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GYNÄKOLOGIE
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Immuntherapie des Ovarialkarzinoms –
neue Hoffnung für Patientinnen?
Überblick über die Entwicklung von CVac™, einem neuartigen
immuntherapeutischen Ansatz mit autologen dendritischen Zellen für
Patientinnen, mit in Remission befindlichem Ovarialkarzinom nach
Operation und erfolgter Chemotherapie
Bei Frauen ist dasAdenokarzinom der Ovarien weltweit
das sechsthäufigste Malignom und führt jährlich zu mehr
Todesfällen als jedes andere Karzinom des weiblichen Genitale. In den USA, Nord- und Westeuropa ist das epitheliale Ovarialkarzinom (EOC) die fünfthäufigste Todesursache
bei Krebs und weist unter den gynäkologischen Malignomen die höchste Mortalität auf [1]. Selbst nach zytoreduktiver Operation und erfolgter adjuvanter Chemotherapie liegt
die mediane Überlebensdauer nur bei 4-5 Jahren [2].
Das Frühstadium des Ovarialkarzinoms verläuft häufig
asymptomatisch und selbst im fortgeschrittenen Stadium
kann die Symptomatik unspezifisch und relativ milde ausfallen. Daher findet sich bei den meisten Patientinnen (7075 %) mit der Erstdiagnose eines Ovarialkarzinoms ein
fortgeschrittenes Stadium, welches mit einer schlechten
Prognose einhergeht [3].
Die Standardbehandlung des Ovarialkarzinoms umfasst die zeitlich gestaffelte Zytoreduktion und Chemotherapie in chronologisch variabler Reihenfolge auf Platinund Taxanbasis [2,4,5,6]. Obwohl 10 – 15 % der mit dieser
Standardtherapie behandelten Patientinnen vollständig
und dauerhaft auf die Behandlung ansprechen, persistiert
die Erkrankung bei den anderen Patientinnen bzw. rezidiviert letztendlich [3,7]. Häufig kommt es innerhalb von zwei
Jahren nach Abschluss der Behandlung zu einem Rezidiv
und 25 % der Patientinnen sind primär therapierefraktär
(platinrefraktär). Allgemein gilt, je kürzer der Zeitabstand
zwischen dem letzten Chemotherapiezyklus und dem Auf-
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treten eines Rezidivs, desto unwahrscheinlicher ist es, dass
weitere Chemotherapiezyklen einen Erfolg zeigen werden.
Nach fünf Jahren leben nur noch 30 Prozent und nach 10
Jahren 20 Prozent der Patientinnen. Muzinöse Subtypen
des Ovarialkarzinoms zeigen eine schlechtere Response
auf die Chemotherapie mit Platinpräparaten [4]. Nachfolgende Behandlungen gehen mit kürzeren therapiefreien Intervallen einher und es bildet sich eine Chemoresistenz
aus. Selbst bei Patientinnen, deren Tumor auf Platin anspricht, ist die Ansprechrate mit 30 – 40 % beschränkt [8].
In den letzten Jahrzehnten der Behandlung auf Platinund Taxanbasis wurden zahlreiche Anstrengungen unternommen, den Therapieerfolg beim Ovarialkarzinom zu verbessern. Die Erweiterung des Chemotherapieprotokolls um
eine dritte Substanz (z.B. Gemcitabine, Topotecan, Cyclophosphamid oder Epirubicin) konnte die Wirksamkeit der
Behandlung nicht weiter steigern [9,10]. Gegenüber dem Standardprotokoll kann die dosisdichte wöchentliche Gabe von
Paclitaxel plus Carboplatin das Überleben dieser Patientinnen verlängern und stellt somit für Frauen mit fortgeschrittenem Ovarialkarziom eine neue Behandlungsoption dar [11].
In den bisherigen randomisierten Phase-III-Studien
konnte keine Konsoldierungs- oder Erhaltungstherapie das
Gesamtüberleben (OS) verbessern. Es wurden unterschiedlichste Behandlungsansätze untersucht, doch außer
der Erhaltungstherapie mit Bevacizumab [12,13] konnte keine
andere Therapieform das progressionsfreie Überleben
(PFS) verlängern.
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Der biologisch wirksame Antikörper Bevacizumab verlängert die progressionsfreie Zeit, doch konnte wegen der
kurzen Nachuntersuchungszeit bisher noch kein positiver
Einfluss auf das OS nachgewiesen werden. Obwohl der
Vorteil von Bevacizumab im Rahmen der adjuvanten Chemotherapie begrenzt zu sein scheint, scheinen bei Betrachtung der Untergruppen die Hochrisikokohorten stärker von
einer Behandlung mit Bevacizumab zu profitieren. Zu den
Nebenwirkungen von Bevacizumab zählen die arterielle
Hypertonie, gastrointestinale Perforationen, Proteinurie,
Blutungen und Wundheilungsstörungen [14,15,16]. Die Optionen für eine Zweitlinien-Chemotherapie beim Rezidiv hängen davon ab, wie gut die Patientinnen auf die Ersttherapie
angesprochen haben, jedoch besteht weiterhin die Notwendigkeit bessere Behandlungsoptionen zu entwickeln.
Bereits 2007 veröffentlichte unsere Klinik ein Impfprotokoll mit autologen dendritischen Zellen, die mit mRNAkodiertem Folatrezeptortyp Alpha (FR-α) verändert worden waren. Es konnte der Nachweis einer vakzininduzierten Reaktivität der T-Zellen gegen den mRNA-kodierten
FR-α geführt werden, was belegt, dass sich dieses Ziel für
die Entwicklung einer spezifischen und breit anwendbaren
Impfung gegen das Ovarialkarzinom mit dendritischen
Zellen eignet [17]. Weitere Untersuchungen unseres Hause
zeigten, dass die neoadjuvante Chemotherapie ein immunologisches Profil auslöst, bei dem in Gewebeproben von
Ovarialkarzinomen nach neoadjuvanter Chemotherapie
eine geringe immunsuppressive Foxp3-Infiltration und ein
Anstieg der aktivierter Granzym-B-Zellen zu einem signifikant besseren EOC-spezifischen PFS führten, was suggeriert, dass die immunologischen Auswirkungen zum besseren klinischen Outcome beitragen [6]. Zusammenfassend
bleibt zu insistieren, dass es sich beim EOC (epitheliales
Ovarialkarzinom) um einen immunogenen Tumor handelt.
Mucin-1 als Ziel der Immuntherapie
Das Protein Mucin-1 als Ziel der Immuntherapie von
Karzinompatienten ist von besonderem Interesse, denn
Krebszellen können bis zu vierzigmal so viel Mucin-1 aufweisen wie physiologische Zellen. Die Zelloberflächendistribution unterscheidet sich ebenfalls: In Krebszellen verteilt
sich das Mucin-1 überall in der Zelle, während es in gesunden Zellen vorwiegend am sezernierenden Zellpol lokalisiert ist. Des Weiteren muss davon ausgegangen werden,
dass die Kohlenhydratstrukturen des Mucin-1 in Krebszellen dahingehend verändert sind, dass dort neue Epitope freiliegen, die in gesunden Zellen nicht detektiert werden [18].
Bei dem VNTR-Fragment (variable number of tandem
repeats – variable Anzahl der Tandemwiederholungen)
handelt es sich um ein Areal des Mucin-1-Proteins, das bei
übersteigerter Exprimierung auf Krebszellen freigelegt
wird und bekanntermaßen eine Immunantwort auslöst. Die
aus der VNTR-Region des Gens, welches das humane Mucin-1-Protein (MUC1) kodiert, sequenzierten Peptide können durch humane Antigen präsentierende Zellen, z.B.
dendritischen Zellen, den zytotoxischen T-Lymphozyten
(CTL) präsentiert werden [19,20], was eine spezifische Lyse
der Tumorzellen bewirkt. Wurden T-Zellen aus den Lymph-
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knoten von Patientinnen mit Mammakarzinom entnommen, vermehrt und dann mit Mucin-1-Antigen gepulst,
griffen die T-Zellen spezifisch die Zellen des Mamma- und
Pankreaskarzinoms an. Die T-Zellen vermittelte Lyse wurde durch Anti-Mucin-1 Antikörper gehemmt, was darauf
hinweist, dass die CTL das Mucin-1 auf den Tumorzellen
als Zielregion erfassten [18]. Daher scheint Mucin-1 ein vielversprechendes tumorspezifisches Epitop darzustellen.
Die Entwicklung von CVac, einem neuartigen immuntherapeutischen Ansatz mit autologen dendritischen Zellen, erfolgte gezielt für Karzinome mit einer Überexpression an Mucin-1 und umfasst ein auf der VNTR-Region des
Mucin-1 beruhendem Fusionsprotein, welches mit oxidiertem Mannan gekoppelt ist. Mannan wurde deswegen
ausgewählt, weil es das Antigen besser präsentiert und somit auf Zellebene die Immunantwort stärkt.
Bei CVac handelt es sich um dendritische Zellen, die
von jedem einzelnen Patienten gewonnen und dann ex-vivo mit dem M-FP gepulst werden; Behandelte Zellen werden anschließend dem Patienten intradermal reinjeziert.
Klinische Studien der Mucin-1-Behandlung
Bei den ersten klinischen Studien zum Fusionsprotein
auf Mucin-1-Basis (M-FP), dem Kernstück von CVac,
wurde Patienten mit Adenokarzinom, Mammakarzinom
bzw. metastasierendem Colonkarzinom das Fusionsprotein direkt subkutan, intramuskulär oder intraperitoneal
verabreicht. In diesen Studien löste die Gabe von M-FP eine vorwiegend humoral vermittelte Immunantwort aus.
Da die humorale Immunantwort bei der Vernichtung
von Tumorzellen nicht so wirksam ist wie die CTL-vermittelte Immunantwort (CTL = zytotoxische T-Lymphozyten), wurde für das M-FP eine andere Verabreichungsform
gewählt. Hierbei kommt es durch den Einsatz Antigen präsentierender Zellen, insbesondere dendritischer Zellen die
als Messenger zwischen der angeborenen und erworbenen
Immunität vermitteln, zu einer primär zellulären Immunantwort. Dieser Ansatz wurde bereits erfolgreich bei anderen Fusionsproteinen eingesetzt, z.B. dem bei Ovarialkarzinomen mit übermäßiger Expression des Folatrezeptors
auf den Folatrezeptor zielenden Fusionsprotein [21].
Zwischenzeitlich wurden zwei Studien mit CVac
abgeschlossen
An einer Phase-I-Studie am Austin Hospital in Melbourne (Australien) nahmen 14 Patienten mit fortgeschrittenem metastasiertem Adenokarzinom teil (hauptsächliche
Lokalisationen waren Tube, Colon, Lunge, Ösophagus,
Niere, Mamma und Ovar). Diese Patienten erhielten initial
drei CVac-Behandlungszyklen im Abstand von jeweils einem Monat. Nur einer der Patienten beendete die zwölfwöchige Therapie nicht und bei allen Patienten zeigte sich eine
Mucin-1 spezifische T-Zell-Antwort. Die für die laufende
Überwachung zur Verfügung stehenden acht Patienten zeigten 6 und 12 Monate nach der Behandlung eine weiterhin
anhaltende Immunität. Zwei Patienten (mit Ovarial- bzw.
Nierenkarzinom) setzten die Behandlung für weitere 12
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Monate und länger fort. Diese beiden Patienten wiesen zu
Studienbeginn einen eindeutigen Progress der Erkrankung
auf, stabilisierten sich jedoch beide unter der Behandlung
und blieben auch während der Therapiedauer weiterhin stabil. An der Applikationsstelle für die intradermale Zellinjektion fand sich eine vorübergehende Hautreaktion (Rötung
mit bzw. ohne Verhärtung), die ihr Maximum 24 – 48 Stunden nach der Injektion erreichte und dann rasch abklang.
Stanzbiopsien wiesen ein für die allergische Reaktion vom
verzögerten Typ charakteristisches Zellinfiltrat auf.
CAN-002 war eine Phase-II-Studie an Patientinnen mit
einem Adenokarzinom des Ovars und untersuchte die Reaktion auf die Immuntherapie mit CVac anhand des CA125-Spiegels. Von den 28 rekrutierten Patientinnen erhielten 21 mindestens drei CVac-Gaben und neun von ihnen erhielten zwischen vier und sieben Gaben, was eine
Auswertung über 6 – 12 Monate ermöglichte. Anhand der
vorgegebenen Kriterien erwies sich CVac bei vier Patientinnen als wirksam: Zwei Patientinnen boten eine deutliche
Immunantwort (definiert als zwei und mehr konsekutive
CA-125-Spiegel im Abstand von mindestens 21 Tagen, die
≤ 50 % des CA-125-Ausgangswertes betragen), eine Patientin zeigte eine geringe Immunantwort (wie bei der deutlichen Immunantwort, nur gilt hier ≤ 75 % des CA-125-Ausgangswertes) und eine Patientin wies einen stabilen Erkrankungszustand auf (mindestens drei CA-125-Spiegel
≤ 125 % des CA-125-Ausgangswertes über einen Zeitraum
von mindestens 13 Wochen). Bei einer fünften Patientin
sank der CA-125-Spiegel nach drei CVac-Injektionen um
> 25 %, doch die Immunantwort konnte nicht bestätigt werden. Nach Abschluss der 52-wöchigen Studie zeigte sich
anhand der CA-125-Spiegel, der radiologischen Befunde
bzw. durch Tod bei 21 der 28 Patientinnen ein Progress der
Erkrankung. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 127 Tage und das mediane Gesamtüberleben 219 Tage
(95 % Konfidenzintervall 175 – 409 Tage). CVac wurde gut
toleriert und es gab keine behandlungsbedingten Todesfälle. Eine Patientin brach die Studie wegen unerwünschter
Arzneimittelwirkung (UAW; hier: Vomitus) vorzeitig ab.
Insgesamt zeigte das in diesen Studien gemeldete unerwünschte Arzneimittelwirungsprofil die hervorragende
Verträglichkeit von CVac. Als einzige UAW, die wahrscheinlich auf die CVac-Behandlung zurückzuführen waren, fanden sich Reaktionen an den Injektionsstellen. 20 –
40 % der Patienten klagten über gastrointestinale UAW
(Bauchschmerzen/Blähbauch/Unwohlsein bzw. Magendrücken, Nausea, Vomitus, Diarrhoe und Obstipation).
Häufige UAW umfassten weiterhin Lethargie, Fatigue und
Schmerzen (18 – 25 %); zu den selteneren UAW gehörten
Ödeme, Exantheme, Neuropathien, Nierenfunktionseinschränkungen, Harnwegsinfekte, Pleuraergüsse und
Brust-, Gelenk- sowie Rückenschmerzen. Die meisten dieser UAW wurden eher der Grunderkrankung und nicht der
Behandlung zugeschrieben.
Aktuelle Studien zu CVac
Patientinnen mit Ovarialkarzinom, die sich entweder in
Remission befinden oder die Standardbehandlung beendet
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haben, wurden für Studien rekrutiert, um die Wirksamkeit
von CVac innerhalb eines aussagefähigen Zeitrahmens und
in einem Stadium beurteilen zu können, in welchem das Karzinom noch auf die Immuntherapie ansprechen könnte. Obwohl sich radiologisch kein Tumor mehr nachweisen lässt,
schließt dies keinesfalls das Vorliegen nicht visualisierbarer
Mikrometastasen aus. Das Zeitfenster, in der das Immunsystem noch intakt ist und moduliert werden kann, bietet die
beste Chance durch eine therapeutische Intervention, z.B.
mit CVac, eine Immunantwort zu induzieren. Das therapeutische Fenster für den maximalen Benefit liegt möglicherweise nach der ersten Standardbehandlung. Obwohl Patientinnen auch nach dem zweiten oder dritten Therapiezyklus
noch von der Behandlung mit CVac profitieren können, würde der für sechs Chemotherapiezyklen, zwei radiologische
Nachweisuntersuchungen, das Screening für die Studienteilnahme sowie für den zur Herstellung der patientenindividuellen Prüfmedikation erforderliche Zeitraum weniger Zeit
für eine wirksame Immuntherapie belassen, bevor die
Krankheit erwartungsgemäß weiter fortschreitet. Daher gelten Patientinnen zum Zeitpunkt nach Abschluss der Primärtherapie eines Ovarialkarzinoms als optimales Patientenkollektiv, wobei diese Patientinnen auch von einem zweiten und
dritten Behandlungszyklus profitieren könnten.
Derzeit laufen drei CVac-Studien (CAN-003, CAN003X, CANVAS), deren Zielsetzung es ist, die Sicherheit
und Wirksamkeit von CVac bei Patientinnen mit EOC im
Stadium III und IV zu überprüfen, die sich nach ihrer bisherigen Therapie in Remission befinden. Das primäre Zielkriterium jeder Studie ist die Sicherheit von CVac zu überprüfenund die Frage zu beantworten, welche Wirkung die
Substanz im Rahmen der Erhaltungstherapie auf die progressionsfreie Überlebenszeit und die Gesamtüberlebenszeit entfaltet. CAN-003 ist eine Open-Label-Studie mit
zehn CVac-Behandlungen über einen Zeitraum von 48
Wochen und untersucht den Progress der Erkrankung anhand des CA-125-Anstiegs (zwei Serumspiegel CA-125 ≥
2× oberer Grenzwert im Abstand von mindestens einer
Woche), dem Auftreten neuer Herde im CT bzw. beides. Es
wurden 63 Patientinnen rekrutiert. Die einzige mit der Behandlung in Verbindung stehende UAW bei mehr als einer
Patientin war ein Infekt der oberen Luftwege (2 Pat.). Behandlungsbedingte UAWs bei jeweils einer Patientin umfassten eine Psychose (Halluzinationen), Harndrang, Erschöpfung, Hot-Flushes, thorakale Rückenschmerzen,
Grippe (Selbstdiagnose), exazerbiertes Asthma, Hyperlipidämie, Hämaturie, Vaginalbeschwerden, Rektumbeschwerden, Blähungen, Tubenadenom, Zeckenbiss, Rosacea und die Vergrößerung des rechten Vorhofes. Unter der
Behandlung kam es zu keiner Änderung der Vitalparameter und insgesamt betrachtet blieben auch die Laborwerte
unter der Therapie stabil. Patientinnen, die wegen fortschreitender Erkrankung CAN-003 abbrechen müssen,
können an der Open-Label-Erweiterungsstudie CAN003X teilnehmen und weiterhin CVac erhalten, falls dies
als potenziell vorteilhaft erachtet wird. Derzeit nehmen
sechs Patientinnen an der CAN-003X-Studie teil.
Bei CANVAS handelt es sich um eine randomisierte
placebokontrollierte Doppelblindstudie, deren Konzepti-
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on und Power eine belastbare Auswertung der Wirksamkeit von CVac gestattet. Die Rekrutierung und Randomisierung umfasst bis zu 1.000 Patientinnen, was gewährleistet, dass zumindest 800 Patientinnen Baseline- und
Behandlungsphase der Studie erreichen. Die Patientinnen
werden in etwa 150 Prüfzentren weltweit rekrutiert. Die
Prüfmedikation wird für die ersten drei Dosen im Abstand
von jeweils vier Wochen verabreicht und anschließend für
weitere drei Dosen im Abstand von jeweils zwölf Wochen.
Insgesamt werden sechs Dosen innerhalb von 44 Wochen
appliziert. Die Kontrolle der Patientinnen nach Baseline
erfolgt alle acht Wochen bis zum Progress der Erkrankung
(anhand radiologischer Kriterien) bzw. bis zum Tod oder
Studienende, sofern die Patientin während des Studienzeitraumes keinen Progress der Erkrankung zeigt.
Schlussfolgerung
CVac ist eine neuartige Immuntherapie mit autologen
Zellen und wird derzeit in Studien zur Behandlung von Patientinnen untersucht, die sich in Remission eines epithelialen Ovarialkarzinoms befinden. Erste klinische Studien
konnten nachweisen, dass CVac gut vertragen wird und ein
vielversprechendes Profil für therapierefraktäre, Mucin-1
positive Tumoren bietet. Die derzeit laufenden klinischen
Studien werden zeigen, ob der Einfluss auf das progressionsfreie Überleben sowie das Gesamtüberleben belastbar
und statistisch wie auch klinisch signifikant ist.
AUTOREN
Dr. med. Lars Schröder
Ph.D. Sharron Gargosky
Marc Voigt
Matthew Lehman
Neil Frazer MB ChB
Prof. Dr. med. Walther Kuhn
DR. LARS SCHRÖDER
Universitätsfrauenklink Bonn
Sigmund-Freud-Str. 25
53127 Bonn
Tel.: 0228-287-15449
E-Mail: [email protected]
www.ukb.uni-bonn.de
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