used as a human neuronal model for
testing of antiviral agents against influenza A viruses.
Freitag,
10. Oktober 2008
Workshop I: Management
von Candida-Infektionen auf
der Intensivstation
Workshop der Sektion
Antimykotische
Chemotherapie
Resistenz bei Candida spp.
und Minimalstandards der
Labordiagnostik
Cornelia Lass-Flörl, Department für Hygiene, Mikrobiologie und Sozialmedizin, Fritz-Pregl-Str. 3/III, A-6020 Innsbruck, E-Mail: [email protected]
In einer 10-jährigen europäischen Untersuchung waren Candida spp. für 3 %
aller Septikämien verantwortlich und
lagen an 7. Stelle der Sepsiserreger.
Rund ein Drittel aller Candida-Fung­
ämien traten auf ICUs, ein Drittel auf
internistischen Abteilungen mit hämato-onkologischen Einheiten und rund
ein Viertel auf chirurgischen Abteilungen auf.
Die häufigsten Spezies sind C. albicans,
C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis,
und C. glabrata. In manchen Zentren
machen die Non-albicans-Stämme bereits bis zu 44 % aller Candidosen aus;
eine „shifting epidemiology” ist somit
zu dokumentieren. Dies ist von therapeutischer Bedeutung, da C. krusei
gegen Fluconazol primär resistent ist
und C. glabrata häufig eine Resistenz
gegen Azole entwickelt.
Zur Diagnostik einer invasiven Candidiasis stehen konventionelle Kulturen
von Blut und Material anderer steriler
Körperregionen (z. B. Leberbiopsie
bei hepatolienaler Candidiasis) und
molekularbiologische Untersuchungsverfahren wie PCRs oder In-situ Hybridisierungen zur Verfügung. Der Goldstandard der Candidämie ist bislang
die Blutkultur. Allerdings ist diese bei
bestehender antifungaler Therapie re-
lativ insensitiv. Nur 50 % der Patienten
mit disseminierter Candidiasis haben
eine positive Blutkultur. Die Durchführung einer Speziesdiagnose von Hefen,
welche aus sterilen Materialien gewonnen wurden, ist unerlässlich. Der
Nachweis von Candida-Antikörpern
und diversen Antigen-Assays hat in der
Diagnostik eine untergeordnete Bedeutung. Neuere Untersuchungsmethoden
sind PCR-Schnelltests (z. B. LightCycler
SeptiFast Test) bzw. Fluoreszenz-insitu-Hybridisierungen, die innerhalb
von wenigen Stunden Sepsiserreger
inklusive der häufigsten Candida spp.
detektieren können.
between individual agents and the risk
for invasive fungal infections.
New immunosuppressants
and invasive fungal
infections
Vorgestellt werden erste Ergebnisse
der multizentrischen „Blutkulturstudie 2006/2007“ der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie. Erfasst und
ausgewertet wurden Daten zu Erregerspektrum und Anti­biotika-Empfindlichkeit von Erregern aus Blutkulturen
von 13 der 14 teilnehmenden Institutionen in Deutschland und Österreich
(Berlin, Bochum, Bonn, Cottbus, Göppingen, Hannover, Innsbruck, Jena,
Karlsruhe, Kiel, Köln, Magdeburg,
Münster, Nürnberg), ergänzt um epidemiologische Daten (Alter, Geschlecht,
Fachgebiet, Grunderkrankung und
Dispositionsfaktoren).
Sämtliche klinisch relevanten Blutkulturisolate vom 01.07.06 bis 30.06.07
aus der Routinediagnostik von 13 teilnehmenden Zentren wurden berücksichtigt.
Insgesamt wurden 6 521 Isolate (2 962
grampositiv, 3 106 gramnegativ, 91
anaerob, 362 Pilze) aus 6 311 Bakteri­
ämien/Fungämien (56 % von männlichen Patienten; 5 % von Patienten
< 14 Jahre, 59 % von Patienten > 65
Jahre) untersucht.
Gegenüber der vorangegangenen Studie 2000/2001 ist eine deutliche Zunahme der Antibiotika-Resistenz festzustellen: Häufigster grampositiver Erreger
ist S. aureus (1 248 Isolate), davon 26 %
MRSA (2000/1: 15 %). Die MRSA-Rate
beträgt je nach Institution von 9 % bis
40 % (Median: 25 %). E. faecium (205 von
560 Enterokokken-Isolaten) sind zu 5 %
Vancomycin- und zu 29 % Gentamicinhigh-level-resistent (ghl-r), E. faecalis
(325 Isolate) sind zu 28 % ghl-r.
Häufigster gramnegativer Erreger ist
E. coli (1 680 Isolate), davon 32 % Cipro-
Andreas H. Groll, Infectious Disease Research Program,
Center for Bone Marrow Transplantation and Dept. of Pediatric Hematology/Oncology, University Children’s Hospital, Münster, Germany, E-Mail: [email protected]
© WVG
In contrast to conventional immunosuppressive agents with intracellular
targets (i. e., calcineurin inhibitors,
mTOR inhibitors, glucocorticosteroids
and antiproliferative agents), macromolecular immunosuppressants are
engineered antibodies and proteins
that target extracellular structures.
They act by inactivating soluble factors, blocking receptors or signalling
pathways, or causing cell lysis/phagocytosis, and are used for management
of rheumatoid arthritis, ulcerative
colitis, Crohn’s disease and plaque psoriasis; autoimmune disorders, asthma
and post transplant lymphoproliferative disorders; and transplant rejection
and steroid-refractory graft-versus-host
disease (GVHD).
While most macromolecular immunosuppressants are usually well tolerated,
opportunistic infections may occur
and need to be considered in the acute
and long-term management. Currently, more than 20 immunosuppressant
antibodies or proteins are approved for
use in humans. Some of these agents,
in particular TNF-a antagonists and
the CD52 antagonist alemtuzumab,
appear to be associated with increased infection risks for invasive fungal
infections. However, more systematic
prospective investigations are required
to better delineate the relationships
Workshop II: Update
Resistenzlage in
Deutschland 2008
Workshop der Sektion
Grundlagen
Ergebnisse der vierten PEGBlutkulturstudie 2006/2007
Für die Studiengruppe: Andrea Becker, ZLMT – Abt. f.
Mikrobiologie und Krankenhaushygiene, Städt. Klinikum
Karlsruhe, Moltkestr. 90, 76133 Kalsruhe,
E-Mail: [email protected]
© Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH 2009
Chemotherapie Journal 17. Jahrgang · Heft 5 · 2008 231
Abstracts
floxacin-resistent und 7 % Ceftazidimresistent (2000/1: 11 % bzw. < 1 %).
Highlights der PEGResistenzstudie 2007
Michael Kresken, Antiinfectives Intelligence GmbH,
­Campus Fachhochschule Bonn-Rhein-Sieg, Von-LiebigStraße 20, 53359 Rheinbach,
E-Mail: [email protected]
Die Arbeitsgemeinschaft Empfindlichkeitsprüfungen und Resistenz in der
Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie untersucht seit 1975 regelmäßig die Resistenzlage bei klinisch wichtigen Bakterienspezies in Deutschland
und im mitteleuropäischen Raum. Im
November 2007 wurde unter der Beteiligung von 26 Laboratorien für medizinische Mikrobiologie erneut eine
Studie durchgeführt. In allen Zentren
wurden die gleichen Methoden zur
Identifizierung der Bakterien und Empfindlichkeitsprüfung angewendet. Als
Methode der Empfindlichkeitsprüfung
wurde die Mikrodilution entsprechend
der Norm DIN EN ISO 20776-1:2006
verwendet. Der Nachweis von ESBLBildnern erfolgte gemäß den Kriterien
des CLSI. Für diese Zusammenfassung
wurden die Daten von 5 779 Bakterien­
isolaten ausgewertet. Zur Bewertung
der minimalen Hemmkonzentra­tionen
wurden primär die Grenzwerte des EUCAST herangezogen.
Im Vergleich zu der Studie von 2004
war eine Zunahme von ESBL-Bildnern
bei Escherichia coli auffällig (von 5 %
in 2004 auf 10 % in 2007). Die ESBLRate bei Klebsiella pneumoniae betrug
gleichfalls 10 %. Die Resistenz gegen
Fluorchinolone (Testsubstanz Ciprofloxacin) stieg bei E. coli von 22 % auf 26 %
und bei K. pneumoniae von 8 % auf
12 %. Demgegenüber war die Resistenzsituation bei den ­ EnterobacteriaceaeSpezies gegenüber Carbapenemen
weiterhin sehr günstig. Der Anteil der
Oxacillin-resistenten Stämme an den
untersuchten Staphylococcus-­aureusIsolaten betrug 20 %. Im Jahr 2004 hatte
die Resistenzrate unter Verwendung
der EUCAST-Kriterien 17,5 % betragen.
S.-aureus-Isolate mit verminderter
Sensibilität gegen Glykopeptide oder
Linezolid wurden nicht gefunden. Im
Gegensatz hierzu betrug die Resistenzhäufigkeit bei Enterococcus faecium
gegenüber Vancomycin (VRE) 11 %
(13,5 % in 2004). Etwas mehr als die
Hälfte der VRE zeigte auch Resistenz
gegen Teicoplanin (VanA-Phänotyp).
Im Vergleich zu der Studie von 2004
fand sich bei den Gram-positiven Bakterien sowie bei Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter baumannii eine
weitgehend unveränderte Resistenz­
situation, während die Ausbreitung
von ESBL-bildenden E. coli besorgniserregend ist.
Klinische Relevanz der
Proteinbindung
Axel Dalhoff, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein,
Campus Kiel, Inst. f. Infektionsmedizin, Brunswiker Str. 4,
24105 Kiel, E-Mail: [email protected]
Die Ergebnisse präklinischer In-vitround In-vivo-Versuche haben die Korrelation zwischen dem Grad der Proteinbindung und der antibakteriellen
Aktivität bzw. Effektivität klar belegt.
Die In-vitro-Aktivität von Präparaten
aus homologen Serien von z. B. b-Laktamen, die in proteinfreiem Medium
äquieffektiv sind, nimmt in proteinhaltigem Medium parallel zu deren
steigendem Grad der Proteinbindung
ab. Gleichermaßen wird die Pharmakokinetik der Präparate vom Ausmaß
der Proteinbindung bestimmt. Nur die
freie Fraktion ist antibakteriell aktiv
und frei diffusibel.
Die Proteinbindung von Pharmaka
wird zumeist unter Verwendung von
Serum und/oder Serumeiweißen ermittelt. Es muss jedoch auch berücksichtigt werden, dass die Substanzen
an die unterschiedlichsten Komponenten verschiedener Gewebe oder
Körperflüssigkeiten binden. So bindet
z. B. Daptomycin an das “Surfactant”
aus der Lunge mit der Folge, für die
Therapie von RTIs (respiratory tract
infections) keine hinreichende Effektivität aufzuweisen; Aminoglycoside
binden an DNS/RNS und Zelldebris,
so dass sie durch Eiter etc. inaktiviert
werden (“peripheral inactivation”)
und klinisch in solchen Infektlokalisa­
tionen nur eingeschränkt effektiv
sind. Auch Chinolone binden an DNS.
In einer klinischen Studie zur Effektivität von Ceftriaxon in der Behandlung
von A-Streptokokken-Tonsillopharyngitis wurde mit einer aus PK/PD-Berechnung, die auf der freien Fraktion
basierten, abgeleiteten Dosis nur eine
unzureichende Effektivität erzielt. Der
Grund für dieses negative Ergebnis war
© WVG
1. die relativ hohe Variabilität der Kinetik, und 2. die hohe Bindung an die
Tonsillen. Eine die „Tonsillenbindung“
berücksichtigende
Dosissteigerung
ging mit einer Wirksteigerung einher.
PK/PD-Untersuchungen zeigen, dass
eine unzureichende Berücksichtigung
der Proteinbindung der Resistenzentwicklung Vorschub leistet.
Diese Beispiele belegen die klinische
Relevanz der Proteinbindung. Dennoch wird vielfach die Meinung geäußert, dass der Proteinbindung keine
klinische Bedeutung zukomme. Vordergründig ist dieser Eindruck zwar
richtig; de facto aber falsch, da der Proteinbindung bereits in den frühen Phasen der Präparatentwicklung und klinischen Prüfung Rechnung getragen
wird und bei einer zeitgemäßen Definition der “breakpoints” die Protein­
bindung berücksichtigt wird.
Resistenz bei Gonokokken
Thomas A. Wichelhaus, Institut für Medizinische Mikrobiologie und Krankenhaushygiene, Paul-Ehrlich-Str. 40,
D-60596 Frankfurt am Main,
E-Mail: [email protected]
Sexuell übertragbare Erkrankungen
wie die Gonorrhoe stellen bundesweit
ein ernstzunehmendes Gesundheitsproblem dar. Die Therapie der Gonorrhoe ist vor dem Hintergrund zunehmender Resistenzentwicklungen
kritisch zu betrachten. Eine bedrohliche Zunahme der Resistenzsituation
deutet sich insbesondere für die Chinolone an. Azithromycin gilt als Reservesubstanz in der Therapie der unkomplizierten Gonorrhoe. Aber auch
gegenüber dem Azalid zeigen sich
inzwischen Resis­tenzraten von über
5 %. Lediglich die Cephalosporine der
dritten Genera­tion (Ceftriaxon und Cefixim) sowie das Aminoglykosid Spectinomycin zeigen bisher 100 % Wirksamkeit in vitro.
Studien, die die Resistenzsituation von
Neisseria gonorrhoeae in Deutschland
erfassen, liegen allenfalls sporadisch
für vereinzelte Regionen vor. Eine
bundesweite Analyse der AntibiotikaResistenz bei Neisseria gonorrhoeae
ist nicht existent. Zur Beurteilung der
Resistenzsituation und Formulierung
effektiver Therapieempfehlungen bedarf es daher der Etablierung eines
­Antibiotika-Resistenz-Surveillance-Sys­
tems für Gonokokken in Deutschland.
© Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH 2009
232 Chemotherapie Journal 17. Jahrgang · Heft 5 · 2008 Abstracts
VRE – ein Problem für
Deutschland?
Guido Werner, E-Mail: [email protected],
Ingo Klare, E-Mail:[email protected],
Wolfgang Witte, E-Mail: [email protected],
Robert Koch-Institut Wernigerode, Burgstr. 37,
38855 Wernigerode
Enterococcus faecalis und E. faecium
sind wichtige Erreger von Krankenhaus­
infektionen. Speziell E. faecium zeigt
einen Trend zur Multiresistenz (Ampicillin, Aminoglycoside [Hochresistenz]
Glykopeptide), Resistenz gegen Ampicillin oder Vancomycin ist hingegen
selten bei E. faecalis. Somit ist das VREProblem nur auf E. faecium beschränkt.
Erworbene Vancomycin­resistenz wird
über verwandte Mechanismen vermittelt; der VanA- aber auch der VanB-Phänotyp ist europaweit und in Deutschland am häufigsten. In Deutschland sind
etwa 12 bis 15 % aller nosokomialen E.
faecium Vancomycin-resistent. Dieser
Trend ist seit 2003 ansteigend (EARSS,
GENARS, PEG Studie). Steigende VRERaten sind mit der Ausbreitung verschiedener Stämme verbunden, teilweise auch innerhalb eines Ausbruchs.
VanA-Typ-Resistenz breitet sich über
(epidemische?) Resis­tenzplasmide aus,
deren Zusammensetzung, Struktur und
Wirtsbereich aktuell erforscht wird.
Sowohl phänotypisch als auch genotypisch lassen sich Hospital-adaptierte
E. faecium von kommensalen Besiedlern unterscheiden. DNS-Sequenz-basierte Typisierungen klassifizieren die
meisten Ausbruchstämme in einem
klonalen Komplex CC17. Gesamtgenomische Mikroarrayhybridisierungen
zeigten zusätzlich erworbene Gene
und DNS-Segmente (Genomische Inseln) ausschließlich in nosokomialen
Isolaten; ihre Struktur und Funktion
wird momentan intensiv bearbeitet.
Heutzutage gehören nahezu alle klinischen Isolate/VRE in Deutschland
zur Gruppe epidemischer E. faecium
(CC17). Ein Nachweis bestimmter
Merkmale lässt auf solche Isolate mit
epidemischem Potenzial schließen: (i)
Ampicillinresistenz; (ii) Hochresistenz
gegen Fluorchinolone; (iii) Besitz bestimmter Determinanten (hyl, esp, IS16);
(iv) bestimmte klonale Typen (MLST).
Therapeutische Alternativen für Multiund Vancomycin-resistente Enterokokken sind rar (z. B. Linezolid, Tigecyclin,
Daptomycin); Resistenzen sind auch
hier bereits beschrieben.
Fazit: Das Zusammentreffen von übertragbaren
vanA-Resistenzplasmiden
und Hospital-adaptierten Stämmen
lässt keinen rückläufigen VRE-Trend
erwarten; trotz alledem, eine Prognose
für die nächsten Jahre ist schwierig.
Workshop III: Toxoplasmose
und Echinokokkose
Workshop der Sektion
Antiparasitäre
Chemotherapie
Flächendeckendes
Toxoplasma-Screening zur
Erfassung von konnatalen
Infektionen und LangzeitFollow-up
Andrea-Romana Prusa1, Nicole Gerstl1, Arnold Pollak2
und Michael Hayde1,
1Medizinische Universität Wien, Universitätsklinik für
Kinder- und Jugendheilkunde, Toxoplasmose-Nachsorge­
ambulanz, Waehringer Guertel 18–20, A-1090 Wien,
E-Mail: [email protected],
[email protected]
[email protected]
2Medizinische Universität Wien, Universitätsklinik für
Kinder- und Jugendheilkunde, Waehringer Guertel 18–20,
A-1090 Wien,
E-Mail: [email protected]
© WVG
In Österreich existiert seit 1974 ein
flächendeckendes serologisches Screening-Programm zur Erfassung ges­
tationaler
Primoinfektionen
mit
Toxoplasma gondii. Im Rahmen der
Mutter-Kind-Pass-Untersuchungen werden routinemäßig Schwangere pränatal auf spezifische Antikörper getes­tet.
Zeigt die erste serologische Untersuchung eine latente Infektion, so sind
bei einer immunkompetenten Frau
keine Folgeuntersuchungen erforderlich. Ergibt die Serologie eine rezente
Infektion, so wird die Durchführung
einer PCR-Diagnostik aus Fruchtwasser und eine antiparasitäre Therapie
bis zur Geburt des Kindes empfohlen.
Im Rahmen des pränatalen Screenings
sind bei einer seronegativen Schwangeren Kontrollen mit einem achtwöchigen Intervall vorgesehen. Zusätzlich
besteht die Empfehlung des Toxoplasmoselabors der Medizinsichen Universität Wien, das Nabelschnurblut einer
Seronegativen zu untersuchen, um
eine Serokonversion im dritten Trimenon auszuschließen.
Seit 1992 werden Kinder mit ­ Risiko
einer fetalen Infektion in einem eng-
maschigen serologischen und klinischen Follow-up bis zur Verifizierung des Infektionsstatus untersucht.
Kinder mit diaplazentar übertragenen
Antikörpern, also Nichtinfizierte, werden serologisch bis zum Negativwerden getestet. Kinder mit konnataler
Infektion werden nach der Geburt für
zwölf Monate mit einer antiparasitären
Therapie behandelt. Darüberhinaus
führt unser Toxoplasmoselabor in Kooperation mit niedergelassenen Fachärzten, Labors und Perinatalzentren
ein nationales Toxoplasmoseregister
zur Erfassung der Prävalenz von toxoplasmaspezifischen Symptomen und
Medikamentenunverträglichkeiten.
Die konnatale
Toxoplasmose: retrospektive
Beobachtungsstudie zur
Effizienz der pränatalen
Therapie
Martin Enders, Veronika Rilling, Doris Krczal, Frank
­Knotek und Gisela Enders
Labor Prof. G. Enders und Partner & Institut für Virologie,
Infektiologie und Epidemiologie e.V., Rosenbergstr. 85,
D-70193 Stuttgart, E-mail: [email protected]
Eine Erstinfektion mit Toxoplasma
gondii (T. gondii) in der Schwangerschaft kann zu Abort, Totgeburt,
schweren kindlichen Schäden oder
einer asymptomatischen Infektion
des Feten führen. Ergebnisse kürzlich
publizierter europäischer MultizenterStudien stellen den Nutzeffekt einer
pränatalen Therapie im Hinblick auf
die Reduktion der fetalen Schädigungsrate in Frage. Zur Beurteilung der Effizienz der pränatalen Therapie führten
wir eine retrospektive Beobachtungsstudie durch, in die Fälle mit labor­
diagnostisch gesicherter intrauteriner
Toxoplasma-Infektion eingeschlossen
wurden. Informationen zum Gestationsalter bei Diagnose der mütterlichen Toxoplasmose, zur pränatalen
Therapie sowie zu sonographischen
und klinischen Befunden beim Feten/
Kind wurden vom behandelnden Frauenarzt, Pränataldiagnostiker oder Kinderarzt an uns übermittelt. Zwischen
Januar 1995 und August 2008 konnten
wir bei 190 Fällen eine intrauterine Infektion mit T. gondii labordiagnostisch
bestätigen. Angaben zur Klinik und
Therapie standen in 137 Fällen zur Verfügung. Eine zeitgerechte, adäquate
Therapie der Mutter erfolgte nur in
© Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH 2009
Chemotherapie Journal 17. Jahrgang · Heft 5 · 2008 233
Abstracts
15 % der Fälle. Insgesamt traten kindliche Schäden nach inadäquater bzw.
fehlender pränataler Therapie (40/117)
häufiger auf, als nach adäquater Therapie (2/20). Von 37 Feten/Kindern mit
intrauteriner
Toxoplasma-Infektion
und schweren Schäden nach mütterlicher Erstinfektion im 1./2. Trimenon
wurden 95 % (35/37) der Mütter inad­
äquat (bzw. nicht) und nur 5 % (2/37)
der Mütter adäquat behandelt. Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, dass
eine Reduktion der kindlichen Schädigungsrate durch den zeitgerechten
Einsatz des in Deutschland empfohlenen Therapieschemas bei Toxoplasmose in der Schwangerschaft erzielt
werden kann.
Die konnatale Toxoplasmose:
Retrospektive Analyse zur
Effizienz der pränatalen
Therapie anhand von
Fallstudien aus dem Labor
Sindelfingen
Harald Hlobil, Laborarztpraxis Sindelfingen, Nüßstr. 5,
71065 Sindelfingen,
E-Mail: [email protected]
Die Seroprävalenz der Toxoplasmose
in verschiedenen Gebieten der Welt
ist sehr unterschiedlich. Die regionale
Häufigkeit spezifischer Antikörper
beim Menschen reicht von unter 25 %
bis über 75 %. Auch in Baden-Würt­
temberg kann man bei schwangeren
Frauen signifikante regionale Unterschiede der Seroprävalenz zwischen
weniger als 36 % und mehr als 50 % beobachten. Mit steigendem Lebensalter
nimmt die Zahl seropositiver schwangerer Frauen in Süddeutschland um
0,9 % pro Jahr zu. 6 bis 7 von 1 000 schwangeren Frauen
infizieren sich akut mit T. gondii im
Verlauf der Schwangerschaft. Das
Risiko der seronegativen Frau, sich
im Verlauf der Schwangerschaft mit
Toxoplasmen zu infizieren, liegt bei
etwa 1 % und die Inzidenz konnataler
Toxoplasma-Infektionen liegt bei etwa
3/1 000 Kindern. Daraus kann man
schließen, dass durchschnittlich jede
zweite akute Infektion bei der schwangeren Frau ohne Antibiotikatherapie
zur Infektion des Feten führt [Hlobil et
al. Klin Lab 1992;38;679–86].
Anders stellt sich die Situation nach
einer geeigneten Antibiotikatherapie in der Schwangerschaft dar. Im
Labor Sindelfingen wurden zwischen
Juli 1995 und August 2008 insgesamt
878 therapiebedürftige ToxoplasmaInfektionen bei schwangeren Frauen
in einem standardisierten Überwachungsprogramm erfasst: Sindelfinger
Toxoplasma Follow-up Programm (STFProgramm). Bei der retrospektiven
Analyse von 726 schwangerschaftsrelevanten Infektionen, die nach den Empfehlungen des Robert Koch-Instituts,
Berlin, antibiotisch therapiert worden
waren, fanden wir auffallend niedrige
fetale Infektionsraten von 2,5 % im ers­
ten Trimenon, 12,4 % im zweiten Trimenon und 40,9 % im dritten Trimenon.
Von 30 infizierten Kindern wiesen nur
zwei Kinder postpartal milde klinische
Symptome auf. Diese beiden Kinder
waren durch einen verdächtigen Ultraschallbefund der Mutter in der Mutterschaftsvorsorge entdeckt worden und
nicht im Rahmen eines serologischen
Screenings. Bemerkenswert ist die mit
43 % niedrige Sensitivität der serologischen Standarddiagnostik mit IgG-,
IgM- und IgA-Testen direkt postpartal
für die Überwachung von Toxoplasma-Risikokindern nach einer Therapie
der Mutter in der Schwangerschaft.
57 % der konnatal infizierten Kinder
konnten nur über zusätzliche Verfahren (Pränataldiagnostik, postpartaler DNA-Nachweis, vergleichendes
Immuno­blotprofil) identifiziert werden. Im Vortrag werden die Daten der
konnatal infizierten Kinder im Detail
präsentiert. Auf der Grundlage der in
14 Jahren gesammelten Daten stellt
der Autor ein Programm zur Diagnostik und Überwachung von schwangerschaftsrelevanten Toxoplasma-Infek­
tionen zur Diskussion.
© WVG
Die konnatale Toxoplasmose:
retrospektive Analyse zur
Effizienz der pränatalen
Therapie anhand von
Fallstudien aus dem IMMIP,
Universitätsklinikum Bonn.
I. Reiter-Owona, J. Christoph*, HM. Seitz, A. Hoerauf,
Institut für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie
und Parasitologie, Sigmund-Freud Str. 25, D-53105 Bonn,
E-Mail: [email protected]
* Kinderkrankenhaus auf der Bult, Janusz-KorczakAllee 12, D-30173 Hannover
20 Fälle von pränataler ToxoplasmaInfektion, diagnostiziert oder bestätigt
am IMMIP während eines Zeitraums
von 10 Jahren (1996–2006), wurden retrospektive analysiert. Eingeschlossen
wurden Neugeborene mit gesicherter
Infektion (n = 17) und solche, bei denen
postnatale
Untersuchungen
eine
pränatale Infektion wahrscheinlich
machten (n = 3). Anhand von anamnes­
tischen Daten ließen sich die mütterlichen Infektionen auf das 1. Trimenon
(n = 3), das 2. (n = 5) bzw. 3. Trimenon
(n = 7) zurückdatieren. In 5 Fällen war
es nicht möglich, den mütterlichen Infektionszeitpunkt festzulegen.
Für 11 Schwangere lagen Angaben zur
Art und Dauer der Medikation vor, 9
weitere waren offensichtlich nicht therapiert worden. Die Therapie erfolgte
mit Spiramycin (bis zur 16. bzw. 17.
SSW) und/oder einer Kombination aus
Pyrimethamin und Sulfadiazin (ab der
16. bzw. 17. SSW). Das Intervall zwischen labordiagnostisch vermuteter/
gesicherter Erstinfektion und Therapiebeginn betrug wenige Tage (n = 7)
bis maximal 11 Wochen.
50 % der Kinder wiesen klinische Symptome einer konnatalen Toxoplasmose auf (Hydrocephalus, Chorioretinitis,
Microcephalus, Dystrophie). Betroffen
waren Kinder von Müttern, bei denen
die Erstinfektion im 2. und 3. Trimenon diagnostiziert und die Therapie
spät oder nicht durchgeführt worden
war. Die Daten zeigen eine Tendenz
auf, dass bei frühzeitiger materno-fetaler Therapie mit Pyrimethamin/Sulfadiazin eine symptomatische Infektion
des Neugeborenen verhindert werden
kann.
Fortschritte in der
Viabilitätsbeurteilung der
zystischen Echinokokkose
zur Standardisierung der
Therapie
Waldemar Hosch, Abteilung Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Universitätsklinik Heidelberg, Im
Neuenheimer Feld 110, 69120 Heidelberg,
E-Mail: [email protected]
Hintergrund:
Voraussetzung
für
die korrekte Wahl einer stadienspezifischen Therapie der zystischen
Echinokokkose ist die valide Charakterisierung von Zystenaktivität und
-viabilität.
Fragestellung: Folgende Fragen stehen hierbei im Brennpunkt des wissenschaftlichen und klinischen Interesses:
© Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH 2009
234 Chemotherapie Journal 17. Jahrgang · Heft 5 · 2008 Abstracts
Welche Kriterien können zur Beurteilung der Zystenaktivität bzw.
der Zystenviabilität herangezogen
werden?
Kann die Zystenviabilität auch unabhängig von der Zystenmorphologie bestimmt werden?
Zusammenfassung: Hinsichtlich der
Bedeutung des Zystenkalks für die
Aktivitätsbeurteilung und das Staging
der zystischen Echinokokkose ergaben
unsere Untersuchungen, dass Kalzifikationen nicht nur auf CE4- und CE5Zysten beschränkt sind, sondern bei
allen Zystenstadien auftreten können.
Als Kriterium der Zysteninaktivität hat
vielmehr die vollständige und dauerhafte solide Transformation der Zystenmatrix zu gelten, nicht das Vorhandensein von Kalzifikationen per se.
Die Zystenviabilität bei der zystischen
Echinokokkose kann unabhängig von
bildmorphologischen Kriterien metabolisch mittels Hochfeld 1H-MR-Spek­
troskopie bestimmt werden. Hierfür
haben wir mittels eines Hochfeld-1HMR-Sektroskops von 600 MHz (14,1 T)
ein detailliertes Metabolitenprofil
erstellt und mit dem Goldstandard,
der Mikroskopie, bezüglich der Zysten­
vitalität korreliert. Als die wichtigsten
Metaboliten, die die Viabilität des Parasiten anzeigen, konnten wir Succinat,
Fumarat, Acetat, Alanin, Betain sowie
Malat identifizieren.
skopisch oder molekularbiologisch erfolgen.
Für die Primärdiagnose oder zur Überprüfung unklarer externer Serologiebefunde stehen verschiedene immunologische Such- und Bestätigungstests mit
Rohantigenpräparationen und rekombinanten Antigenen zur Verfügung
(HAT, ELISA, Western Blot). Weiterhin
werden serologische Verlaufsuntersuchungen bei Patienten nach Operation
und unter medikamentöser Therapie
angeboten. Ziel ist es, neben der externen Bildgebung auch serologisch eine
mögliche Ausheilung, Regression oder
Progression darzustellen.
Mikroskopische Untersuchungen und
Antigennachweise von nativen Punktaten können durchgeführt werden,
zusätzlich auch parasitologische Begutachtungen von histologischen Präparaten sowie (bisher experimentell)
eine PCR aus soliden Materialien.
Zu Forschungszwecken können zudem
operativ gewonnene und nativ eingesendete Larvenstadien im Labor kultiviert und auch auf Empfindlichkeit
gegen Chemotherapeutika untersucht
werden.
© WVG
Toxoplasmose und
Schwangerschaft,
Erfahrungen der steirischen
Mutter-Kind-Pass-Stelle
Heidi Jakse, Fachärztezentrum Graz, Friedrichgasse 18,
8010 Graz, E-Mail: [email protected]
Das Konsiliarlabor für
Echinokokkose: Aspekte der
Diagnostik
Dennis Tappe und Matthias Frosch, Institut für Hygiene
und Mikrobiologie der Universität Würzburg, JosefSchneider-Str. 2, D-97080 Würzburg,
E-Mail: [email protected]
Das Aufgabenspektrum des Konsiliarlabors für Echinokokkose umfasst die
Labordiagnose der durch die Larvenstadien (Metazestoden) des Fuchsbandwurmes (Echinococcus multilocularis)
und des Hundebandwurmes (E. granulosus) verursachten alveolären bzw.
zystischen Echinokokkose. Zudem
erfolgen telefonische Beratungen zu
Diagnostik, Epidemiologie, Krankheitsbild und medikamentöser Therapie an Laborärzte und klinisch tätige
Kollegen.
Die Diagnose der verschiedenen Echinokokkosen kann serologisch, mikro-
Die steirische Mutter-Kind-Pass-Stelle
ist eine Servicestelle der steirischen
Gebietskrankenkasse für Mutter und
Kind. Neben der Beratungstätigkeit
in Sachen Ernährung und Impfungen
für Mutter und Kind ist das Hauptaufgabengebiet die Durchführung aller
Laboruntersuchungen während der
Schwangerschaft. Neben den im österreichischen Mutter-Kind-Pass vorgesehenen Labortuntersuchungen wie
Blutgruppen- und Antikörperbestimmung, Blutbild, Harnanalyse, serologische Tests wie Lues, Röteln, Hepatitis
wird auch die Toxoplasmose­diagnostik
gemacht. Zwischen 85 % und 90 %
der Laboruntersuchungen der steirischen Schwangeren werden in der
Steirischen
Mutter-Kind-Pass-Stelle
durchgeführt. Von 8 405 im Jahre 2006
untersuchten Seren von schwangeren
Patientinnen auf Toxoplasmose waren
67,4 % negativ und 32,6 % geschützt. Im
Jahre 2006 wurden in der steirischen
Mutter-Kind-Pass-Stelle 27 rezente
Toxo­plasmainfektionen diagnostiziert,
davon 13 Serokonversionen.
Literatur
Hosch WP, et al. Metabolic Viability Assessment
of Cystic Echinococcosis using 1H Magnetic
Resonance Spectroscopy NMR Biomed. Online: DOI:10.1002/nbm.1252
Hosch WP, et al. The role of calcification for staging cystic echinococcosis (CE). European Radiology 2007;17:2538–45.
Hosch WP, et al. MR imaging for diagnosing cystobiliary fistulas in cystic echinococcosis (hydatid disease). European Journal of Radiology
2008;66:262–7.
Toxoplasmose-Screening
in der Schwangerschaft:
retrospektive
Analyse an einer
Universitätsfrauenklinik
Ioannis Mylonas, Maren Schmidt, Franz Kainer,
Klaus Friese, Klinik und Poliklinik für Gynäkologie und
Geburtshilfe – Klinikum Innenstadt, Ludwig-MaximiliansUniversität München, Maistrasse 11, 80337 München,
E-Mail: [email protected]
Fragestellung: Ein Screening auf Toxoplasmose gehört, im Gegensatz
zu Österreich, nicht zu den Mutterschaftsrichtlinen in Deutschland.
Aktuelle ­ Zahlen zur Inzidenz einer
Primär­infektion während der Schwangerschaft und zur Seroprävalenz bei
Schwangeren liegen allerdings kaum
vor.
Methodik: Insgesamt wurden 15 856
Entbindungen an der 1. Frauenklinik
der
Ludwig-Maximilians-Universität
München zwischen den Jahren 2001
bis März 2008 retrospektiv auf eine
durchgeführte Toxoplasmose-Untersuchung untersucht. Als Grundlage
diente der Vermerk der Durchführung
einer Toxoplasma-Serologie im Mutterpass (durchgeführt, Immunität nicht
vorhanden, Immunität vorhanden,
Serokonversion, nicht durchgeführt)
Ergebnisse: Insgesamt war bei 60,01 %
(9 515/15 856) der Schwangeren keine
Toxoplasmose-Serologie durchgeführt,
bei 9,7 % (1 545/15 856) der Fälle eine
Toxoplasma-Serologie zwar durchgeführt, aber der Status nicht dokumentiert, in 25,0 % (3 961/15 856) der
Schwangeren keine dokumentierte
Immunität vorhanden und in 5,2 %
(826/15 856) der Fälle eine Immunität
dokumentiert. Insgesamt wurde bei
6 341 (39,99 %) Patientinnen eine Toxo-
© Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH 2009
Chemotherapie Journal 17. Jahrgang · Heft 5 · 2008 235
Abstracts
plasmose-Serologie dokumentiert. Von
diesen Patientinnen, waren 3 961 Fälle
(62,47 %) seronegativ. 826 Fälle (13,02%)
wurden als „Immunität vorhanden“
dokumentiert. Bei neun Schwangeren (0,14 %) konnte extern eine Serokonversion festgestellt werden. Bei
1 545 Patientinnen (24,37 %) fanden
sich nur qualitative Messwerte im Mutterpass, die keinen Rückschluss auf
den Zustand der Infektion zuließen.
Allerdings zeigten von den insgesamt
6 341 untersuchten Schwangeren nur
4 796 (75,63 %) einen dokumentierten
Immunstatus im Mutterpass. Von
­diesen Patientinnen wiesen nur 17,2 %
(826/4 796) eine dokumentierte Immunität im Vergleich zu 82,6 % (3 961/4 796)
ohne dokumentierte Immunität gegen
eine Toxoplasmainfektion auf, 0,18 %
(9/4 796) wiesen eine primäre Serokonversion auf.
Schlussfolgerung: Obwohl zuverlässige epidemiologische Daten für
Deutschland nicht vorhanden sind, ist
die beobachtete Inzidenz einer Toxoplasmose in der Schwangerschaft von
< 0,057 % (9/15 856) in der urbanen Bevölkerung als niedrig einzuschätzen.
Allerdings haben 82,6 % (3 961/4 796)
der serologisch getesteten und auch so
dokumentierten Schwangeren keine
Toxoplasmose durchgemacht und sind
anfällig (bei entsprechender Exposition) für eine primäre Infektion mit daraus resultierenden möglichen fetalen
Schädigungen.
Labor-Diagnostik bei
okulärer Toxoplasmose
Justus G. Garweg, Berner Augenklinik am Lindenhof­
spital, Medizinische Fakultät, Universität Bern, Schweiz
Patienten mit okulärer Toxoplasmose
(OT) sind lebenslänglich dem Risiko
ausgesetzt, dass die Erkrankung reaktiviert und zu einer schweren Sehstörung führt. Die Mechanismen, die
das Auftreten von Rezidiven am Auge
regulieren, sind nicht bekannt. Die
okuläre Toxoplasmose ist ein lokales
Ereignis, das primär die Netzhaut betrifft und sich von dort sekundär in die
Aderhaut ausbreitet, was den Begriff
der Retinochoroiditis erklärt. Der lokale Charakter der Erkrankung erklärt
auch, warum in den meisten Fällen
eine systemische Immunantwort nicht
nachweisbar ist. In Zweifelsfällen ist
deshalb die Parallel-Analyse von Kam-
merwasser und Serum erforderlich,
um parasitäre DNA oder die lokale
Produktion spezifischer Antikörper
nachzuweisen. Da die DNA-Menge im
Kammerwasser extrem niedrig und der
Turnover hoch ist, kann die Diagnose
mittels PCR meist nicht bestätigt werden. Falsch-negative Resultate im Bereich der Antikörper-Diagnostik sind
zu erwarten, wenn die VorderkammerPunktion durchgeführt wird, bevor die
lokale Produktion spezifischer Antikörper aktiviert ist (mindestens 2–3 Wochen nach Auftreten der Symptome).
Deshalb ist für die Interpretation von
Kammerwasser-Analysen eine detaillierte Kenntnis der klinischen Präsentation und der zeitlichen Dynamik von
entscheidender Bedeutung, im Falle
eines negativen Labor-Resultates ist
gegebenenfalls auch die Bestätigung
durch eine zweite Punktion im Intervall von 4 bis 6 Wochen sinnvoll.
Tageskliniken/
Sozialpädiatrische
Zentren für klinische
Verlaufskontrollen bei
Toxoplasmose
© WVG
Jürgen Christoph, Kinderkrankenhaus auf der Bult,
­Janusz-Korczak-Allee 12, D-30173 Hannover,
E-Mail: [email protected]
Unter anderem für die Studie pränatale
Toxoplasma-Infektion und maternale
Therapie mit Sulfadiazin/Pyrimethamin soll eine strukturierte Nachsorge
in zu bestimmenden Zentren tagesklinisch oder im SPZ erfolgen.
Mit schriftlichem Einverständnis der
Eltern können Untersuchungsdaten
veröffentlicht werden. Ein entsprechendes einheitliches Formular ist
noch zu erstellen und zwischen den
Beteiligten abzustimmen.
Geld wird benötigt für:
Anfahrtskosten der Familien zum
Zentrum
Laborkosten, die nicht in einer (SPZ-)
Pauschale enthalten sind
Kosten für klinische Untersuchungen, die nicht durch die Krankenkasse abgedeckt werden
Das (minimale) Untersuchungsprogramm je nach Alter und Erkrankungsschwere
(klinisch,
augenärztlich,
Hörprüfung, neurologisch, labordiagnostisch usw.) muss unter Berücksich­
tigung der amerikanischen und dänischen Empfehlungen (E. Petersen)
festgelegt werden (u. a. Jürgen Chris­
toph, Lothar Schrod).
Symposium III: Leitlinien
Konzept zur Entwicklung von
Leitlinien
Eva Susanne Dietrich, Wissenschaftliches Institut der TK
für Nutzen und Effizienz im Gesundheitswesen (WINEG),
Habichtstr. 30, D-22305 Hamburg,
E-Mail: [email protected]
Vorgestellt wird ein Empfehlungs­papier
zur Entwicklung von Leitlinien, das auf
die Vereinheitlichung der Vorgehensweise innerhalb der PEG bei der Erstellung neuer Leitlinien unter Beachtung
international akzeptierter Qualitätskriterien hinwirken möchte. Das Papier,
das sich aktuell in der Abstimmungsphase befindet, wurde durch die AG
Pharmakoökonomie in Kooperation
mit dem Leitlinienkoordinator der PEG
sowie Vertretern der AWMF entwickelt.
Die im Papier enthaltenen Empfehlungen skizzieren den gesamten Ablauf des Entstehungsprozesses einer
Leitlinie sowie die Ausgestaltung einzelner Punkte, wie die personelle Zusammenstellung einer Arbeitsgruppe
zur Leitlinienerstellung, Erfordernisse
wie die Offenlegung von Interessenskonflikten, die Sicherstellung der Leitlinienqualität beispielsweise durch
vorherige Schulung der beteiligten Experten, die Ausgestaltung von Abstimmungsprozessen, die Finanzierung
sowie Regelungen zur Leitlinienpublikation und den Autorenrechten.
AWMF – Weiterentwicklung
der Leitlinien in Deutschland
Hans-Konrad Selbmann, AWMF, Ubierstr. 20,
D-40223 Düsseldorf, E-Mail [email protected]
Die wissenschaftlichen medizinischen
Fachgesellschaften sind die größten
Produzenten hochwertiger Behandlungsleitlinien in Deutschland. Das
Leitlinienregister der AWMF (www.
awmf-leitlinien.de) enthielt im Mai
2008 858 Leitlinien, 158 werden derzeit neu entwickelt oder befinden sich
in Überarbeitung.
Hochwertige, so genannte S3-Leitlinien
zeichnen sich aus durch
repräsentative Entwicklergruppen
(Einschluss aller relevanten Fach­
gebiete, Patienten und Heil-/Hilfsberufe),
© Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH 2009
236 Chemotherapie Journal 17. Jahrgang · Heft 5 · 2008 Abstracts
systematische Evidenzbasierungen
(möglichst vollständige Suche nach
validen Studien in der Literatur mit
Angabe von Evidenzstärken),
klinische Bewertungen der gefundenen Evidenz (Wichtigkeit und
Anwendbarkeit der Empfehlungen)
und
strukturierte
Konsensfindungen
(Manipulationsfreiheit und Reproduzierbarkeit mit Angaben von
Empfehlungsgraden).
Das AWMF-Leitlinien-Register enthielt
im Mai 2008 50 S3-Leitlinien, Ende
2005 waren es erst 28. 61 S3-Leitlinien
befinden sich in der Entwicklung.
Um die Qualität der Leitlinien weiter
zu steigern, hat die AWMF ein Regelwerk erstellt, Entwicklungswerkzeuge
ins Internet gestellt und Seminare und
Konferenzen für Leitlinienentwickler
veranstaltet.
Die Zusammenarbeit zwischen den
Fachgesellschaften (keine verschiedenen Leitlinien für dieselbe Versorgungssituation und dieselbe Anwendergruppe!) und die Finanzierung
der hochwertigen Leitlinien (bis zu
€ 250 000 pro Leitlinie) machen derzeit
einige Probleme.
Leitlinienprogramm der
ärztlichen Selbstverwaltung:
Nationale
Versorgungsleitlinien und
Leitlinien-Clearing
Günter Ollenschläger, Ärztliches Zentrum für Qualität in
der Medizin (äzq), Wegelystr. 2, 10623 Berlin,
E-Mail: [email protected]
Ärztliche Leitlinien sind wesentlicher Bestandteil des Informationsmanagements in der medizinischen
Versorgung. Sie haben eine wichtige
Rolle für den Wissenstransfer zwischen Forschung und Praxis. Ihre Akzeptanz und Wirksamkeit hängen
wesentlich von der Validität und inhaltlichen Angemessenheit ab. Zur
Gewährleistung beider Aspekte sind
bei der Entwicklung und Nutzung von
Leitlinien international konsentierte
Qualitätskriterien zu beachten. Vor
diesem Hintergrund – und mit dem
Ziel der Verbreitung und Implementierung evidenzbasierter Leitlinien –
haben BÄK und KBV 1995 das ÄZQ
als gemeinsame Einrichtung gegründet. In diesem Kontext werden seit
1996 nationale Qualitätsstandards
für ärztliche Leitlinien erarbeitet und
seit 2000 mit der AWMF abgestimmt.
Weiterhin wurden – auf der Grundlage
dieser Standards – zwischen 1999 und
2005 zu 15 prioritären Themenbereichen systematische Bewertungen der
formalen Qualität und inhaltlichen
Angemessenheit von Leitlinien durchgeführt (Deutsches Leitlinien-Clearingverfahren). Die Resultate dieses von
Ärzteschaft, Krankenhausgesellschaft,
Krankenkassen und Rentenversicherung gemeinsam getragenen Projektes
führten 2002 zur Etablierung des Programms für Nationale Versorgungsleitlinien in gemeinsamer Trägerschaft
von BÄK, KBV und AWMF. Ziel ist die
Abstimmung versorgungsbereichübergreifender Leitlinien zwischen allen
von einem Thema betroffenen Fachgesellschaften.
Tab. 1. MHK50 für Doripenem und Piperacillin/
Tazobactam (Pip/Taz) [Abstract Pramod M. Shah]
Quellen
1. Chastre J, Wunderink R, Prokocimer P, Lee P, et
al. Efficacy and safety of intravenous infusion
of doripenem versus imipenem in ventilatorassociated pneumonia: a multicenter, randomized study. Crit Care Med 2008;36:1089–96.
2. Horiuchi M, Kimura M, Tokumura M, Hasebe N, et al. Absence of convulsive liability of
doripenem, a new carbapenem antibiotic, in
comparison with beta-lactam antibiotics. Toxicology 2006;222:114–24.
3. Mushtaq S, Ge Y, Livermore DM. Doripenem
versus Pseudomonas aeruginosa in vitro: activity against characterized isolates, mutants,
and transconjugants and resistance selection
potential. Antimicrob Agents Chemother
2004;48:3086–92.
4. Shah PM. Carbapeneme – eine Übersicht. Chemother J 2008;17:113–9.
www.leitlinienclearing.de
www.versorgungsleitlinien.de
© WVG
Symposium IV: Neue
Antiinfektiva und
neue Erkenntnisse zu
antimikrobiellen Substanzen
Doripenem – ein neues
Carbapenem
Erreger
Doripenem
Pip/Taz
E. coli (ESBL+)
0,03
8,0
Klebsiella-Spezies
0,08
8,0
Enterobacter-Spezies
0,06
2,0
Morganella morganii
0,5
64,0
Serratia species
0,03
2,0
B. fragilis
0,5
0,5
P. aeruginosa
0,5
4,0
richtet (p nicht signifikant) [1]. Im Tierversuch war Doripenem nicht „epileptogen“, im Gegensatz zu Imipenem
oder Meropenem in hoher Dosierung
[2]. Die zugelassene Dosierung beträgt
3 x 0,5 g als Infusion über 60 Minuten.
Literatur
Pramod M. Shah, Frankfurt am Main,
E-Mail: [email protected]
Doripenem (Doribax®) ist ein neues
Carbapenem mit größerer Stabilität
gegen renale Dehydropeptidasen, als
die der anderen Carbapeneme, weswegen es ohne DHP-Hemmer infundiert wird [4]. Von der EMEA erhielt
Doripenem die Zulassung zur Therapie
schwerer Infektionen wie nosokomialer (auch Beatmungs-) Pneumonien,
komplizierter intraabdomineller Infektionen und von oberen Harnwegs­
infektionen (z. B. Pyelonephritis). Das
Aktivitätsspektrum entspricht dem
von Imipenem bzw. Meropenem.
Gegen Pseudomonaden ist Doripenem
aktiver [3]. Empfindlichkeitsabnahme
(≥ 4 x MHK-Steigerung) wurde unter
Doripenem bei P. aeruginosa bei 10/28
(35,7 %) und unter Imipenem bei 10/19
(53 %) beobachtet [1]. Heilung bei Infektionen durch P. aeruginosa wurde
unter Doripenem in 80 % und unter
Imipenem in 42,9 % der Patienten be-
Anidulafungin (ECALTA®) –
Eigenschaften eines neuen
Echinocandins
Heinrich Schmidt, Pfizer Pharma GmbH, Berlin,
E-Mail: [email protected]
Invasive Mykosen stellen trotz der zur
Verfügung stehenden medikamentösen und nicht-medikamentösen
Optionen eine therapeutische Herausforderung dar. Mit Anidulafungin
steht seit September 2007 ein neues
Antimykotikum zur Therapie invasiver Candida-Infektionen bei nicht
neutropenischen Patienten zur Verfügung. Anidulafungin ist ein halbsynthetisches Echinocandin, synthetisiert
aus einem Fermentationsprodukt von
Aspergillus nidulans. Es hemmt selektiv die 1,3-β-d-Glucansynthase.
Pharmakologisches Profil: Anidulafungin ist ein Echinocandin, das sich
© Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH 2009
Chemotherapie Journal 17. Jahrgang · Heft 5 · 2008 237
Abstracts
durch ein günstiges pharmakologisches Profil auszeichnet:
Die Plasmaspiegel verhalten sich
dosisproportional und zeigen eine
geringe Variabilität.
Anidulafungin ist kein klinisch relevantes Substrat, kein Induktor oder
Hemmer von Cytochrom-P450-Isoenzymen
Die Pharmakokinetik von Anidulafungin ist unabhängig von der
Leber- und Nierenfunktion.
Wirksamkeit: Das Echinocandin-Anti­
mykotikum zeigte in einer im New
England Journal of Medicine veröffentlichten randomisierten Doppelblindstudie [1] eine signifikant bessere
Wirksamkeit als Fluconazol, das seit
Jahren in dieser Indikation als Standardmedikament etabliert ist. Auch
bei der häufigsten Candida-Spezies
C. albicans konnte signifikante Überlegenheit nachgewiesen werden.
Verträglichkeit: In klinischen Studien
erwies sich Anidulafungin als gut verträglich. Unter anderem wurden in der
bereits oben erwähnten randomisierten Studie zur Therapie invasiver Candida-Infektionen [1] signifikant weniger Leberwerterhöhungen beobachtet
als unter Fluconazol.
Literatur
1. Reboli AC, et al. Anidulafungin versus fluconazole for invasive candidiasis. N Engl J Med
2007;356:2472–82.
Samstag,
11. Oktober
Symposium V:
Gastrointestinale Erreger –
ein Update
Noroviren
Joachim Kühn, Inst. f. Med. Mikrobiologie – Klin. Virologie, Universitätsklinikum Münster
Die den Caliciviridae zugeordneten
Noroviren (NoV) stellen die häufigste Ursache akuter nichtbakterieller
Gastro­enteritis-Ausbrüche in allen Altersgruppen dar.
Die Übertragung von NoV erfolgt
fäkal-oral durch Ingestion viraler
Partikel über Schmierinfektionen,
­kontaminier­te Nahrung oder Trinkwasser sowie aerogen durch Aerosol/Tröpf-
chenbildung bei explosivem Erbrechen.
NoV-Infektionen lassen sich in allen Altersgruppen nachweisen, können sporadisch oder als Massenerkrankungen
auftreten und sind ganz überwiegend
verantwortlich für Gastroenteritis-Ausbrüche in Einrichtungen wie Schulen,
Krankenhäusern, Pflegeheimen sowie
in Hotels und Kreuzfahrtschiffen. Bei
Ausbrüchen in Einrichtungen ist vor
allem die aerogene Übertragung von
Mensch-zu-Mensch durch schwallartiges Erbrechen relevant, wohingegen
durch Lebensmittel oder Trinkwasser
verursachte Ausbrüche in Deutschland
eher selten sind. NoV-Ausbrüche weisen eine deutliche Saisonabhängigkeit
auf, Erkrankungsgipfel finden sich vor
allem in den Winter- und Frühjahrsmonaten. Die Klinik von NoV-Infektionen
ist recht charakteristisch und besteht
in einer kurzen (12 bis 60 Stunden),
aber heftigen Gastroenteritis-Episode
mit Erbrechen und Diarrhoe, begleitet von ausgeprägter Allgemeinsym­
ptomatik. Die Inkubationszeiten bei
Mensch-zu-Mensch-Übertragungen betragen im Mittel etwa 24 Stunden. Die
Infektion hinterlässt keine bleibende
Immunität.
NoV zeichnen sich durch eine erstaunliche genetische Plastizität aus, Auftauchen und Ausbreitung neuer Stämme
gehen häufig mit einer massiven Zunahme von Ausbrüchen einher. Neben
mutationsbedingtem
Antigendrift
scheint RNA-Rekombination eine treibende Kraft der NoV-Evolution darzustellen.
© WVG
Clostridium difficile
Manfred Kist, Konsiliarlabor für Gastrointestinale Infek­
tionen, Abt. Mikrobiologie und Hygiene, Universitätsklinikum Freiburg, Hermann-Herder-Str. 11, 79104 Freiburg
Infektionen mit C. difficile sind in
etwa 20 % der Antibiotika-assoziierten Durchfälle (AAD) mikrobiologisch
nachweisbar. Hierbei tritt die C. difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) bis zu
6 Wochen nach einer antimikrobiellen
Therapie auf. Klinisch dominieren
überwiegend wässrige Durchfälle, Fieber und Leukozytose sind typisch für
mittelschwere Verläufe, pseudomem­
branöse Kolitis und toxisches Megakolon sind selten. Rezidive treten in etwa
20 % der Fälle auf. Seit 2001 wird eine
pandemische Ausbreitung eines „hochvirulenten“ C.-difficile-Stammes beob­
achtet. Ausgehend von den USA verbreitete sich der Erreger über Kanada
nach England und wurde inzwischen
in nahezu allen europäischen Ländern
nachgewiesen. Der Epidemiestamm
verursacht häufiger Ausbrüche mit
vermehrter Mortalität; er gehört zum
vordem seltenen Ribotyp 027 und trägt
die vollständigen Toxingene tcdA und
tcdB (Toxinotyp III), hinzu kommt das
binäre Toxin ADP-Ribosyltransferase
CDT als weiterer putativer Virulenzfaktor sowie eine 18-bp-Deletion und
eine
Leserahmenverschiebung an
Position 117 im Toxin-Regulatorgen
tcdC, die mit einer gesteigerten Toxinproduktion einhergehen kann. Zudem
fällt außer bei einzelnen Isolaten aus
Deutschland eine ungewöhnliche Doppelresistenz gegen Moxifloxacin und
Erythromycin auf. Diese Eigenschaft
hat der Epidemiestamm interessanterweise mit dem Ribotyp 001 gemeinsam, der ebenfalls klinisch schwer
verlaufende Infektionen verursachen
kann und der seit wenigen Jahren in
Deutschland dominiert. Die Antibiose
als wesentlicher und spezifischer Risikofaktor der CDAD wird durch neuere
Untersuchungen zunehmend in Frage
gestellt, möglicherweise ist sie aber
vermehrt mit klinisch schweren Verläufen assoziiert.
Salmonella und
Campylobacter
Franz Allerberger, Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit (AGES), Spargelfeldstr. 191,
A-1220 Wien, E-Mail: [email protected]
Die Inzidenz der Salmonellosen sank
2007 gegenüber dem Vorjahr um
25 % auf 49/100 000; die Inzidenz der
Campylobacteriosen stieg um 17 %
auf 74/100 000 (2007: 6 077 Campylobacteriosen). Nur 0,1 % der humanen
Salmonella-Isolate waren resistent
gegenüber Ciprofloxacin; bei Campylobacter waren 54,2 % unempfindlich.
Gegenüber Tetracyclin zeigten 7,9 %
der Salmonella- und 25 % der Campylobacter-Isolate
Unempfindlichkeit.
Im Jahr 2007 wurden in Österreich 438
lebensmittelbedingte Krankheitsausbrüche (davon 11 % im Ausland erworben) mit 1 715 Erkrankten (davon 286
Hospitalisierte [16,7 %] und 1 Todesfall)
berichtet. Für 94,3 % aller Ausbrüche
waren Salmonella oder Campylobacter
verantwortlich. Von vormals 25 Staa-
© Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH 2009
238 Chemotherapie Journal 17. Jahrgang · Heft 5 · 2008 Abstracts
ten der EU haben 20 Angaben über lebensmittelbedingte Ausbrüche im Jahr
2004 geliefert: im EU-Durchschnitt
wurden 1,5 Ausbrüche pro 100 000 Einwohner gemeldet. Es fanden sich in Österreich 6,7 Ausbrüche/100 000 und in
Deutschland 3,2/100 000. Wenn Länder
wie Griechenland nur 0,4, Ungarn 0,3
und Portugal 0,2 Ausbrüche/100 000
berichten, muss die Datenqualität kritisch hinterfragt werden. Nimmt man
die Häufigkeit von Salmonellosen bei
schwedischen Urlaubsrückkehrern als
Parameter, so infizieren sich in Ländern, die im Vergleich zu Österreich
deutlich weniger lebensmittelbedingte
Ausbrüche melden, um ein Vielfaches
mehr schwedische Urlauber mit Salmonellen: Österreich 12,1 Erkrankungen/100 000 schwedische Urlauber,
Griechenland 39,3/100 000, Ungarn
42,1/100 000 und Portugal 80,9/100 000
[1].
Literatur
1. de Jong B, Ekdahl K. Human salmonellosis in
travellers is highly correlated to the prevalence of salmonella in laying hen flocks. Euro
Surveill 2006;11(7):E060706.1.
der zu Hause kollabiert war und mit
Verdacht auf Pneumonie, 40 °C Fieber
und einer starken Rötung des linken
Beines stationär eingewiesen wurde.
Wegen des Verdachts auf ein Erysipel
wurde er zunächst hochdosiert mit
Penicillin G und ab dem 4. Tag mit Cefotaxim behandelt. Aus der Blutkultur
vom Aufnahmetag wurde Pasteurella
multocida isoliert. Ein direkter Tierkontakt ­ konnte anamnestisch nicht
eruiert werden, lediglich der häufige
Hautkontakt mit einem gegerbten
Dachsfell. Der Zustand des Patienten besserte sich rasch, so dass er am
13. Tag entlassen werden konnte. Bakteriämische Infektionen mit P. multocida kommen insgesamt gesehen selten vor [1]. Bei den Betroffenen handelt
es sich vorwiegend um ältere Patienten mit Grund­erkrankungen bzw. Immunsuppression [2, 3] oder in seltenen
Fällen um Säuglinge mit Meningitis
[4] – jeweils jedoch meistens mit entsprechendem direkten oder indirekten
Tierkontakt [3, 4]. Im vorliegenden Fall
konnte der ursächliche Zusammenhang bisher nicht geklärt werden.
© WVG
Literatur
Freie Beiträge, Poster
(Alphabetisch sortiert nach Name des
Erstautors)
Bakteriämie mit Pasteurella
multocida bei infizierter
Stauungsdermatose
Sabine Albert-Braun1, Joachim Diegmann1, Panagiotis
Diaremes2, Kerstin Riemann2, Rainer Engemann2, Friedrich Venema1
1Zentrallabor und
2Chirurgische Klinik I, Klinikum Aschaffenburg, Am Hasenkopf 1, D-63739 Aschaffenburg,
E-Mail: [email protected]
Pasteurella multocida ist ein kleines
kokkoides gramnegatives Stäbchen,
welches als Kommensale im oberen
Respirationstrakt von vielen Wild-,
Haus- und Nutztierarten vorkommt.
Menschliche Infektionen entstehen
typischerweise durch Biss- oder Kratzwunden von Katzen und Hunden, ferner durch häufigen direkten, nichttraumatischen Kontakt mit Tieren
oder aerogen. Wir berichten von einem
77-jährigen Patienten mit Stauungsdermatose bei Rechtsherzinsuffizienz,
1. Ansorg R. Die Gattung Pasteurella, Pasteurellosen. In: Köhler W, Eggers HJ, Fleischer B,
Marre R, Pfister H, Pulverer G (eds.). Medizinische Mikrobiologie. 8. Auflage: Urban & Fischer Verlag München, Jena, 2001:337–41.
2. Félix M, et al. Bacteremia due to Pasteurella
spp.: a rare process in our hospital over the
last 8 years. Enferm Infecc Microbiol Clin
2003;21:334–9.
3. Casey AC, et al. Pasteurella multocida bacteremia in a patient with ovarian cancer and
chemotherapy-induced neutropenia. Infectious Diseases in Obstetrics and Gynecology
1995;3:205–9.
4. Guillet C, et al. Pasteurella multocida sepsis
and meningitis in 2-month-old twin infants
after household exposure to a slaughtered
sheep. CID 2007;45:e80–1.
Invasive Staphylococcal
Infections Cohort
(INSTINCT) – ein Update
Achim J. Kaasch1, Siegbert Rieg2, Stephan Neumann1,
Gabriele Peyerl-Hoffmann2, Georg Peppinghaus1, Harald
Seifert1, Winfried Kern2
1Institut für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie
und Hygiene, der Universität zu Köln, Goldenfelsstr. 19,
50935 Köln, E-Mail: [email protected]
2Zentrum Infektiologie und Reisemedizin, Medizinische
Universitätsklinik, Freiburg
Hintergrund: Der klinische Verlauf der
Staphylococcus-aureus-Bakteriämie
(SAB) ist vielgestaltig und reicht von
einem benignen, symptomarmen Verlauf bis zu schweren invasiven Infek-
tionen wie Endokarditis, Pneumonie
und schwerer Sepsis mit Multiorganversagen. Zudem können Spätkomplikationen oder Rezidive auftreten. Die
Zunahme von Methicillin-resistenten
Isolaten (MRSA) schränkt die Therapieoptionen ein.
Methoden: Ziel der INSTINCT-Studie
ist die prospektive Erfassung von klinischen Parametern bei Patienten mit
SAB als Grundlage für einen prognostischen Score. Hierbei werden Daten zu
Risikofaktoren, Grunderkrankungen,
klinischem Verlauf, diagnostischen
und therapeutischen Interventionen,
sowie zu Früh- und Spätkomplika­
tionen erhoben.
Ergebnisse: In 32 Monaten wurden
an den Unikliniken Freiburg und Köln
415 Patienten (63 % männlich, Durchschnittsalter 61 Jahre) eingeschlossen.
Der Anteil der MRSA-Isolate betrug 11 %
in Freiburg und 17 % in Köln. Die Mehrheit der Patienten (73 %) war in den vergangen 12 Monaten hospitalisiert, 53 %
sogar innerhalb von 30 Tagen. Bei Auftreten der SAB waren 35 % der Patienten fieberfrei, 7 % hatten eine schwere
Sepsis und 7% einen septischen Schock.
51 % der Fälle wurden als ­ nosokomial
und 49 % als ambulant erworben eingestuft. Ambulant erworbene Infektionen
waren zu 62 % Gesundheitssystemassoziiert. Eine primäre Bakteriämie
bestand bei 62 % der Patienten (davon
50 % Katheter-assoziiert). Häufigste
Ausgangspunkte für sekundäre Bakteriämien waren Haut- und Weichgewebeinfektionen (12 % aller Patienten)
und Knochen- und Gelenkinfektionen
(7 %). Die Krankenhausletalität betrug
21 %. Eine rekurrente Infektion trat bei
8 % der Patienten auf.
Pharmakokinetische
Parameter von Vancomycin
bei Intensivpatienten unter
kontinuierlicher Gabe
Martin G. Kees1, Frieder Kees2, Hans-Stephan Vögeler1
1Klinik für Anästhesiologie und Operative Intensivmedizin, Charité Campus Benjamin Franklin, Hindenburgdamm 30, 12200 Berlin, E-Mail: [email protected]
2Lehrstuhl für Pharmakologie, Universität Regensburg,
93053 Regensburg
Einleitung: PK/PD-Überlegungen sprechen für die kontinuierliche Gabe von
Vancomycin (VAN) [1]. Ziel der Studie
war die prospektive Bestimmung von
Clearance und Verteilungsvolumen
© Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH 2009
Chemotherapie Journal 17. Jahrgang · Heft 5 · 2008 239
Abstracts
Tab. 1. [Abstract Martin G. Kees, Frieder Kees,
Hans-Stephan Vögeler]
Median
Bereich
Alter [Jahre]
60
33–82
Körpergewicht [kg]
80
60–100
Körpergröße [cm]
174
162–187
APACHE II [Punkte]
24
8–36
Kreatinin-Clearance
[ml/min]
100
30–196
Steady-State-Dosis [mg/die]
1 632
480–2 064
Steady-State-Serum­
konzentration
per FPIA [mg/l] per HPLC [mg/l]
22,2 15,1
20,2–24,1 13,9–17,7
Halbwertszeit [h]
10,6
6,4–44
von Vancomycin unter kontinuierlicher Gabe bei Intensivpatienten.
Methoden: Nach positivem Votum
der zuständigen Ethikkommission
wurden volljährige Patienten unserer
Intensivstation rekrutiert, die VAN
kontinuierlich erhielten. Unter täglichem TDM (per FPIA) wurde ein Zielspiegel von 20–25 mg/l angestrebt. Im
Steady-State wurden über 18 Stunden
hinweg 4 Serumproben und 3 Sammel­
urinfraktionen gewonnen und darin
Vancomycin (per HPLC) und Kreatinin
gemessen. Bei Therapieende wurde aus
dem Konzentrationsabfall die Eliminationskonstante k bestimmt. Es wurden
totale, renale und nicht-renale VANClearance, Kreatinin-Clearance und
Verteilungsvolumen berechnet (CLtot,
CLren, CLnon-ren, CLKrea, Vd).
Ergebnisse: Bisher wurden 12 Patienten (6m, 6w, Tabelle 1) eingeschlossen. CLtot und CLren waren mit der gemessenen CLKrea eng linear korreliert
(r2 = 0,87 bzw. 0,95), aber nur mäßig
mit Schätzwerten nach Cockcroft-Gault
(r2 = 0,31 bzw. 0,32). Die Konstanten der
Regressionsgerade CLtot = a ⋅ CLKrea + b
waren a = 0,55 (CI95: 0,40–0,70) und
b = 14,3 (CI95: –1,5–30,2) ml/min. Die
mittlere gemessene CLnon-ren betrug
15,4 (CI95: 9,9–20,8) ml/min, Vd 0,91
(CI95: 0,71–1,10) l/kg.
Schlussfolgerung: Die kontinuierliche
Gabe von VAN erlaubt mit nur wenigen
Messwerten die Bestimmung von Clearance und Verteilungsvolumen. Die
gemessene Kreatinin-Clearance erklärt
den größten Teil der Varianz der totalen
VAN-Clearance und ist Schätzwerten
deutlich überlegen. Das Verteilungsvolumen ist in unseren Daten größer als
in Probandenstudien, jedoch deutlich
kleiner als in anderen, retrospektiven
Studien an Intensivpatienten [2–4]. Der
systematische Unterschied zwischen
FPIA- und HPLC-Werten ist erklärungsbedürftig. Überschätzung der tatsächlichen VAN-Konzentration durch Immunoassays wurden beschrieben [5].
Literatur
1. James JK, et al. Comparison of conventional
dosing versus continuous-infusion vancomycin therapy for patients with suspected or
documented gram-positive infections. Antimicrob. Agents Chemother 1996;40:696–700.
2. Healy DP, et al. Comparison of steady-state
pharmacokinetics of two dosage regimens
of vancomycin in normal volunteers. Antimicrob. Agents Chemother 1987;31:393–7.
3. Llopis-Salvia P, Jiménez-Torres NV. Population
pharmacokinetic parameters of vancomycin
in critically ill patients. J Clin Pharm Ther
2006;31:447–54.
4. del Mar Fernández de Gatta Garcia M, et al.
Pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis
of vancomycin in ICU patients. Intensive Care
Medicine 2007;33:279–85.
5. Iwamoto T, et al. Factors influencing the over­
estimation of plasma vancomycin concentrations measured by the Abbott TDx technique.
Therapeutic Drug Monitoring 2005;27:58–62.
© WVG
Verbreitung von AntibiotikaResistenzen in klinischen
Isolaten von Streptococcus
agalactiae und In-VitroAktivität von Tigecyclin
B. Körber-Irrgang1, N. Winkel1, E. Leitner2, M. Kresken1*
1Antiinfectives Intelligence GmbH, Von-Liebig Straße 20,
D-53359 Rheinbach
2Wyeth Pharma GmbH, Wienburgstr. 207,
D-48159 Münster
*E-Mail: [email protected]
Einleitung: Die beiden vorherrschenden Resistenzmechanismen der
Makrolid-Resistenz bei Streptokokken sind Effluxpumpen (M-Phänotyp,
mef-Genotyp) sowie die Modifikation
der ribosomalen RNS durch induzierbare oder konstitutiv exprimierte
­Methylasen (MLSB-Phänotyp, erm-Genotyp). Die Methylierung der RNS
verhindert die Bindung von Makroliden, Lincosamiden und B-Streptograminen am Ribosom. Makrolid-resis­
tente Streptokokken sind häufig auch
Tetracyclin(TET)-resistent (vermittelt
durch tet-Gene). Im Rahmen einer
deutschlandweiten Resistenz-Surveillance-Studie (G-TEST 2005) wurde die
Verbreitung der Resistenz gegen Penicillin (PEN), Moxifloxacin (MOX), Erythromycin (ERY), Clindamycin (CLI)
und Tetracyclin (TET) bei 92 Isolaten
von S. agalactiae (SAG) untersucht. Darüber hinaus wurde die Empfindlichkeit der Isolate gegen Tigecyclin (TGC),
einem Glycylcyclin, sowie der Genotyp
der Tetracyclin-resistenten Stämme ermittelt.
Methoden: Die Bestimmung der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK)
von PEN, MOX, ERY, CLI, TET und TGC
erfolgte mit Hilfe der Mikrodilution
gemäß DIN 58940. Für die Bewertung
der Sensibilität wurden die EUCASTGrenzwerte herangezogen. Der Makrolid-Resistenz-Phänotyp wurde mit
Hilfe von CLI und ERY im Double-DiskTest ermittelt. Der tet-Genotyp wurde
mittels PCR bestimmt.
Ergebnisse: Alle Isolate waren PENund MOX-sensibel, während 67/92
Isolate (73 %) TET-resistent waren. Bei
allen TET-resistenten Isolaten wurde
das tetM-Gen, das für eine ribosomale
Resistenz kodiert, nachgewiesen. 15/67
(22 %) TET-resistenten und 1/25 (4 %)
TET-sensiblen Isolaten zeigten eine
Resistenz gegen ERY. Davon wiesen 12
(13 %) Isolate den konstitutiven MLSBPhänotyp und je 2 (2 %) den induzierbaren MLSB-Phänotyp bzw. M-Phänotyp
auf. Alle Isolate waren TGC-sensibel.
Schlussfolgerung: TET-resistente SAG
sind weit verbreitet und besitzen üblicherweise tetM. Makrolid-resistente
Isolate sind fast immer auch TET-resis­
tent und zeigen meist den konstitutiven MLSB-Phänotyp. PEN, MOX und
TGC waren jeweils zu 100 % in vitro
wirksam.
Verbreitung von tetGenen in Escherichia-coli-,
Enterobacter-cloacae- und
Klebsiella-pneumoniaeIsolaten und Empfindlichkeit
gegen Tigecyclin
B. Körber-Irrgang1, L. Knips1, E. Leitner2, S. Walter1,
M. Kresken1
1Antiinfectives Intelligence GmbH, Von-Liebig Straße 20,
D-53359 Rheinbach
2Wyeth Pharma GmbH, Wienburgstr. 207,
D-48159 Münster
* E-Mail: [email protected]
Einleitung: Die Wirkung von Tigecyclin (TGC), einem Glycylcyclin, wird
von den spezifischen Mechanismen
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240 Chemotherapie Journal 17. Jahrgang · Heft 5 · 2008 Abstracts
der Tetracyclin-Resistenz (TR), dem
von tet-Genen vermittelten ribosomalen Schutz und den Tetracyclinspezifischen Effluxpumpen nicht
beeinflusst. Im Rahmen einer deutschlandweiten Resistenz-Surveillance-Studie (G-TEST 2005) wurde die Verbreitung von tet-Genen an 718 Isolaten von
E. coli (ECO), E. cloacae (ECL) und K.
pneumoniae (KPN) aus 15 Laboratorien
untersucht und die Empfindlichkeit
der Isolate gegen TGC und Doxycyclin
(DOX) bestimmt.
Methoden: Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) wurden mittels
der Mikrodilution gemäß DIN 58940
bestimmt. Die Ermittlung der TGCEmpfindlichkeit erfolgte auf der Basis
der EUCAST-Grenzwerte (sensibel [S]
≤ 1 mg/l, resistent [R] > 2 mg/l). Für
DOX wurden die DIN-Grenzwerte verwendet (S ≤ 1 mg/l, R > 4 mg/l). In die
Untersuchungen zum Nachweis von
tet-Genen (tetA bis E, tetM) mittels PCR
wurden 124 Isolate mit verminderter
DOX-Empfindlichkeit (65 ECO, 30 ECL,
29 KPN) einbezogen.
Ergebnisse: Von 300 ECO, 232 ECL und
186 KPN waren 44 %, 11 % bzw. 27 %
DOX-resistent. Bei 53/65 ECO (82 %)
wurde mindestens ein tet-Gen nachgewiesen (tetA und/oder tetB). Dem gegenüber war der Anteil tet-positiver Isolate
bei ECL und KPN mit 20 % bzw. 24 %
deutlich geringer. Bei ECL fanden sich
tetB und tetD und bei KPN tetA und tetD.
Während alle ECO-Isolate TGC-sensibel
waren, lagen die TGC-MHK-Werte der
DOX-resistenten Isolate von ECL und
KPN meist über dem Grenzwert von
2 mg/l.
Schlussfolgerung: Die Resistenz gegen
Tetracycline ist bei ECO weit verbreitet
und meist auf das Vorhandensein von
tetA oder tetB zurückzuführen. TGC
zeigte eine ausgezeichnete Aktivität
gegen ECO einschließlich DOX-resis­
tenter Isolate. Im Gegensatz hierzu
wird die Tetracyclin-Resistenz bei ECL
und KPN, die oft mit einer Resistenz
gegen TGC assoziiert ist, durch andere
Resistenzmechanismen
(vermutlich
unspezifische Effluxpumpen) verur­
sacht.
Verbreitung von MRSAKlonen in deutschen Kliniken
und In-Vitro-Aktivität von
Tigecyclin
M. Kresken1*, B. Körber-Irrgang1, B. Strommenger2,
W. Witte2
1Antiinfectives Intelligence GmbH, Von-Liebig Straße 20,
D-53359 Rheinbach
2Nationales Referenzzentrum für Staphylokokken, Robert
Koch-Institut, Außenstelle Wernigerode, Burgstr. 37,
D-38855 Wernigerode
* E-Mail: [email protected]
Einleitung: Vancomycin (VAN) gilt
als Mittel der Wahl zur Therapie von
Infektionen, die durch Methicillin-resistente Staphylococcus-aureus-Stämme (MRSA) hervorgerufen werden.
Mit dem Auftreten von MRSA-Stämmen mit verminderter Empfindlichkeit gegen Glycopeptide setzte jedoch
eine Suche nach neuen Antibiotika
(AB) ein. Kürzlich wurde Tigecyclin
(TGC), ein Glycylcyclin, zur Therapie
einiger MRSA-Infektionen zugelassen. Im Rahmen einer deutschlandweiten Resistenz-Surveillance-Studie
(G-TEST 2005) wurde die Verbreitung
von MRSA-Klonen in 15 Laboratorien
untersucht und die Empfindlichkeit
der Isolate gegen TGC im Vergleich zu
anderen AB bestimmt.
Methoden: 154 MRSA-Isolate wurden
gesammelt. Die molekulare Typisierung der Isolate erfolgte primär mittels
der spa-Typisierung gemäß des SeqNet.
org-Protokolls. Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) von TGC, Doxycyclin (DOX), Oxacillin (OXA), Moxifloxacin (MOX), Gentamicin (GEN),
Linezolid (LZD) und VAN wurden in
einem Zentrallabor mittels der Mikrodilution nach DIN 58940 bestimmt.
Die Bewertung der Empfindlichkeit erfolgte unter Verwendung der EUCASTGrenzwerte.
Ergebnisse: Der spa-Typ wurde von
153 Isolaten ermittelt. 65 % der Isolate wurden den spa-Typen t002/t003
(Rheinhessen-Epidemiestamm; MLSTTyp ST5/ST225; n = 63) und t022/t032
(EMRSA-15, Barnimer-Epidemiestamm;
ST22; n = 37) zugeordnet. ST22 wurde
vorwiegend in Norddeutschland und
im Berliner Raum gefunden, wohingegen ST5/ST225 häufiger im Westen
von Deutschland auftrat. Acht Isolate
entsprachen dem MLST Typ ST8. Davon
trug ein Stamm die Pantone-ValentineLeukocidin-Gene (lukS-lukF) und ähnelte
dem caMRSA-Klon USA300. Bei einem
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weiteren caMRSA handelte es sich um
ein Isolat vom Typ ST80, der in Europa
weit verbreitet ist. 77 % der MRSA-Isolate waren GEN-sensibel, jedoch nur 2 %
MOX-sensibel. 10 Stämme wiesen eine
verminderte Empfindlichkeit gegen
DOX auf. Alle MRSA-Stämme waren
sensibel gegen VAN, LZD und TGC.
Schlussfolgerung: TGC zeigte eine
exzellente In-vitro-Aktivität gegen in
Deutschland verbreitete MRSA-Isolate
und stellt somit eine wirkungsvolle
Alternative zur Therapie von MRSA-Infektionen dar.
Transferable carbapenemresistance in gram-negative
pathogens – the threat of
tomorrow
Yvonne Pfeifer1, R. Podschun2, A. Fahrtmann3, S. Borgmann4, W. Witte1
1Robert Koch Institute, Nosocomial Infections, Wernigerode, Germany
2Institute for Infection Medicine, University Medical Center Schleswig-Holstein, Kiel, Germany
3Medical Laboratory Hannover, Hannover, Germany
4Synlab Medical Laboratory Weiden, Germany
In recent years carbapenem-resistance
in nosocomial Enterobacteriaceae is
an increasing problem. Intensive use
of carbapenems in therapy results
in more frequently occurrence of
­metallo-beta-lactamases and different
OXA-enzymes as well. Here we report
on analysis of multidrug-resistant isolates of different gram-negative species
containing a fatal combination of various beta-lactamase-types.
Carbapenem-resistant isolates of Klebsiella pneumoniae and Acinetobacter
baumannii were collected from different hospitals in 2007. The macrores­
triction analysis showed that four
K. pneumoniae strains are closely related. The strains exhibited susceptibility only to colistin and tigecycline. Via
PCR and sequencing the genes, blaCTXM-9, blaCMY-4 and blaVIM-1 were identified. Multiresistance was transferred
via one conjugative plasmid on which
blaCMY-4 and blaVIM-1 genes were detected.
In not related A. baumannii we could
indentify the genes blaOXA-23 and
blaOXA-58 as well. In one single isolate
the carbapenem-resistance was due to
over­expression of the intrinsic blaOXA-135
gene caused by insertion of an ISAba1sequence.
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Chemotherapie Journal 17. Jahrgang · Heft 5 · 2008 241
Abstracts
The results indicate a clonal spread of
K. pneumoniae expressing AmpC- and
metallo-beta-lactamases. The identification of prevalent OXA-types in multidrug-resistant A. baumannii is probably
a result of spread by travelling. The
transferability of multidrug-resistance
mediating plasmids into other enterobacterial species might exacerbate the
resistance situation in near future.
Quantitative real-time
PCR for the detection
of Toxoplasma gondii in
amniotic fluid
Andrea-Romana Prusa1, Kambis Sadeghi1, Georg H.
Reischer2, Klaus Kratochwill3, Nicole Gerstl1, Elisabeth
Förster-Waldl1, Michael Hayde1, Arnold Pollak1, Kurt R.
Herkner4 and David C. Kasper4
1Department of Pediatrics and Adolescent Medicine,
Medical University of Vienna, Austria, Waehringer Guertel 18–20, A-1090 Vienna,
E-Mail: [email protected],
[email protected],
[email protected],
[email protected],
[email protected],
[email protected]
2Institute for Chemical Engineering, Gene Technology
Group, Vienna University of Technology, Austria, Getreidemarkt 9/166–5, A-1060 Vienna,
E-Mail:[email protected]
3Research Core Unit of Pediatric Biochemistry and
Analytics, Vienna, Austria, Waehringer Guertel 18–20,
A-1090 Vienna, E-Mail: klaus.kratochwill@meduniwien.
ac.at
4Research Core Unit of Pediatric Biochemistry and Analytics, Medical University of Vienna, Austria, Waehringer
Guertel 18–20, A-1090 Vienna,
E-Mail: [email protected],
[email protected]
Background: Early diagnosis of fetal
Toxoplasma gondii infection is difficult to establish. The golden standard
for testing is the polymerase chain reaction (PCR) assay from amniotic fluid.
Different genetic marker regions such
as the repetitive B1 gene, 20–30 copies
per genome, and the 529-bp repeat element, 200–300 copies per genome, are
reliable as targets for amplification. In
this study we investigated the quantitative real-time PCR (qPCR) for detection
of 529-bp repeat element of Toxoplasma gondii compared to the qualitative
B1 gene analysis.
Material and Methods: A retrospective study was performed in amniotic
fluid samples from women with primary Toxoplasma infection during
pregnancy. Only those samples were
included where a serological follow-up
from live-born infants had confirmed
the infection status. The amniotic fluid
samples had previously been tested by
the B1 gene PCR and now were subject
in a 529-bp qPCR assay.
Results: A total of 135 amniotic fluid
samples were analyzed, including 25
connatally infected children. The sensitivity and specificity were 88.0 % and
100.0 % for B1, and 100.0 % and 98.2 %
for 529-bp qPCR assay. The calculated
positive and negative predictive values
for B1 and 529-bp qPCR were 100.0 %
and 97.4 % versus 92.6 % and 100.0 %.
Importantly, the qPCR assay detected
additional three true-positive and two
false-positive samples in comparison
to the B1 gene PCR analysis.
Conclusion: Our data demonstrate
an increased sensitivity but decreased
specificity of the 529-bp qPCR assay
compared to the B1 gene PCR in amniotic fluid samples. These data argue for
an optimized management of women
during pregnancy and their offsprings
when applying the combination of B1
PCR and 529-bp qPCR in prenatal diagnosis.
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Toxoplasmosescreening in
Oberösterreich 2000 bis
2005
Ulrich Sagel1, Rafael T. Mikolajczyk2, Alexander Krämer3
1analyse BioLab GmbH, Derfflingerstr. 2, A-4017 Linz,
E-mail: [email protected]
2AG 2, Fakultät für Gesundheitswissenschaften, Universität Bielefeld, Universitätsstr. 25, D-33615 Bielefeld,
E-mail: [email protected]
3AG 2, Fakultät für Gesundheitswissenschaften, Universität Bielefeld, Universitätsstr. 25, D-33615 Bielefeld,
E-mail: [email protected]
Das in Österreich vorgesehene bevölkerungsweite Screening auf Erstinfektionen mit Toxoplasma gondii in der
Schwangerschaft [1] wird im Bundesland Oberösterreich für die Mitglieder
der örtlich größten gesetzlichen Krankenkasse (OÖGKK) ausschließlich von
einem einzigen Labor (analyse BioLab
GmbH bzw. Vorgängereinrichtungen)
durchgeführt. Für die Jahre 2000 bis
2005 wurde auf der Grundlage der so
verfügbaren Daten an 51 754 Schwangeren eine epidemiologische Untersuchung durchgeführt:
Die Seroprävalenz von ToxoplasmaAntikörper-positiven
Schwangeren
beträgt insgesamt 31 %, steigt mit zunehmendem Lebensalter linear an und
ist in ländlichen Regionen höher als in
Großstadtgebieten. Labordiagnostisch
ergeben sich bei 0,1 % der Schwangeren sichere (Serokonversion) und bei
insgesamt 0,37 % mindestens unsichere
Hinweise auf eine Erstinfektion, wobei
sich eine Häufung der Diagnosen im
Winter zeigt [2]. Je Schwangerschaft
sind etwas niedrigere Werte zu erwarten.
Da nur bei etwa 30 % der seronegativen
Schwangeren mindestens drei Blutproben pro Schwangerschaft eingesandt
wurden, muss mit Untererfassung von
Erstinfektionen gerechnet werden.
Anhand eines Regressionsmodells auf
der Grundlage der mit dem Alter linear
zunehmenden Seroprävalenzen wurde
ein Anteil von 0,45 % Erstinfektionen
pro Schwangerschaft geschätzt. Der
Häufigkeitsgipfel von Diagnosen im
Winter kann wegen der breiten Untersuchungsintervalle möglicherweise eine Häufung von Infektionen im
Herbst widerspiegeln [2].
Literatur
1. Aspöck H, Pollak A. Prevention of prenatal
toxoplasmosis by serological screening of
pregnant women in austria. Scand J Infect Dis
1992;Suppl 84:32–8.
2. Sagel U, Mikolajczyk R. Seasonal trends in
acute toxoplasmosis in pregnancy in Upper
Austria. Poster, ECCMID Barcelona April 19th –
22nd, 2008, abstract available from: http://
www.blackwellpublishing.com/eccmid18/abstract.asp?id=69775 (August 4th, 2008)
MRSA in der
Veterinärmedizin –
erste Daten aus
dem nationalen
Resistenzmonitoring 2008
Ulrike Steinacker, Dirk Engelbert, Joachim Mankertz,
Heike Kaspar
Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittel­
sicherheit, Postfach 110260, 10832 Berlin
Das Nationale Resistenzmonitoring des
BVL (GERM-Vet) erhebt seit 2001 quantitative Daten zur ­Empfindlichkeit veterinärpathogener Bakterien (Minimale
Hemmkonzentration, MHK). Seit 2008
werden verstärkt Staphylococcus-spp.Isolate gesammelt, um einen Überblick
über die Prävalenz von Methicillin-resistenten Staphylokokken bei klinisch
erkrankten Tieren zu gewinnen.
Dieses Jahr wurden bisher 639 Staphylococcus-spp.-Isolate routinemäßig auf
einem chromogenen MRSA-Agar geprüft. Dabei erwiesen sich 82 Isolate
(im Vorbericht alle als S. aureus diagnostiziert) als MRSA-positiv (13 %).
Die Mehrzahl der MRSA-positiven
Isolate (insgesamt 48) stammte vom
Schwein, davon 30 von Ferkeln, 10 von
Läufern, 7 von Mastschweinen und eins
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242 Chemotherapie Journal 17. Jahrgang · Heft 5 · 2008 Abstracts
von einer Jungsau. Überwiegend wurden die Stämme aus respiratorischen
Erkrankungen isoliert, daneben auch
aus Hautinfektionen und bei Septik­
ämien.
Zehn Isolate stammten von Milchrindern mit akuter oder subklinischer
Mastitis.
Die übrigen Stämme wurden von Hunden, Katzen, Geflügel, Schafen, einem
Pferd, einer Ziege und einem Feldhasen isoliert.
Die molekularbiologische Bestätigung
erfolgt über den Nachweis des mecAGens mittels PCR.
Diese Ergebnisse zeigen, dass MRSA bei
einer Vielzahl von Tierarten im Zusammenhang mit einer klinischen Erkrankung nachgewiesen werden kann.
Neben der Bestimmung der MHK, aus
denen sich auch Hinweise auf Mehrfachresistenzen ergeben, werden die
Isolate weiter typisiert, um weitergehende Informationen über die Verbreitung verschiedener MRSA-Stämme zu
erhalten.
Antibiotikaresistenz in
Thüringen 2007
Urs Warweg1, Reinhard Kappe2, Michael Scheven3, Helfried Späte4 und Evelyn Wietschel4
1Thüringer Landesamt für Lebensmittelsicherheit und
Verbraucherschutz, Tennstedter Str. 8/9, 99947 Bad
Langensalza
2Reinhard Kappe, Institut für medizinische Laboratoriumsdiagnostik und Mikrobiologie, Südharz-Krankenhaus Nordhausen gGmbH, Dr. Robert-Koch-Str. 39,
99734 Nordhausen
3Laborpraxis Dr. med. Jürgen Reinhöfer, Wichmannstr. 12, 07973 Greiz
4Laborarztpraxis Blumenstr. 70, 99092 Erfurt
Hintergrund: Die Häufigkeit Antibiotika-resistenter Krankheitserreger ist
regional unterschiedlich und möglicherweise abhängig von der Größe der
Krankenhäuser.
Ziele der Studie: 1. Wie ist die aktuelle
Resistenzlage in Thüringen? 2. Bestehen Unterschiede zwischen größeren
und kleineren Krankenhäusern sowie
dem ambulanten Bereich?
Methoden: Im Rahmen einer Antibiotika-Resistenz-Surveillance
für
Thüringen wurden die routinemäßig
anfallenden Resistenzdaten von vier
Laboratorien für Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Enterococcus
faecalis und Pseudomonas aeruginosa
(21 441 Isolate) für die Gruppen (1) Ambulanter Bereich, (2) Krankenhäuser
Tab. 1. Antibiotika-Resistenzlage in Thüringen 2007 [Abstract Urs Warweg, Reinhard Kappe, Michael
Scheven, Helfried Späte, Evelyn Wietschel]
Erreger
Antibiotika
Resistenz [%]
Thüringen 2007
Deutschland
Ambulant < 500 Betten > 500 Betten PEG 2004
GENARS 2006
S. aureus
Oxacillin
6,9
13,9
16,3
22,6
20,7
E. coli
Ciprofloxacin
11,8
20,6
21,4
21,9
20,2
P. aeruginosa Ceftazidim
0,3
5,6
2,9
10,1
9,2
E. faecalis
0,0
0,5
0,2
3,3
0,8
Ampicillin
bis 500 Betten, (3) Krankenhäuser über
500 Betten zusammengefasst und ausgewertet.
Resultate: Tabelle 1 zeigt eine Auswahl der Thüringer Resistenzen im
Vergleich mit überregionalen Berichten.
Im ambulanten Bereich fanden sich
deutlich weniger Resistenzen als in
den Krankenhäusern (p < 0,05). In
Krankenhäusern mit < 500 Betten fanden sich tendenziell weniger MRSA, jedoch mehr resistente Pseudomonaden
als in den größeren Häusern. Die Resis­
tenzdaten aus den Krankenhäusern
mit > 500 Betten erreichten Werte, wie
sie in den Studien der PEG 2004 und
­GENARS 2006 ermittelt wurden.
Schlussfolgerung: Für größere Krankenhäuser in Thüringen sind die natio­
nalen Resistenzstudien ein Richtwert
zur Bewertung der Resistenzlage. Kleine Krankenhäuser weisen teilweise
und der ambulante Bereich weist generell geringere Resistenzraten auf.
© WVG
Literatur
www.p-e-g.org/ag_resistenz/main.htm
www.genars.de/data.htm
Effectiveness and safety
of a novel formulation of
clarithromycin (Klacid Uno)
in patients (Pts) with acute
exacerbation of chronic
bronchitis (AECB). Results
from a non-interventional
study (NIS) in Germany
H. Wirges1, K. Hecker2, F. Ift3, C. Berberich3 and
H.-W. Müller3
1Praxis Dr. Wirges, 50226 Frechen
2Praxis Dres. Fahl & Kollegen, 10249 Berlin
3Abbott GmbH &Co. KG, Wiesbaden
Background: Klacid Uno is an extended release-tablet (ER), containing
500 mg clarithromycin which allows
a regimen of once daily administra-
tion. Pharmacological investigations
have shown a lower degree of plasma
concentration fluctuations for the ER
form, compared to the instant release
tablet, which may be relevant to clinical efficacy.
Methods: 1 246 Pts aged between 22
and 89 years (mean 58 ± 15, M: 704, F:
542) with AECB participated in this
NIS. At the beginning of the antibiotic
therapy, demographic and epidemiological data, concomitant medication
and signs and symptoms (S & S) of di­
sease were documented. Therapy was
conducted under standard clinical care
conditions and as described in the SPC
for Klacid Uno. S & S were documented
again between day 3 and 14. For each
day of therapy the Pts’ assessment of
the changes of their symptoms was
recorded by means of a visual analog
scale (VAS). “Clinical cure” was defined
as follows: therapeutic goal achieved
without the need for additional antibiotic treatment and the absence of
dyspnea, no or only mild sputum production and normal general condition.
“Improved” was defined as improvement of clinical signs and symptoms
but without complete resolution.
Results: After 7 days of observation
time (median) an improvement in
clinical signs and symptoms or clinical cure of AECB was achieved in 97.9 %
(CI95: [96.96; 98.63]) of the Pts. Sputum
production persisted in 6.6 % of the Pts.
Only 3 adverse drug reactions (nausea/
abdominal pain) were documented.
Conclusion: This novel ER formulation
is both highly effective in the treatment of AECB and very well tolerated.
Die fehlenden Abstracts werden in
einem der nächsten Hefte des Chemotherapie Journals veröffentlicht.
© Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH 2009
Chemotherapie Journal 17. Jahrgang · Heft 5 · 2008 243