Methotrexat Therapie bei rheumatoider Arthritis

-1-
Methotrexat Therapie bei rheumatologischen Erkrankungen- ein Update
OA Dr. Edmund Cauza
Aminopterin, ein Vorläufer des Methotrexats (MTX), wurde erstmals in den frühen 50er
Jahren zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) als auch Psoriasis Arthritis (PsA)
eingesetzt (15). Kortikosteroide und in einem gewissen Ausmaß Cyclophosphamid (CPH)
verdrängten MTX aus dem therapeutischen Arsenal des Rheumatologen bis die toxischen
Nebenwirkungen dieser Substanzen bekannt wurden. Seit den späten 70er bzw. frühen 80er
Jahren findet MTX als Basistherapeutikum der RA eine zunehmende Verbreitung. Zu diesem
Zeitpunkt zeigten 4 randomisierte, klinische Studien, die außerdem in einer Meta-Analyse
eingeschlossen wurden, den positiven Effekt von MTX selbst, sowie die gleich gute oder
bessere Wirkung von MTX im Vergleich zu anderen krankheitsmodifizierenden
Medikamenten (sogenannte DMARDs) wie Goldsalze, D-Penicillamin (DPA) oder
Hydroxychloroquin (HCQ) bei Patienten mit therapierefraktärer RA (2,41,43,47,53).
Wirkmechanismus:
Der Folsäureantagonist MTX hat eine ausgeprägte entzündungshemmende und geringgradig
immunmodulierende Wirkung. MTX vermindert die Synthese von Leukotrien B4 in
neutrophlilen Granulozyten (37), reduziert die Konzentration von Interleukin 1β in der
Synovialflüssigkeit (40) und stimuliert die Freisetzung von Adensoin aus Fibroblasten und
Endothelzellen.(8). Adenosin wirkt an verschiedenen Zellen des Immunsystems. Der
proliferative Effekt von Fibroblasten und Endothelzellen wird gehemmt und in Synoviozyten
wird die Produktion von Kollagenase gehemmt (12,17,29). Weiteres werden Makrophagen
gehemmt, proinflammatorische Zytokine wie TNFα, IL-6, IL-8 zu produzieren. Adenosin
fördert die Bildung von Riesenzellen, dies könnte erklären warum unter MTX-Therapie
verstärkt Rheumaknoten auftreten (30,33).
-2Welche Veränderung, alleine oder in Kombination, durch MTX die positiven Effekt auf den
Krankheitsverlauf der RA ausübt ist nicht bekannt (21).
Nebenwirkungen von MTX:
In der niedrigdosierten Langzeittherapie von MTX kommt es häufig zu Nebenwirkungen.
(NW). Diese sind jedoch meist mild und können nach 1-3 Wochen Pause oder durch einfache
Maßnahmen beseitigt werden (24). An vorderster Front stehen gastrointestinale NW wie
Nausea, Diarrhoe und Stomatitis (1,47,51,). Die prophylaktische Gabe von Folinsäure 24
Stunden nach MTX Einnahme hilft, diese toxischen Wirkungen zu reduzieren (26). Allerdings
gibt es auch Berichte, in denen von einer Wirkungsabschwächung der MTX-Therapie unter
Folinsäuresubstitution die Rede ist. Weites kommt es häufig zu Therapiebeginn zu einem
Anstieg der Leberfunktionsparameter, meist beträgt der Transaminasenanstieg weniger als das
2-3 fache der Norm und bildet sich spontan oder nach einer Dosisreduktion wieder zurück,
Nur selten entwickeln sich Leberfibrosen oder Zirrhosen (1%-1‰ der Fälle in 5 Jahren)
(6,20,33). Die meist gefürchtete Nebenwirkung von MTX stellt jedoch die toxisch interstielle
Pneumonitis oder Lungenfibrose dar (55). Während eine Karzinogenität als auch Mutagenität
weder ausgeschlossen noch sicher belegt werden kann (3), ist die Suppression der
Hämatopoese bis hin zur Panzytopenie als eine zusätzliche schwerwiegende mögliche NW zu
werten (39).
I: MTX und RA:
Mit einer Monotherapie kann nur ein Teil der Patienten mit RA effektiv behandelt werden.
Bei zirka jedem dritten bis vierten Patienten, der mit MTX behandelt wird, kann eine
klinische Remission erreicht werden. Die klinische Erfahrung und einige Studien zeigen, dass
die therapeutische Wirkung dosisabhängig ist.(34). In den frühen 80er Jahren wurde als
Maximaldosis eine einmal wöchentlich Dosierung von 15mg empfohlen. Heutzutage wird
-3MTX bis 25mg/Woche und manchmal sogar 30mg und höher (bei der Indikation Myositis)
verordnet (2). Die klinische Wirkung von MTX setzt in der Regel nach 3-6 Wochen ein und
erreicht nach 3-6 Monaten ihr Maximum (3,30,33). Bei der Mehrheit (ca. 80%)der
behandelten Patienten tritt eine markante Besserung klinischer und labormässiger
Verlaufsparameter der Entzündungsaktivität ein. Bei jedoch ca. 20% der Patienten kommt es
nur zu einer geringfügigen Verbesserung, bzw. bleibt eine Wirkung durch MTX völlig aus (3,
25,30,31,33). Eine zentrale Bedeutung hat MTX bei der Verzögerung radiologisch
nachweisbarer Gelenkdestruktionen. In einigen Studien konnte gezeigt werden, dass ein
Fortschreiten der radiologischen Progression verlangsamt und eine Stabilisierung der
Gelenksspaltverschmälerung und Erosionen mit einer Monotherapie mit MTX erreicht
werden konnte (5,10,30,33). Da bei einer Monotherapie mit MTX sowohl bei klinischen als
auch radiologischen Verlaufskontrollen nicht immer ausreichende Erfolge erzielt werden
können, wurde in letzter Zeit zur Verbesserung der therapeutischen Ergebnisse diverse
Kombinationen mit anderen Basistherapeutika untersucht. Die meisten Untersuchungen
umfassen MTX mit Cyclosporin A (CYS), Sulfosalazin (SASP), Azathioprin (AZA),
Hydrochloroquin (HCQ)/Chloroquin (CQ) und Leflunomid .
1: MTX und ein anderes Basistherapeutikum:
a: MTX und CYS:
CYS hat sich als effektive Monotherapie in der Behandlung der RA bewährt (49). Der
besondere Vorteil von CYS dürfte jedoch in der Kombination mit MTX liegen. Der erste
durchschlagende Effekt dieser Kombinationstherapie wurde in der randomisierten Studie von
Tugwell et al 1995 (44) an 148 Patienten mit schwerer RA, die nur ein teilweises Ansprechen
auf MTX Monotherapie hatten, gezeigt( siehe Figure 1). Die Patienten erhielten in dieser
sechsmonatigen Studie entweder weiterhin Ihre vorbestehende MTX-Dosis von bis maximal
-415mg MTX pro Woche oder wurden zusätzlich mit CYS (2,5mg/kg/Tag bis 5mg/kg/Tag)
behandelt. Nach 6 Monaten beendeten 117 Patienten die Studie. Es zeigte sich signifikante
Verbesserungen in allen klinischen Endpunkten (Reduktion der druckdolenten und
geschwollenen Gelenke, Verbesserung der Schmerzintensität beurteilt durch Arzt und
Patienten, jedoch keine Verbesserung der Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG)) bei den
kombiniert behandelten Patienten im Vergleich zu Patienten mit MTX Monotherapie. Die
Nebenwirkungsrate der kombiniert behandelten Patienten glich jenen der MTXMonotherapie, lediglich kam es zu einem geringen Anstieg der Nierenretentionsparameter in
der Kombinationsgruppe.
Figure 1:
Prozentsatz der Patienten mit RA die eine 20%Verbesserung in Schmerzhaften und
geschwollenen Gelenke und Verbesserungen in anderen Variablen hatten
Prozentuelle Anteil der Patienten die eine
Verbesserung hatten
70
61
61
60
55
48
50
37
40
28
30
23
20
20
16
11
13
10
0
5
≥0
≥1
≥2
≥3
≥4
5
Cyclosporin: schwarzer Balken
Plazebo: heller Balken
Figure 1. Prozentuelle Anzahl der Patienten die eine 20% Verbesserung in der Anzahl der
Schmerzhaften und geschwollenen Gelenken sowie Verbesserung in anderen Variablen hatten
-5Eine Fortsetzung dieser Studie wurde von Stein et al (38) durchgeführt. In dieser 48 Wochen
dauernden Studie wurde bei 92 Patienten das gleiche Therapieregime fortgesetzt. Nach
Studienende zeigte sich bei 54% der kombiniert behandelten Patienten im Vergleich zu 20%
der Patienten unter MTX Monotherapie eine mindestens 20% klinische Besserung (ACR 20%
Antwort), eine Verbesserung der Röntgendaten blieb aus. Zusammenfassend verspricht CYS
in Kombination mit MTX eine über die Monotherapie mit MTX hinausgehende Effektivität.
b: MTX und SASP:
Für die Kombination von MTX und SASP gibt es mehrere positive Studienhinweise. So
wurden in einer Studie durch eine holländische Arbeitsgruppe 40 Patienten, die trotz
adäquater Vorbehandlung durch eine SASP-Monotherapie noch immer eine aktive RA hatten,
mit entweder einer Kombination aus MTX (7,5mg/Wo mit Steigerung bis 15mg) und SASP
(2g/d bis 3g/d) oder Solo-SASP (2g/d bis 3g/d) weiterbehandelt. Hinsichtlich Aktivitätsscore
sowie Ritchie Index zeigte sich nach 24 Therapiewochen in der Kombinationsgruppe
signifikante Verbesserungen im Vergleich zur Monotherapie, bei in beiden Gruppen gleich
stark ausgeprägter Toxizität (16). Bei Shiroky et al bekamen 20 Patienten mit entzündlich –
rheumatischen Erkrankungen (17 RA, 2 PsA und 1 reaktive Arthritis), die bereits auf eine
Monotherapie mit entweder MTX oder SASP nur teilweise ansprachen, die jeweils
korrespondierende Substanz zur bestehenden Monotherapie dazu. Nach 20 Monaten
Therapieverlauf stellte sich eine starke Verbesserung unter der Kombination ein (35).
In einer prospektiven, doppelblinden und plazebo kontrollierten Studie von zuvor
basistherapeutisch unbehandelten Frühfällen mit RA verglich Dougados et al bei 209
Patienten eine Therapie mit Solo SASP, Solo MTX und eine Kombination aus beiden (9). Die
Dosis war gleich als jene bei der Studie von Haagsma et al (16) die Studienzeit betrug ein
Jahr. Als primärer Studienendpunkt wurde die ACR 20% Antwort herangezogen. Hierbei
zeigte sich jedoch nur eine tendenzielle Besserung in der Kombination versus beider
-6Monotherapien (65%/59%/59%). Die radiologische Progression war in allen 3 Gruppen gleich
langsam, die Anzahl von schweren NW war in der Kombinationsgruppe signifikant erhöht.
Diese nur teilweise zufriedenstellenden Ergebnisse könnten aber durch den vornherein
prognostisch ungünstigen Verlauf (alle Patienten waren seropositiv und hatten den positiven
HLA Nachweis von DR1 und DR4) zu erklären sein.
c: MTX und AZA: Eine multizentrische Doppelblind-Studie wurden bei anfangs 209
Patienten mit RA über 48 Wochen mit AZA oder MTX alleine oder in Kombination mit
beiden Substanzen durchgeführt (52). Die Patienten erhielten eine einschleichende Dosierung
AZA 50mg und MTX 5mg/Wo, wobei diese Dosis alle 6 Wochen gesteigert wurde bis die
Zieldosis AZA 150mg/Tag und MTX 15mg/Wo erreicht wurde. In der Kombinationsgruppe
wurden vergleichsweise deutlich niedrigere Dosen von AZA und MTX gewählt. Bei den 110
Patienten die die Studie beendeten (47% Drop-out Rate!) gab es keine Remissionen, nur eine
über 30 prozentige Besserung, wobei MTX besser wirkte als AZA und zwischen MTXMonotherapie und Kombinationstherapiegruppe kein signifikanter Unterschied gefunden
werden konnte. Eine geringe, nicht signifikante verzögerte radiologische Progression fiel in
der MTX-Gruppe auf. In der Studie von Blanco et al (4) zeigte sich bei einer
Kombinationstherapie von MTX und AZA ein gehäuftes Auftreten von akuten fieberhaften
toxischen Reaktionen. Aufgrund der fehlenden zusätzlichen positiven Effekte durch eine
Kombinationstherapie AZA und MTX im Vergleich zu den Monosubstanzen und dem
möglichen erhöhten Nebenwirkungsprofil ist diese Kombinationstherapie bei Patienten mit
RA nicht zu empfehlen.
d: MTX und HCQ/oder CQ:
Über die Kombination von MTX und HCQ/oder CQ liegen nur wenige Ergebnisse vor. In
einer randomisierten, placebo kontrollierten Studie von Ferraz et al. wurde bei 82 Patienten
-7der Effekt einer Kombination von MTX (7,5mg/Wo) und CQ /250mg/d) versus einer MTXMonotherapie (7,5mg/Wo) über 6 Monate untersucht. Die Kombinationsbehandlung erwies
sich als gering effektiver als die Monotherapie, jedoch war die Nebenwirkungsrate bei den
kombiniert behandelten Patienten geringfügig erhöht (11). Auch eine randomisierte,
doppelblinde Studie an 40 Patienten über 24 Wochen mit einer Kombinationstherapie MTX
(7,5mg/Wo) und HCQ (200mg/d) im Vergleich zu eine HCQ Monotherapie zeigte
Überlegenheit in klinischen Parameter sowie, wenn auch nur geringen Ausmaß eine
verminderte radiologische Progredienz in der Kombinationsgruppe. Das NW- Profil in
beiden Gruppen war annähernd gleich, eine definitive Beurteilung über diese Studie ist jedoch
aufgrund fehlender MTX-Monotherapie Gruppe nicht möglich (45).
e: MTX und Gold:
Über die Kombination von oraler oder intramuskulärer Gold mit MTX Therapie liegen keine
durchschlagenden Ergebnisse vor . Weder in der Studie von Rau et al (32) bei der insgesamt
223 Patienten entweder eine MTX-Monotherapie oder eine Kombination MTX mit Gold
erhielten, noch in der Studie von Williams et al bei 335 Patienten (54) mit ähnlichem
Therapieregime zeigte sich ein klinischer oder laborchemischer Vorteil in der
Kombinationsgruppe versus der MTX-Monotherapie.
f: MTX und Leflunomid:
Eine aktuelle Neuentwicklung bezieht sich auf die Kombination von MTX und Leflunomid.
Eine Kombination mit diesem neuen DMARD dürfte aufgrund der völlig unterschiedlichen
Wirkweisen beider Substanzen sehr viel versprechend sein. In einer Kombinationsstudie an
30 Patienten wurde MTX (15mg/Wo) mit Leflunomid (die ersten 3 Tage 100mg/danach 10
bis max. 20 mg/d) versus MTX mit Placebo verglichen (48). Nach 52 Wochen zeigte sich in
der Kombinationsgruppe beim primären Endpunkt (ACR 20% Antwort) eine deutliche
-8Überlegenheit bezogen auf die MTX Monosubstanz (52% vs. 23%).Die Kombination wurde
generell gut toleriert, es zeigte sich jedoch ein tendenzieller Transaminasenanstieg in der
Kombinationsgruppe. In einer weiteren Studie von Weinblatt et al (48) konnte die effektive
Wirkung dieser Kombinationstherapie gezeigt werden. Auch in dieser Studie kam es bei
einigen Patienten zu einem Anstieg der Leberwerte (Figure 2). Zusammenfassend dürfte diese
neue Kombinationsmöglichkeit sehr effektiv sein, jedoch sollte eine genaue Kontrolle der
Transaminasen durchgeführt werden.
Figure 2:
Monate mit Kombination MTX+Leflunomid
60
% Responder
50
40
20% Antwort
30
50% Antwort
Remission
20
10
0
0
2
4
6
8
10
12
Fig. 2:
Prozent der Patienten mit RA die eine ACR 20%/50%/ oder Remission nach einer
Kombinationstherapie mit MTX und Leflunomid hatten.
2: MTX und 2 Basistherapeutika:
Bei Ausbleiben des therapeutischen Effektes mit einer Zweifach-Kombination wurde bereits
in den frühen achtziger Jahren ein Behandlungsregime aus 3 Basistherapeutika eingesetzt. Als
erste Dreifachkombination wurde Cyclophosphamid (CPH) mit AZA und HCQ (22)
eingesetzt. Dieser folgte die Kombination CPH und HCQ mit MTX (42). Beide Therapien
zeigten in kleineren Patientenkollektiven eine überlegene Besserung durch die Kombination.
-9Allerdings musste CPH wegen seines kanzerogenen Risikos in weiteren Studien durch andere
Substanzen ersetzt werden. Ebenfalls wirksam war die Dreifachkombination von MTX mit
SASP und HCQ. O`Dell et al (28) untersuchte 102 Patienten mit RA und setzte entweder
MTX (7,5-17,5mg/Wo) alleine, die Kombination aus SASP (1g/d) und HCQ (400mg/d), oder
eine Kombination aus allen 3 Medikamenten ein. Der primäre Studienendpunkt war das
Erreichen einer 50% Besserung (nach den Paulus Kriterien). Patienten unter DreifachKombinationstherapie zeigten im Vergleich zur Zweifachkombination und zur MTX
Monotherapie nach 9 Monaten eine deutliche Überlegenheit (77%/40%/33%).Dieser
Therapieerfolg konnte bis zum Studien Ende nach 2 Jahren aufrecht erhalten werden. Die
NW-Rate war in allen 3 Gruppen gleich, einziger Schwachpunkt dieser Studie war das
Studiendesign mit nur 1g SASP in der Zweifachkombinationsgruppe, welches doch deutlich
unterdosiert erscheint (Figure 3).
Figure 3:
Patienten mit guter Antwort (%)
100
90
80
70
60
Alle 3 Medikamente
50
SASP+HCQ
40
MTX
30
20
10
0
Fig:3
0
6
12
18
24
0
6
12
18
24 Monate
36
36
31
34
31
29
20
19
27
14
15
25
12
14
24
No Patienten
MTX
SASP+HCQ
SASP+HCQ
+MTX
- 10 Mc.Carty et al zeigte in einer anderen Dreifachkombination (MTX+AZA+HCQ) bei 169
Patienten retrospektiv über 7 Jahren bei 45% der Patienten eine Remission und bei 69% eine
„fast“ Remission (23).
II: MTX und andere rheumatologische Indikationen:
Der erste Einsatz von MTX bei anderen rheumatologischen Erkrankungen als RA war bei
PsA anfang der 50er Jahre (15). Nach und nach wurde MTX zusätzlich zur Behandlung von
unklaren Arthropatien sowie juveniler RA (13,14,36,50), bei chronisch reaktiven Arthritiden
(7) und verschieden Spondyloarthropathien (7) eingesetzt. Einige Studien zeigten eine
Wirkung von MTX bei Vaskulitiden wie Wegener-Granulomatose, Riesenzell- und TakayasuArteritis (18,19,27). Möglicherweise hilft MTX auch bei Sklerodermie (46); bei
Systemisierten Lupus Erythematodes wurde mit MTX-Therapie ein Kortison einsparender
Effekt erzielt (51).Die meisten dieser Studien waren keine kontrolliert, randomisierten
Studien.
References:
1: Alarcon GS. Methotrexate; its use for the treatment of rheumatoid arthritis and other
rheumatic disorders, in Koopman WJ (Ed) Arthritis and allied conditions. A textbook of
Rheumatology, Williams and Wilkins, Baltimore pp 679-698.
2: Anderson PA, West SG, O´Dell JR et al. Weekly pulse methotrexate in rheumatoid
arthritis. Clinical and immunologic effects in a randomised, double blind study. Ann Int Med
1985; 103:489-496
3: Bannwarth B, Labat L, Moride Y et al . Methotrexate in rheumatoid arthritis. An update
Drugs 1994; 47:25-50
- 11 4: Blanco R, Martinez-Taboada VM, Gondzalez-Gay MA et al. Acute febrile toxic reactions
in patients with refractory rheumatoid arthritis who are receiving combined therapy with
methotrexate and azathioprine. Arthritis Rheum 1996; 39:1016-20
5: Cash J, Klippel JH. Second line drug therapy for rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1994;
330:1368-1375
6: Clegg DO, Fürst DE, Tolman KG et al .Acute reversible hepatic failure associated with
methotrexate treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1989; 16:1123-26
7: Creemers MCW, Franssen JAM, Van de Putte LBA et al. Methotrexate in severe
ankylosing spondylitis: an open study. J Rheumatol 1995; 22:1104-1107
8: Cronstein BN. Molecular mechanism of methotrexate action in inflammation.
Inflammation 1992; 16:411-423
9: Dougados M, Coombe B, Cantagrel A et al .Combination therapy in early rheumatoid
arthritis: a randomised, controlled, double blind 52 week clinical trial of sulphasalazine and
methotrexate compared with the single components. Ann Rheum Dis 1999; 58; 220-225
10: Felson DT, Anderson J, Meenan RF. The comparative efficacy and toxicity of second-line
drugs in rheumatoid arthritis. Results of two metaanalyses. Arthritis Rheum 1990; 33:14491461
11: Ferraz MB, Pinheiro GR, Helfenstein E et al . Combination therapy with Methotrexate
and chloroquine in rheumatoid arthritis. A multicenter randomised placebo-controlled trial
Scan J Rheumatol 1994; 23:231-236
12:Firestein GS, Paine MM, Boyle DL. Mechanisms of methotrexate action in rheumatoid
arthritis: selective decrease in synovial collagenase gene expression. Arthritis Rheum 1994;
37:193-200
- 12 13: Giannini EH, Brewer EJ, Kuzmina N. et al. Methotrexate in resistant juvenile rheumatoid
arthritis. Results of the USA-USSR. Double-blind, placebo-controlled trial. N Engl J Med
1992; 326:1043-1049
14: Graham LD, Myones BL, Rivas- Chacon RF et al. Morbidity associated with long-term
methotrexate therapy in juvenile rheumatoid arthritis. J Pediatries 1992; 120:468-473
15: Gubner R, August S, Ginsberg V. Therapeutic suppression of tissue reactivity. II. Effect
of aminopterin in rheumatoid arthritis and psoriasis. Am J Med Sci 1951; 222:176-182
16: Haagsma CL, van Riel PL, de Jung AJ. Combination of methotrexate and sulphasalazine
vs methotrexate alone: a randomised open clinical trial in rheumatoid arthritis patients
resistant to sulphasalazine therapy. Br J Rheumatol 1994; 33:1049-1055
17:Hirata S, Matsubara T, Saura R, et al . Inhibition of in vitro vascular endothelial cell
proliferation and in vivo neovascularization by low-dose methotrexate. Arthritis Rheum 1989;
32:1065-1073
18: Hoffmann GS, Leavitt RY, Kerr GS, et al. Treatment of glucocorticoid-resistant or
relapsing Takayasu arteritis with methotrexate. Arthritis Rheum 1994; 37:578-582
19: Krall PL, Mazanec DJ, Wilke WS. Methotrexate for corticosteroid-resistant polymyalgia
rheumatica and giant cell arteritis. Cleveland Clin J Med 1989; 56:253-257
20: Kremer JM, Alarcon GS, Lightfoot RW et al . Methotrexate for rheumatoid arthritis .
Suggested guidelines for monitoring liver toxicity. Arthritis Rheum 1994; 37:316-328
21: Kremer JM. The mechanism of action of methotrexate in rheumatoid arthritis: the search
continues. J Rheumatol 1994; 21:1-5
22: Mc Carty J, Carrera GF. Intractable rheumatoid arthritis: treatment with combined
cyclophosphamide, azathioprine and hydrochloroquine. Jama 1982; 248:1718-1723
- 13 23: Mc Carty DJ, Harman JG, Grassanovich JL et al. Combination drug therapy of
seropositive rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1995; 22:1636-45
24: Mc Kendry JR, Dale P. Adverse effects of low dose methotrexate therapy in rheumatoid
arthritis. J Rheumatol 1993; 20:1850-56
25: Menninger H, Herborn G, Rau R, et al . A 36 months comparative trial of methotrexate
and gold sodium thiomalate in the treatment of early active and erosive rheumatoid arthritis.
Br J Rheumatol 1998; 37:1060-8
26: Morgan SL, Baggott JE, Vaughn WH et al. The effect of olic acid supplementation on the
toxicity of low-dose methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1990;
33:9-18
27: Nesher G, Sonnenblick M. Steroid-sparing medications in temporal arteritis- report of
three cases and review of 174 reported patients. Clin Rheumatol 1994; 13:289-292
28: O`Dell JR, Haire CH, Erikson N. et al. Treatment of rheumatoid arthritis with
methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three
medications. N Engl. J Med 1996; 334:1287-91
29: Olsen NJ, Murray LM. Antiproliferative effects of methotrexate on peripheral blood
mononuclear cells. Arthritis Rheum 1989; 32:378-385
30: Rau R. Methotrexatbehandlung der chronischen Polyarthritis – Eine Übersicht. Z
Rheumatologie 1994; 53:199-229
31: Rau R, Herborn G, Menninger H. Comparison of intramuscular methotrexate and gold
sodium thiomalate in the treatment of early erosive rheumatoid arthritis. Br J Rheum 1997;
36: 345-352
- 14 32: Rau R, Schleusser B, Herborn G et al . Long-term combination therapy of refractory and
destructive rheumatoid arthritis with methotrexate (MTX) and intramuscular gold or other
disease modifying antirheumatic drug compared to MTX monotherapy. J Rheumatol 1998;
25:1485-92
33: Schnabel A, Gross WL. Low-dose Methotrexate in rheumatic diseases-efficacy, side
effects and risk factors for side effects. Semin Arthritis Rheum 1994; 23:310-327
34: Seidemann P. Methotrexate- the relationship between dose and clinical effect. Br J
Rheumatol 1993; 32:751-753
35: Shiroky JB. Unsubstantiated risk of antifolate toxicity with combination methotrexate and
sulfasalazine therapy. Arthritis Rheum 1993; 36:1757-8
36: Singsen BH, Goldbach-Mansky R. Methotrexate in the treatment of juvenile rheumatoid
arthritis and other pediatric rheumatic and nonrheumatic disorders. Rheum Dis Clin N Am
1997; 23:811-841
37: Sperling RI, Benincaso AI, Anderson RJ, et al . Acute and chronic suppression of
leukotriene B4 synthesis ex vivo in neutrophils from patients with rheumatoid arthritis
beginning treatment with methotrexate. Arthritis Rheum 1992; 35:376-384
38: Stein CM, Pincus T, Yocum D et al. Combination treatment of severe rheumatoid arthritis
with cyclosporine and methotrexate for forty-eight weeks; an open-label extension study. The
Methotrexate- Cyclosporine Combination Study Group. Arthritis Rheum 1997; 40:1843-51
39: Tanaka Y, Shiozawa K, Nishibayashi Y. Methotrexate induced early onset pancytopenia
in rheumatoid arthritis: drug allergy? Idiosyncrasy? J Rheumatol 1992; 19:1320-1321
- 15 40: Thomas R, Carroll GJ. Reduction of leukocyte and interleukin-1 beta concentrations in the
synovial fluid of rheumatoid arthritis patients treated with methotrexate. Arthritis Rheum
1993; 36:1244-1252.
41: Thompson RN, Watts C, Edelman J et al. A controlled two centre trial of parenteral
methotrexate therapy for refractory rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1984; 11: 760-763
42: Tiliakos NA. Low-dose cytotoxic drug combination therapy in intractable rheumatoid
arthrtis: two years later. Arthritis Rheum 1986; 29 (Suppl) :C51
43: Tugwell P, Bennett K and Gent M . Methotrexate in rheumatoid arthritis. Indications,
contraindications, efficacy and safety. Ann Int Med 1987; 107: 358-366
44: Tugwell P, Pincus T, Yocum D et al . Combination therapy with cyclosporine and
methotrexate in severe arthritis. N Engl J Med 1995; 333: 137-41
45: Tvnarsky K, Gatterova J, Linduskova M et al. Combination with hydrochloroquine and
methotrexate in rheumatoid arthritis. Z Rheumatol 1993; 52:292-296
46: Van der Hoogen FHJ, Boerbooms AMT, van de Putte LB. Methotrexate treatment in
scleroderma. Am J Med 1989; 87:116-117
47: Weinblatt ME, Coblyn JS, Fox DA et al. Efficacy of low dose methotrexate in rheumatoid
arthrtis. N Engl J Med 1985; 312: 818-822
48: Weinblatt ME, Kremer JM, Coblyn JS et al. Pharmacokinetics, safety and efficacy of
combination treatment with methotrexate and leflunomide in patients with active rheumatoid
arthritis. Arthritis Rheum 1999; 42:1322-28
49: Wells G, Tugwell P. Cyclosporin A in rheumatoid arthritis: overview of efficacy. Br J
Rheumatol 1993; 32 Suppl1:51-56
- 16 50: White P, Ansell BM. Methotrexate for juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1992;
326:1077-78
51: Wilke WS, Krall PL, Scheetz RJ et al . Methotrexate for systemic lupus erythematosus: A
retrospective analysis of 17 unselected cases. Clin Exp Rheumatol 1991; 9:581-588
52: Wilkens RF, Sharp JT, Stablein D et al. Comparison of azathioprine, methotrexate, and
the combination of the two in the treatment of rheumatoid arthritis. A forty-eight-week
controlled clinical trial with radiologic outcome assessment. Arthritis Rheum 1995; 38:1799806
53: Williams HJ, Willkens RF, Samuelson CO et al. Comparison of low dose oral pulse
methotrexate and placebo in the treatment of rheumatoid arthritis. A controlled clinical trial
Arthritis Rheum.1985; 28:721-730
54: Williams HJ, Ward JR, Reading JC et al. Comparison of auranofin, methotrexate, and the
combination of both in the treatment of rheumatoid arthritis. A controlled clinical trial.
Arthritis Rheum 1992; 35:259-69
55: Zitnik RJ, Cooper JA Jr. Pulmonary disease due to antirheumatic agents. Clin Chest Med
1990; 11:139-150
- 17 -